王振華，朱燕文，張權(quán)，邸文奇，尚禹

中北大學(xué) 信息與通信工程學(xué)院，山西 太原 030051

引言

微循環(huán)是指微動(dòng)脈與微靜脈之間微血管網(wǎng)絡(luò)中的血液循環(huán)，其基本功能是利用紅細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)實(shí)現(xiàn)血液與組織細(xì)胞的物質(zhì)交換[1-2]。微循環(huán)是生命的基本特征之一，是人體各個(gè)系統(tǒng)組織和器官的組成部分，是最小功能單位的“支架”。微血管的構(gòu)型反映了組織和器官的特點(diǎn)，并與組織和器官的功能相適應(yīng)。因此，微循環(huán)中的血流量的高低直接影響身體的各臟器[3-4]。局部腦灌注量的不足造成的缺血性腦卒中、組織血流異常增高、組織血氧水平偏低以及氧代謝增高等都是腫瘤血流動(dòng)力學(xué)的臨床表現(xiàn)[5]；此外微循環(huán)血流測(cè)量還有助于幫助醫(yī)師及時(shí)調(diào)整和優(yōu)化手術(shù)方案。因此精準(zhǔn)地計(jì)算微血管血流值對(duì)于生命科學(xué)前沿基礎(chǔ)研究以及臨床診斷治療都具有重要意義。

近紅外漫射光相關(guān)譜（Diffuse Correlation Spectroscopy，DCS）技術(shù)是目前常用于微血管血流監(jiān)測(cè)的技術(shù)手段[6-10]。DCS通過(guò)光場(chǎng)時(shí)間自相關(guān)函數(shù)來(lái)評(píng)估紅細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的快慢來(lái)反映微血管系統(tǒng)的血流，其計(jì)算依靠紅細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，由于目前還沒(méi)有對(duì)微血管中紅細(xì)胞運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的詳細(xì)研究，這阻礙了微血管血流的準(zhǔn)確測(cè)量以及對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的正確解釋。得到一個(gè)精確的血流值無(wú)論對(duì)于疾病診斷還是治療效果評(píng)估，都非常重要。由于微循環(huán)過(guò)于微小，無(wú)法直接肉眼觀察出其中紅細(xì)胞的變化，需要借助高分辨率顯微鏡（例如實(shí)時(shí)成像倒置顯微鏡）才能觀察和記錄其中的變化，這給微血管紅細(xì)胞的動(dòng)力學(xué)研究[11-18]造成了非常大的困難。部分研究從微觀角度利用晶格Boltzmann方法建立了三維紅細(xì)胞顆粒的運(yùn)動(dòng)模型，分析了三維紅細(xì)胞在流體中受力計(jì)算不精確和旋轉(zhuǎn)的問(wèn)題[19-20]；部分研究使用蒙特卡羅（Monte Carlo）仿真對(duì)血管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和層流剖面進(jìn)行模擬，并基于漫射光譜理論推導(dǎo)了考慮擴(kuò)散和平流散射體的運(yùn)動(dòng)[21-22]；Causin等[23]提出了一個(gè)數(shù)學(xué)計(jì)算模型來(lái)研究柔性微血管網(wǎng)絡(luò)中紅細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)。Gould等[24]提出一種將先進(jìn)的顯微鏡數(shù)據(jù)與大規(guī)模血流動(dòng)力學(xué)模擬相結(jié)合的新方法去量化血管構(gòu)筑對(duì)大腦微循環(huán)的影響。但是由于微血管內(nèi)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，目前并沒(méi)有從宏觀的角度對(duì)紅細(xì)胞在微血管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)的運(yùn)動(dòng)軌跡進(jìn)行詳細(xì)的描述[25-26]。

本文首次運(yùn)用流體力學(xué)軟件COMSOL Multiphysics建立了微血管模型仿真，模擬了微血管中紅細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)軌跡，計(jì)算得出紅細(xì)胞的速度和位移與時(shí)間之間的關(guān)系，并進(jìn)行多種流速的模型計(jì)算，得到流速與紅細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的關(guān)系。微血管模型仿真技術(shù)的開(kāi)展為深入了解組織微循環(huán)的機(jī)制和精確的血流測(cè)量提供了有價(jià)值的信息。

1 方法

1.1 微血管仿真模型的搭建

根據(jù)微血管系統(tǒng)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，利用流體力學(xué)計(jì)算軟件COMSOL Multiphysics建立有限元模型，具體方法如下。首先，建立仿真幾何模型：利用COMSOL Multiphysics軟件內(nèi)嵌的建模工具實(shí)現(xiàn)幾何建模，中間扁平立方體（長(zhǎng)3 cm，寬1 cm，高0.5 cm）部分是微血管部分，并且設(shè)置了1 mm的厚度，兩端的圓柱體（長(zhǎng)0.1 cm，圓直徑0.5 cm）作為微血管網(wǎng)絡(luò)兩端的動(dòng)脈和靜脈血管。一端作為入口，一端作為出口（圖1）。此外，在血管模型內(nèi)部添加小球來(lái)模擬微血管錯(cuò)綜復(fù)雜的分布情況（血液里除了紅細(xì)胞的靜態(tài)物質(zhì)，如上皮細(xì)胞等）。添加多物理場(chǎng)：本文使用到的是層流模塊和粒子追蹤模塊，在入口處設(shè)置了固定的流速作為入口處粒子（紅細(xì)胞）的初始速度。此外，在血管內(nèi)部按照對(duì)數(shù)正態(tài)分布函數(shù)來(lái)隨機(jī)釋放粒子，該類粒子代表的是隨機(jī)產(chǎn)生或者從外部滲透進(jìn)入血管內(nèi)部的紅細(xì)胞。添加層流模塊中的重力、布朗運(yùn)動(dòng)力、邊界應(yīng)力等用來(lái)模擬人體微血管紅細(xì)胞的真實(shí)受力情況，最后利用物理場(chǎng)控制網(wǎng)絡(luò)中的極細(xì)化進(jìn)行網(wǎng)格劃分，完成模型搭建。在仿真中，設(shè)置t=0時(shí)刻在入口處釋放1000個(gè)粒子，之后隨機(jī)釋放的粒子是按照對(duì)數(shù)正態(tài)分?jǐn)?shù)函數(shù)來(lái)隨機(jī)釋放的，共釋放40次，每次釋放的粒子數(shù)為100個(gè)，這些粒子釋放的初始位置是隨機(jī)的，共隨機(jī)釋放4000個(gè)粒子，模型總計(jì)釋放5000個(gè)粒子。設(shè)置時(shí)間為1 s，隨后整個(gè)模型系統(tǒng)運(yùn)行計(jì)算5 s，得到所有粒子的不同時(shí)刻的坐標(biāo)數(shù)據(jù)。

圖1 微血管仿真模型

1.2 數(shù)據(jù)處理

通過(guò)COMSOL Multiphysics模型計(jì)算后導(dǎo)出每秒的粒子坐標(biāo)軌跡文件，應(yīng)用MATLAB中編寫的程序?qū)αＷ榆壽E進(jìn)行處理，為了得到穩(wěn)定的數(shù)據(jù)分析結(jié)果，選取紅細(xì)胞活動(dòng)最穩(wěn)定時(shí)間段（即第5 s）中單位時(shí)間的粒子位移數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。將模型中第4 s與第5 s這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的粒子坐標(biāo)數(shù)據(jù)利用位移計(jì)算公式(1)得到每個(gè)粒子在這一秒的位移值，隨后取這些粒子位移的平均值。為了驗(yàn)證流速與紅細(xì)胞運(yùn)動(dòng)之間的關(guān)系，本文進(jìn)行了5種不同流速的微血管模型仿真（即流速分別為100、150、200、300、400 mL/h)，并且將各流速模型中第5 s大量粒子（5000個(gè)）的位移進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，得到平均結(jié)果。除此之外，將每個(gè)流速下的粒子仿真過(guò)程重復(fù)進(jìn)行3次，得到位移方差小于1%以確認(rèn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

圖2顯示了紅細(xì)胞粒子的瞬態(tài)速度場(chǎng)，以此建立粒子運(yùn)動(dòng)。由于在微血管模型的入口處添加了粒子的初始速度，所以紅細(xì)胞是不均勻速度分布的。相比而言，微血管模型內(nèi)部的粒子適合均勻的速度，因此紅細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)速度表現(xiàn)得更加均勻。由于受到外部速度因素以及內(nèi)部的布朗運(yùn)動(dòng)因素的影響，紅細(xì)胞運(yùn)動(dòng)是有向模型和無(wú)向模型的混合運(yùn)動(dòng)。

圖2 微血管模型速度場(chǎng)

圖3～4顯示了在兩個(gè)代表性時(shí)間（即1 s和5 s）模型中紅細(xì)胞粒子的位移分布。從局部放大的圖中可以清楚地看到，當(dāng)時(shí)間從1 s變到5 s時(shí)，血管模型內(nèi)的紅細(xì)胞粒子的軌跡有明顯的位移變化，這種位移分布是由粒子速度和其所在的復(fù)雜的微血管系統(tǒng)決定的，宏觀的紅細(xì)胞粒子軌跡分布模式反映了實(shí)際的微脈管系統(tǒng)中紅細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)軌跡。相比從微觀角度模擬單個(gè)紅細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，以及在機(jī)體外利用顯微鏡觀察紅細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)形態(tài)的方法，本文的仿真結(jié)果從宏觀角度首次將紅細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)的微循環(huán)運(yùn)動(dòng)軌跡進(jìn)行了詳細(xì)的描述，為了解組織微循環(huán)的機(jī)制提供了有價(jià)值的信息。

圖3 1 s時(shí)粒子軌跡

圖4 5 s時(shí)粒子軌跡

圖5顯示了不同流速下粒子在1 s內(nèi)的平均位移?？梢?jiàn)，隨著流速的增大，粒子的平均位移也隨之增大。隨著流速?gòu)?00 mL/h增大到400 mL/h，粒子的平均位移從0.22 cm增大到0.84 cm，顯示了流速與紅細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的關(guān)系：流速越大，紅細(xì)胞粒子運(yùn)動(dòng)越快。

圖5 不同流速下粒子1 s內(nèi)的平均位移

3 討論

本文根據(jù)流體力學(xué)原理以及粒子追蹤技術(shù)，首次利用COMSOL Multiphysics多物理場(chǎng)仿真軟件建立了微血管的仿真模型，并進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)的分析，描述了紅細(xì)胞在微血管中的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)。根據(jù)微血管仿真模型的分析結(jié)果得到了紅細(xì)胞粒子運(yùn)動(dòng)軌跡，每個(gè)紅細(xì)胞粒子在不同時(shí)刻的位置、速度以及與時(shí)間的關(guān)系等。將粒子運(yùn)動(dòng)位移坐標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理得到了宏觀流速與紅細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的關(guān)系，即流速越大，紅細(xì)胞運(yùn)動(dòng)越劇烈，速度越快。當(dāng)流速?gòu)?00 mL/h逐漸增加至400 mL/h時(shí)，粒子在1 s內(nèi)的平均位移從0. 22 cm增大到0. 84 cm，并且二者的關(guān)系不完全是線性的。本文的結(jié)果先進(jìn)性主要有以下兩點(diǎn)：① 首次基于流體力學(xué)以及粒子追蹤技術(shù)，利用COMSOL Multiphysics多物理場(chǎng)仿真軟件建立了微血管網(wǎng)絡(luò)仿真模型，從宏觀的角度分析了紅細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)軌跡；② 通過(guò)多個(gè)流速模型仿真，對(duì)紅細(xì)胞位移數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算，得到了宏觀流速與紅細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的關(guān)系。相比于從微觀角度模擬單個(gè)紅細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，以及在機(jī)體外利用顯微鏡觀察紅細(xì)胞運(yùn)動(dòng)形態(tài)的方法，本文的仿真結(jié)果從宏觀角度詳細(xì)地描述了機(jī)體內(nèi)微血管網(wǎng)絡(luò)的紅細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)軌跡，有利于探索紅細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)規(guī)律，為闡明微循環(huán)作用機(jī)制提供理論基礎(chǔ)。本文初步嘗試了微血管紅細(xì)胞的動(dòng)力學(xué)仿真，并且微血管模型仿真中對(duì)混合物類型進(jìn)行了相對(duì)比較簡(jiǎn)單的分類，并未考慮所有因素，接下來(lái)會(huì)對(duì)混合物的類型進(jìn)行調(diào)整優(yōu)化，建立一個(gè)更加精確的微血管仿真模型，并且與顯微鏡觀察下的紅細(xì)胞運(yùn)動(dòng)軌跡相對(duì)比，進(jìn)行更全面的研究。全面反映物理和生物學(xué)機(jī)制的微血管模型將是未來(lái)主要的研究方向。本文建立了微血管的仿真模型，描述了紅細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)軌跡，闡明了宏觀流速與微觀紅細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的規(guī)律，這為深入了解組織微循環(huán)的機(jī)制和精確地血流測(cè)量提供了有價(jià)值的信息，因此在未來(lái)的生理和臨床研究中具有巨大的潛力。

4 結(jié)論

人體組織的微血管血流對(duì)于很多疾病檢測(cè)以及臨床診斷有重要意義，由于組織微循環(huán)過(guò)于微小，目前尚缺乏對(duì)微血管中紅細(xì)胞運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的詳細(xì)研究。針對(duì)此問(wèn)題，本文利用COMSOL Multiphysics多物理場(chǎng)仿真軟件中的層流模塊和粒子追蹤模塊建立了微血管的仿真模型并進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)的分析，獲得了紅細(xì)胞在微血管中的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)。根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)的分析結(jié)果，在后處理中導(dǎo)出紅細(xì)胞位移的坐標(biāo)數(shù)據(jù)，通過(guò)仿真多個(gè)流速模型且將紅細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)位移數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算，得到了宏觀流速與紅細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的關(guān)系，即流速越大，紅細(xì)胞運(yùn)動(dòng)越劇烈，速度越快。作為一項(xiàng)先導(dǎo)研究，本文建立了反映物理和生物學(xué)機(jī)制的紅細(xì)胞運(yùn)動(dòng)軌跡的微血管仿真模型，這有助于微血管血流值的精確測(cè)量以及計(jì)算，對(duì)于生命科學(xué)前沿基礎(chǔ)研究以及臨床診斷治療都具有重要意義。