何正中，李寧，廖光星，肖國(guó)有

廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科（廣西臨床重點(diǎn)建設(shè)?？疲?，廣西 南寧 530021

引言

近年來(lái)，PET/CT技術(shù)在臨床的應(yīng)用不斷增加，多種新型分子探針已廣泛應(yīng)用于臨床。標(biāo)記各種分子探針?biāo)璧尼t(yī)用正電子核素如氟-18（18F）、碳-11（11C）、氮-13（13N）及固體靶核素銅 -64（64Cu）、鋯 -89（89Zr）、碘 -124（124I）等的半衰期一般都很短，需要醫(yī)用回旋加速器即時(shí)生產(chǎn)制備。隨著我國(guó)PET/CT應(yīng)用的迅速發(fā)展，對(duì)醫(yī)用回旋加速器的需求也快速增長(zhǎng)。醫(yī)用回旋加速器是服務(wù)于核醫(yī)學(xué)診療的重要大型設(shè)備，是醫(yī)用放射性核素的三大主要來(lái)源之一，屬于二類射線裝置，其主要通過加速帶電粒子照射靶核而獲得所需的正電子核素。本文從醫(yī)用回旋加速器的原理及臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行綜述，以期為核醫(yī)學(xué)工作者進(jìn)行相關(guān)臨床應(yīng)用及新型分子探針研制等方面的科研工作提供參考。

1 醫(yī)用回旋加速器原理

醫(yī)用回旋加速器技術(shù)長(zhǎng)期受到國(guó)外壟斷，主要依靠國(guó)外進(jìn)口，嚴(yán)重限制了我國(guó)醫(yī)用回旋加速器技術(shù)及核醫(yī)學(xué)診療應(yīng)用的發(fā)展。2021年4月，我國(guó)首臺(tái)自主研發(fā)國(guó)產(chǎn)醫(yī)用回旋加速器“玖源_11”在綿陽(yáng)落成，意味著醫(yī)用回旋加速器打破了國(guó)外對(duì)相關(guān)技術(shù)的壟斷，將在國(guó)內(nèi)自主生產(chǎn)，有力推進(jìn)了我國(guó)醫(yī)用放射性核素的研制、新型分子探針的研制及其臨床轉(zhuǎn)化的進(jìn)程。醫(yī)用回旋加速器可以根據(jù)本身設(shè)計(jì)的差異分為單束流回旋加速器與雙束流回旋加速器，正離子回旋加速器與負(fù)離子回旋加速器，立式回旋加速器與臥式回旋加速器等。不同廠家、不同型號(hào)的回旋加速器在結(jié)構(gòu)上有著較大的差異，但其結(jié)構(gòu)基本相同，主要由磁場(chǎng)系統(tǒng)、射頻系統(tǒng)、離子源系統(tǒng)、束流引出系統(tǒng)、靶系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、冷卻系統(tǒng)、控制系統(tǒng)和診斷系統(tǒng)等主要部件組成。

醫(yī)用回旋加速器原理如圖1所示。位于中心部分的離子源氣體經(jīng)過電離后發(fā)射出粒子束流，在半圓形電極盒（D盒）中運(yùn)動(dòng)。粒子束流在磁場(chǎng)和電場(chǎng)的作用下被不斷加速，其運(yùn)行軌道近似于螺旋形。粒子束流經(jīng)過多次加速后圓周軌道半徑達(dá)到最大值并獲得最大能量，利用束流引出系統(tǒng)將此處的粒子提取出來(lái)，引入靶室照射靶物質(zhì)發(fā)生核反應(yīng)，從而產(chǎn)生所需要的醫(yī)用放射性核素。以日本住友10 MeV質(zhì)子能量回旋加速器（型號(hào)HM-10HC）為例，HM-10HC屬于氫負(fù)離子（H-）加速器，其工作原理為高純度H2進(jìn)入離子源后被電離形成H-，RF射頻系統(tǒng)將H-提取出來(lái)進(jìn)入加速器真空腔體加速。束流旋轉(zhuǎn)真空腔體一周經(jīng)過2個(gè)D盒得到4次加速。隨著束流速度的增加，束流旋轉(zhuǎn)的半徑越來(lái)越大，此時(shí)束流的速度與其旋轉(zhuǎn)半徑的比值保持不變，即旋轉(zhuǎn)頻率為一個(gè)常數(shù)，并與電極極性變化頻率保持一致。當(dāng)H-束流被加速至最大能量時(shí)，H-束流經(jīng)過剝離碳膜被剝離兩個(gè)電子而成為質(zhì)子束流，將其引出加速真空腔并使其撞擊重氧水（18O）發(fā)生18O（p，n）18F反應(yīng)而產(chǎn)生18F-?；匦铀倨魃傻?8F-傳輸至熱室，經(jīng)熱室合成標(biāo)記藥物18F-FDG。

圖1 醫(yī)用加速器工作原理示意圖

2 醫(yī)用回旋加速器的臨床應(yīng)用

在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，醫(yī)用回旋加速器常用于生產(chǎn)醫(yī)用放射性核素，且主要以生產(chǎn)短半衰期的正電子核素為主（表1），醫(yī)用回旋加速器主要生產(chǎn)氟-18（18F）、碳-11（11C）、氮-13（13N）及固體靶核素銅 -64（64Cu）、鋯 -89（89Zr）、碘 -124（124I）等。根據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的特點(diǎn)和需求，醫(yī)用回旋加速器必須具備占地面積較小、設(shè)備性能穩(wěn)定性好、設(shè)備故障率低及設(shè)備操作系統(tǒng)通俗易懂等特點(diǎn)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)配置醫(yī)用回旋加速器降低了核醫(yī)學(xué)科室對(duì)廠家放射性藥物的依賴，特別是解決了核醫(yī)學(xué)對(duì)短半衰期正電子核素的需求問題，大大促進(jìn)了核醫(yī)學(xué)診療技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用與研究。

表1 醫(yī)用回旋加速器生產(chǎn)常用放射性核素

2.1 18F的制備及應(yīng)用

18F是醫(yī)用回旋加速器制備的主要正電子核素，半衰期為109.8 min，主要核反應(yīng)式為18O（p，n）18F。與其他醫(yī)用正電子核素相比，18F半衰期較長(zhǎng)且標(biāo)記靈活，易與含氨基、羥基、巰基等的化合物相結(jié)合，可取代有機(jī)分子中的氫原子、羥基和其他鹵素原子，是比較理想的正電子示蹤核素。18F標(biāo)記的2-[18F]-氟-2-脫氧-D-葡萄糖（18F- fluorodeoxyglucose，18F-FDG）是目前PET/CT臨床診斷中使用的最常見、最廣泛的顯像劑，其測(cè)定葡萄糖代謝的靈敏度非常高，是醫(yī)用最廣泛的非特異性正電子顯像劑，常應(yīng)用于腫瘤的顯像[1]。Albano等用18F-FDG PET/CT研究了代謝參數(shù)對(duì)脾邊緣區(qū)淋巴瘤患者無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期的潛在價(jià)值[2]。18F標(biāo)記的18F-氟化鈉（18F-NaF）易被骨骼攝取，加上PET/CT的高探測(cè)靈敏度，骨骼顯像圖像質(zhì)量?jī)?yōu)于單光子顯像劑（99mTc-methylene diphosphonate，99mTc-MDP），常用于骨骼腫瘤的良、惡性診斷[3]。Majeed等通過18F-NaF攝取研究了冠狀動(dòng)脈內(nèi)光學(xué)相干斷層掃描和CT血管造影冠脈與高危斑塊特征之間的關(guān)系，以及其在患者水平風(fēng)險(xiǎn)分層中的潛在應(yīng)用價(jià)值[4]。18F還應(yīng)用于標(biāo)記氟 -[18F]-3’-脫氧 -3’-胸腺嘧啶核苷（18F- fluoro-3’-deoxy-3’-L- fluorothymidine，18F-FLT），進(jìn)行腫瘤增生特性的顯像研究；標(biāo)記3-18F-2-羥基丙基-2-硝基咪唑（18F-Fluoromisonidazole，18F-FMISO），進(jìn)行乏氧細(xì)胞的顯像；標(biāo)記O-(2-18F-氟乙基 )-L-酪氨酸[O-(2-18F- fluoroethyl)-L-tyrosine，18F-FET]可濃聚于腫瘤周圍進(jìn)行顯像[5-6]。Jian等聯(lián)合18F-FDG、18F-FLT、18F-FMISO，通過動(dòng)物PET掃描研究了其在人類結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移檢測(cè)中的價(jià)值[6]。18F還可標(biāo)記AV-45、膽堿等多種藥物[7-8]，應(yīng)用于臨床診斷研究，是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的醫(yī)用正電子核素。

2.2 11C的制備及應(yīng)用

正電子核素11C，半衰期為20.38 min，是醫(yī)用回旋加速器制備和醫(yī)學(xué)研究常用的放射性核素之一，制備使用的靶材料為氮氧混合氣體，主要核反應(yīng)式為14N（p，α）11C，經(jīng)質(zhì)子照射發(fā)生核反應(yīng)后得到11C核素（以11C-CO2的形式存在）。11C化學(xué)性質(zhì)較強(qiáng)，可以標(biāo)記多種化合物，目前11C標(biāo)記的主要放射性藥物有11C-膽堿[9]、11C-蛋氨酸[10]、11C-乙酸鹽[11]、11C-多巴胺托烷[12]、11C-甲氨苯并噻唑[13]、11C-雷氯必利[14]等，主要應(yīng)用于腫瘤、心肌代謝、癲癇、帕金森、老年癡呆等疾病的臨床研究。M?ller等[11]利用11C-蛋氨酸PET/CT對(duì)一位57歲原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)11C-蛋氨酸PET/CT對(duì)疑難的原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)病例有診斷價(jià)值。Normand等[12]對(duì)11C-乙酸鹽是否可作為人體腎臟灌注的體內(nèi)定量標(biāo)記物進(jìn)行了研究，結(jié)果表明在健康受試者中，通過大范圍的腎灌注直接估計(jì)腎耗氧量以及組織灌注量可以通過PET與單一示蹤劑11C-乙酸鹽獲得，這對(duì)設(shè)計(jì)旨在評(píng)估缺血性腎病是否需要血運(yùn)重建的臨床方案具有很大的意義。Vassena等[14]通過11C-Raclopride位移檢測(cè)研究了患者靜脈注射嗎啡后紋狀體多巴胺的釋放及其與嗎啡誘導(dǎo)的主觀效應(yīng)的關(guān)系，該發(fā)現(xiàn)是第一個(gè)在體內(nèi)提供嗎啡影響腹側(cè)紋狀體中多巴胺傳遞證據(jù)的研究。正電子核素11C生產(chǎn)成本低廉，性價(jià)比較高，是不錯(cuò)的正電子PET診斷核素，特別是對(duì)腫瘤、心肌代謝、癲癇、帕金森、老年癡呆等疾病有較高的應(yīng)用價(jià)值，但因其半衰期稍短，生產(chǎn)1次只能滿足4～6個(gè)檢查使用，臨床上主要用于18F-FDG PET/CT顯像的輔助診斷，可提高PET/CT診斷的精準(zhǔn)性。

2.3 13N的制備及應(yīng)用

正電子核素13N，半衰期9.96 min，以住友HM-10HC（10 MeV）醫(yī)用回旋加速器為例，其制備使用的靶材料為16O-H2O加1 mmol/L乙醇的水溶液，主要核反應(yīng)式為16O（p，α）13N，經(jīng)質(zhì)子照射發(fā)生核反應(yīng)后得到13N核素。在臨床醫(yī)學(xué)研究中，13N主要用于標(biāo)記13N-氨和13N-氨基酸等放射性藥物[15]，以及測(cè)定心肌血流和局部腦血流等方面的研究。Nehmeh等探討并證實(shí)了13N-氨水PET/CT顯像應(yīng)用于局部晚期乳腺癌患者放療部位的可行性[16]。Str?hl等[17]聯(lián)合13N-氨水PET/CT心肌灌注顯像和定量血流比診斷工具包，報(bào)道了心肌缺血方面有更高診斷準(zhǔn)確度的診斷方法。Chang等[18]采用攝取解耦分析18F-FDG和13N-氨水PET/CT顯像區(qū)分了低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤和腦炎癥損害，其解耦圖可提高可視化分析和診斷的準(zhǔn)確性。13N生產(chǎn)制備成本低廉，化學(xué)標(biāo)記步驟簡(jiǎn)單且容易獲取，是用于臨床診斷研究比較好的正電子PET核素，特別是在心肌血流灌注方面的應(yīng)用比較廣泛，缺點(diǎn)是半衰期較短，生產(chǎn)1次只能滿足1～2個(gè)檢查使用。

2.4 64Cu的制備及應(yīng)用

正電子核素64Cu（半衰期 12.7 h；β+：0.653 MeV，17.4%；β-：0.578 MeV，39%；EC：43.1%），常使用回旋加速器制備[19]，靶材料為固體64Ni，經(jīng)過質(zhì)子束流轟擊后發(fā)生核反應(yīng)制備64Cu，形成的64Cu一般以64Cu2+的形態(tài)出現(xiàn)。根據(jù)64Cu的物理特征，它既能成為較好的正電子診斷核素，又具有一定的治療作用。根據(jù)其化學(xué)特征，64Cu2+易與N、S、O等原子的配體形成相對(duì)穩(wěn)定的配合物，已經(jīng)成功標(biāo)記在氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)、核酸及納米質(zhì)粒上。

64Cu-TETA-OC和64Cu-DOTA-TATE[20]是當(dāng)前應(yīng)用于臨床的主要的64Cu標(biāo)記生長(zhǎng)抑素類似物，可以進(jìn)行神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤顯像的顯像。Johnbeck等比較了64Cu-DOTA-TATE和68Ga-DOTA-TOC對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的檢出率，結(jié)果表明前者檢出率明顯優(yōu)于后者[21]。Malmberg等[22]和Jiang等[23]利用生長(zhǎng)抑制類似物研究了動(dòng)脈粥樣硬化引起的心血管疾病并取得了較好的研究結(jié)果。64Cu 標(biāo)記的64Cu-ATSM是研究腫瘤乏氧的新型分子探針，Li等[24]比較了64Cu-ATSM、64CuCl2和pO2在頭頸癌轉(zhuǎn)移瘤及結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)的分布，研究發(fā)現(xiàn)兩種腫瘤模型中的腎臟、肝臟和肌肉均有蓄積，但64Cu-ATSM蓄積效果不明顯，表明64Cu-ATSM可以做低氧示蹤劑，但不適合所有低氧腫瘤顯像。64Cu具有良好的物理半衰期及獨(dú)特的放射性特征，是一種較為理想的集診斷和治療于一身的正電子示蹤核素。然而，64Cu的制備流程復(fù)雜、成本高昂，使得很多醫(yī)學(xué)研究者和普通醫(yī)院望而卻步，大大限制了64Cu的市場(chǎng)推廣、臨床普及和醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展。

2.5 89Zr的制備及應(yīng)用

正電子核素89Zr，物理半衰期78.41 h，最大正電子能量0.897 MeV，發(fā)射0.909 MeV的γ射線，湮沒輻射后發(fā)射511 KeV的γ射線。在國(guó)外，已有諸多單位對(duì)89Zr進(jìn)行生產(chǎn)制備和醫(yī)學(xué)研究[25-26]。而國(guó)內(nèi)，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的王風(fēng)等[27]通過住友20 MeV醫(yī)用回旋加速器，設(shè)計(jì)制備了固體靶片89Y，解決了靶體冷卻、靶片裝載等難題，成功研制了正電子核素89Zr（繼續(xù)制備11次成功率100%），其平均產(chǎn)額可達(dá)34.8 MBq/(μA·h) ，單位靶面積產(chǎn)額為44.4 MBq/(μA·h·cm2)，提高了國(guó)內(nèi)生產(chǎn)、制備、研究89Zr的能力水平。89Zr可以作為抗體標(biāo)記正電子免疫顯像劑[28]，用以觀察具有類似生物半衰期的抗體在體內(nèi)的代謝過程，實(shí)時(shí)反映腫瘤免疫治療藥物在體內(nèi)的分布情況，篩查適合行抗體靶向治療的患者[29]。89Zr標(biāo)記的非抗體物質(zhì)還能用于相關(guān)臨床研究的評(píng)估和指導(dǎo)[30]。與64Cu相比，制備89Zr使用的89Y泊片成本非常低廉，且質(zhì)子能量大于10 MeV的醫(yī)用回旋加速器就可以進(jìn)行生產(chǎn)，大多研究者和單位都具備相關(guān)的研究條件，固體靶89Zr相關(guān)的研制和醫(yī)學(xué)研究將會(huì)成為未來(lái)的研究熱點(diǎn)。

2.6 124I的制備及應(yīng)用

正電子核素124I半衰期4.2 d，發(fā)射600 KeV的γ射線，正電子最大能量為2.1 MeV，湮沒輻射后發(fā)射511 KeV的γ射線。124I可通過多種核反應(yīng)進(jìn)行制備[31-32]，采用質(zhì)子醫(yī)用回旋加速器與124Te（p，n）124I核反應(yīng)進(jìn)行生產(chǎn)制備是比較常見的方法，主要因?yàn)槠洚a(chǎn)額和純度高、易于提取，且使用質(zhì)子能量大于10 MeV的醫(yī)用回旋加速器便可滿足正電子核素124I的制備條件。當(dāng)前，全球已有諸多研究機(jī)構(gòu)利用醫(yī)用回旋加速器與124Te（p，n）124I進(jìn)行正電子核素124I的研究和開發(fā)[33]。在國(guó)外，已有多家研究機(jī)構(gòu)通過小能量醫(yī)用回旋加速器生產(chǎn)124I，并取得較好的成果[34-35]。在國(guó)內(nèi)，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院朱華等[36]通過住友20 MeV回旋加速器和124Te（p，n）124I成功研制了124I并應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究，為國(guó)內(nèi)制備和研究正電子核素124I提供了寶貴的研究經(jīng)驗(yàn)和研究基礎(chǔ)。然而國(guó)內(nèi)關(guān)于124I制備和應(yīng)用的研究依然較少，方法需繼續(xù)探索和優(yōu)化。與臨床常用正電子核素相比，124I半衰期比較長(zhǎng)（4.2 d），使得長(zhǎng)時(shí)間顯像和需要更高質(zhì)量圖像診斷的研究成為可能，同時(shí)可以進(jìn)行遠(yuǎn)距離輸送，便于集中生產(chǎn)制備，可滿足多家單位的使用和醫(yī)學(xué)研究，是集診斷和治療為一體的新興正電子核素，具有很大的發(fā)展前景。根據(jù)相關(guān)研究[37]，正電子核素124I進(jìn)入人體后直接被鈉-碘轉(zhuǎn)運(yùn)載體（Sodium-Iodinesymporter，NIS）攝取同時(shí)滯留于細(xì)胞內(nèi)，124I特異性濃聚在NIS高表達(dá)的腫瘤組織和器官（甲狀腺、唾液腺等）周圍，使得相應(yīng)器官的疾?。ㄈ缒[瘤）行正電子顯像成為可能。碘同位素是醫(yī)用研究和臨床常用的核素，常常被應(yīng)用于標(biāo)記單克隆抗體及其他分子，如124I-girentuximab，可精確地以非侵入方式鑒定腎透明細(xì)胞癌。目前，國(guó)內(nèi)已有多家醫(yī)院和研究機(jī)構(gòu)配置了醫(yī)用回旋加速器、配套使用的化學(xué)合成裝置、質(zhì)量控制制備和放射性藥物分析儀器，已經(jīng)具備潛在生產(chǎn)124I的能力。然而由于124I的制備工藝比較復(fù)雜，且制備成本較高，需配備獨(dú)立房間和熱室進(jìn)行提純和標(biāo)記，否則容易產(chǎn)生物理半衰期較長(zhǎng)的放射性氣體碘污染而無(wú)法開展其他工作和研究。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，醫(yī)用回旋加速器是醫(yī)用放射性核素的主要來(lái)源，用于制備PET/CT顯像所需的正電子核素，常見的如正電子核素氟-18（18F）、碳-11（11C）、氮-13（13N）及固體靶核素銅 -64（64Cu）、鋯 -89（89Zr）、碘 -124（124I）等，其在臨床上具有很高的應(yīng)用與研究?jī)r(jià)值。醫(yī)院配備醫(yī)用回旋加速器，不僅給醫(yī)學(xué)工作者提供了臨床應(yīng)用和研究所需的放射性核素，同時(shí)也為研究者開發(fā)研制新的醫(yī)用核素和標(biāo)記新型分子探針提供了技術(shù)條件和研究基礎(chǔ)，豐富了核醫(yī)學(xué)診治方案和手段，大大提高了醫(yī)療診治水平，也為廣大的普通工作者參與相關(guān)核醫(yī)學(xué)研究提供了便利條件和機(jī)遇。