師艷娜 柴璐 高美艷

[摘要]目的：探討5-氨基酮戊酸光動(dòng)力對(duì)手術(shù)治療基底細(xì)胞癌的療效及對(duì)免疫系統(tǒng)的影響。方法：選取2018年6月-2020年6月筆者醫(yī)院收治的基底細(xì)胞癌患者164例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各82例。對(duì)照組接受單純手術(shù)治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上接受5-氨基酮戊酸光動(dòng)力治療。評(píng)價(jià)治療干預(yù)后的美容效果、療效和免疫指標(biāo)變化等。結(jié)果：治療后，觀察組治療總優(yōu)良率（93.90%）顯著高于對(duì)照組（75.61%），總有效率（90.24%）顯著高于對(duì)照組（69.51%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組CD4+、CD4+/CD8+顯著高于對(duì)照組，觀察組患者血清IL-1（8.34±2.41）、TNF-α（51.62±10.17）的水平低于對(duì)照組。觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率（13.41%）顯著低于對(duì)照組（28.05%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：5-氨基酮戊酸光動(dòng)力聯(lián)合手術(shù)治療基底細(xì)胞癌療效較好，不良反應(yīng)少，美容效果好，可能與有效改善患者免疫功能有關(guān)。

[關(guān)鍵詞]5-氨基酮戊酸光動(dòng)力;基底細(xì)胞癌;免疫細(xì)胞;疼痛

[中圖分類號(hào)]R739.5? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2022）03-0055-04

Effect of Aminoketo-valerate Photodynamic on Immune Function in Patients with Basal Cell Carcinoma Treated by Surgery

SHI Yanna，CHAI Lu，GAO Meiyan

（Department of Dermatology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Air Force Military Medical University，Xi’an 710032，Shaanxi，China）

Abstract： Objective? To investigate the effect of photodynamics of 5-aminolevulinic acid on the efficacy of surgical treatment of basal cell carcinoma and its influence on the immune system. Methods? A total of 164 basal cell carcinoma patients admitted to our hospital from June 2018 to June 2020 were selected and randomly divided into control group and observation group with 82 cases each. The control group received surgical treatment alone， and the observation group received 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy on the basis of the control group. Evaluate the cosmetic effect， curative effect， immune index changes and the occurrence of adverse reactions after treatment intervention. Results? After treatment， the total excellent and good rate of clinical treatment in the observation group （93.90%） was higher than that in the control group （75.61%）， and the total effective rate of clinical treatment in the observation group （90.24%） was higher than that of the control group （69.51%）. The difference was statistically significant. Significance （P<0.05）. The observation group's CD4+， CD4+/CD8+ were significantly higher than the control group; the observation group's serum IL-1 （8.34±2.41） and TNF-α （51.62±10.17） levels were lower than the control group. The incidence of total adverse reactions in the observation group （13.41%） was lower than that in the control group （28.05%）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion? The combination of 5-aminolevulinic acid and photodynamic surgery in the treatment of basal cell carcinoma has a good effect， few adverse reactions and good cosmetic effects， which may be related to the effective improvement of the patient’s immune function.

Key words：5-aminolevulinic acid photodynamics; basal cell carcinoma; immune cells; pain

作為常見的皮膚惡性腫瘤，基底細(xì)胞癌（Basal cell carcinoma，BCC）多發(fā)于頭部、面部和頸部，尤其在臉頰和鼻子等部位[1-3]。BCC主要臨床癥狀是患處皮層潰瘍、斑塊以及形成結(jié)節(jié)[4]。常見的治療方法有手術(shù)切除、放療和免疫治療等。早期發(fā)現(xiàn)、早期手術(shù)是基底細(xì)胞癌臨床治療的最優(yōu)干預(yù)方案[5-6]。另一方面，醫(yī)療新技術(shù)的開發(fā)和使用，為腫瘤的干預(yù)提供了更多可選方案。如光動(dòng)力療法（Photo dynamic therapy，PDT）和新光源以及光敏劑的發(fā)展具有精確定位特色的PDT已廣泛應(yīng)用于許多臨床領(lǐng)域，如血管疾病、癌前病變和實(shí)體腫瘤，也被應(yīng)用于BCC[7-8]。當(dāng)前，治療皮膚腫瘤常用的光敏劑有5-氨基酮戊酸（5-amino levulinic acid，ALA）、甲酯氨基酮戊酸等。光動(dòng)力治療是繼手術(shù)、放療、化療、免疫治療等傳統(tǒng)腫瘤治療之后的一種新的方法[9]。

PDT對(duì)腫瘤細(xì)胞具有高選擇性和殺傷功能，在許多腫瘤和非腫瘤疾病中具有較好的應(yīng)用潛力，逐漸發(fā)展成世界上癌癥防治研究中活躍的領(lǐng)域[10]。光動(dòng)力療法不僅能夠直接殺傷腫瘤組織，還能通過血管損傷達(dá)到治療腫瘤的目的。近期研究表明，PDT刺激的免疫應(yīng)答在腫瘤治療中扮演重要角色[11]。但是，PDT對(duì)BCC患者免疫系統(tǒng)影響的機(jī)制尚待研究。加之，當(dāng)前對(duì)PDT聯(lián)合手術(shù)對(duì)基底細(xì)胞癌治療及患者免疫功能的研究較少。鑒于此，本文探討5-氨基酮戊酸光動(dòng)力對(duì)手術(shù)治療基底細(xì)胞癌療效的增強(qiáng)作用，以及其對(duì)免疫系統(tǒng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取2018年6月-2020年6月筆者醫(yī)院收治的基底細(xì)胞癌患者164例，其中頭面部152例，手7例，肩2例，臀部3例。將這些患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各82例。其中，對(duì)照組男43例，女39例，年齡51～78（73.71±12.46）歲，病程4～68（31.34±8.51）個(gè)月。觀察組男40例，女42例，年齡53～79（72.31±15.75）歲，病程5～69（32.14±12.51）個(gè)月。兩組患者在年齡、性別、病程等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究通過筆者醫(yī)院倫理委員會(huì)的審查。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床及組織活檢診斷為淺表基底細(xì)胞癌，并經(jīng)病理分級(jí)診斷為0級(jí)、Ⅰ級(jí)（腫瘤等于或小于2 cm）或Ⅱ級(jí)（腫瘤大于2 cm）的患者[4];②術(shù)前未經(jīng)化療、無(wú)轉(zhuǎn)移征，腫瘤直徑不超過2 cm;③心、肝、腎等重要器官功能無(wú)嚴(yán)重障礙;④年齡50～80歲;⑤患者或家屬簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有色素痣、鱗狀細(xì)胞癌、黑素瘤、角化棘皮瘤等;②半年內(nèi)有光敏藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫制劑等服用史;③有嚴(yán)重的心、肺、肝、腎疾病;④存在認(rèn)知或溝通障礙患者。

1.4 治療方法：常規(guī)手術(shù)治療對(duì)照組患者[12]。2%利多卡因局部麻醉并行手術(shù)切除，一般將腫瘤組織完整切除。對(duì)于皮膚病變面積大、張力差的患者，需視情況擴(kuò)大切除面積并植皮進(jìn)行進(jìn)一步修復(fù)。術(shù)后1周左右可拆線。

觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上接受5-ALA-PDT治療[13]。拆線當(dāng)日，用生理鹽水沖洗患處及其周圍正常皮膚。涂抹20%的5-ALA避光4h，使用LH-600光動(dòng)力治療儀（武漢亞格光電技術(shù)股份有限公司）對(duì)涂抹部位行PDT照射，波長(zhǎng)635 nm，功率120 mW/cm2，能量密度90 W/cm2，光斑直徑2 cm，照射半小時(shí)。PDT每周1次，持續(xù)4周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 美容效果：連續(xù)隨訪1年后，依據(jù)患處結(jié)節(jié)以及色素情況評(píng)估所有患者美容效果，分為優(yōu)秀、良好和差三個(gè)級(jí)別。評(píng)價(jià)及定義標(biāo)準(zhǔn)：優(yōu)秀為患處無(wú)結(jié)節(jié)、硬化，無(wú)（或輕度）色素沉著;良好為患處未見結(jié)節(jié)、硬化，但具有中度色素沉著;差為患處無(wú)結(jié)節(jié)，皮膚色素沉著明顯。優(yōu)良率=（優(yōu)秀+良好）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.2 療效：連續(xù)隨訪1年后，根據(jù)治療前后皮膚損傷范圍及腫瘤變化情況，評(píng)價(jià)兩組療效，分為完全緩解、部分緩解和無(wú)效三個(gè)級(jí)別。完全緩解為腫瘤或皮膚損傷完全消失，病理活檢顯示已恢復(fù)正常;部分緩解為腫瘤體積減少>50%;無(wú)效為腫瘤體積減小≤50%。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.3 疼痛評(píng)估：視覺模擬量方法（VAS）對(duì)觀察組患者在光動(dòng)力治療時(shí)的疼痛情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。分?jǐn)?shù)為1～10分，分?jǐn)?shù)越高，痛感越強(qiáng)。1～3分輕度疼痛，4～6分中度疼痛，7～10分劇烈疼痛。

1.5.4 免疫指標(biāo)：本項(xiàng)目檢測(cè)的免疫指標(biāo)包括患者外周血T淋巴亞群水平、血清炎性細(xì)胞因子水平。兩組患者治療前及治療1年后，采集靜脈血3 ml，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)外周血T淋巴細(xì)胞亞群，包括CD4+和CD8+指標(biāo)。采用ELISA方法檢測(cè)血清中炎癥反應(yīng)性細(xì)胞因子水平，主要包括白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。

1.5.5 不良反應(yīng)：觀察并記錄患者治療期間、治療后以及隨訪期間的不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：SPSS 19.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。率的比較使用卡方檢驗(yàn)。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 患者干預(yù)后美容效果：兩組患者在對(duì)應(yīng)的干預(yù)后，觀察組美容效果分布與對(duì)照組具有顯著差異（χ2=12.174，P=0.002）。具體而言，觀察組患者治療總優(yōu)良率（93.90%）顯著高于對(duì)照組（75.61%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.012<0.05）。見表1。

2.2 患者干預(yù)后的療效：如表2所示，干預(yù)后，觀察組在治療效果上的分布與對(duì)照組具有顯著差異（χ2=12.174，P=0.002）。其中，完全緩解率達(dá)到了74.39%。具體而言，觀察組患者治療總有效率（90.24%）較對(duì)照組（69.51%）高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。同時(shí)，對(duì)PDT治療不同分期BCC患者療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析得出，觀察組82例患者中0級(jí)26例，Ⅰ級(jí)41例，Ⅱ級(jí)15例，PDT治療后，Ⅱ級(jí)分期的患者治療有效率明顯低于0級(jí)和Ⅰ級(jí)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 觀察組患者干預(yù)后疼痛的比較：使用VAS方法評(píng)價(jià)觀察組患者在5-ALA-PDT照光治療過程中的疼痛情況。結(jié)果顯示，疼痛在平均（0.76±0.01）min開始出現(xiàn)疼痛感，在（6.47±1.84）min痛感到達(dá)頂峰，評(píng)分范圍4～9分，平均（6.54±2.74）分?？傮w而言，疼痛在可接受范圍內(nèi)。

2.4 兩組患者干預(yù)前后免疫指標(biāo)的比較：檢測(cè)兩組患者治療前、治療滿一年時(shí)，CD4+、CD8+細(xì)胞占外周血單個(gè)核細(xì)胞的百分比，以及血清中炎性反應(yīng)遞質(zhì)IL-1、IL-6、TNF-α的水平。治療前，兩組患者外周血中CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均無(wú)顯著性差異（P>0.05）;治療后，兩組患者CD4+、CD4+/CD8+水平均升高。組間比較發(fā)現(xiàn)，觀察組CD4+、CD4+/CD8+均顯著高于對(duì)照組。治療后兩組患者CD8+水平均顯著降低（P<0.05），但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

炎性細(xì)胞因子方面，治療前，兩組患者血清中IL-1、IL-6、TNF-α濃度未見顯著差異。治療干預(yù)后，兩組患者治療后血清中IL-1、IL-6、TNF-α的水平均低于治療前（P<0.05）。組間比較發(fā)現(xiàn)，觀察組患者血清IL-1（8.34±2.41）、TNF-α（51.62±10.17）的水平低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組間血清中IL-6水平未見顯著差異（P=0.119>0.05）。見表4。

2.5 患者干預(yù)后不良反應(yīng)：患者術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為色素沉著、瘢痕、麻木感和水腫等。觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率（13.41%）顯著低于對(duì)照組（28.05%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5。

3? 討論

手術(shù)作為BCC患者的首選治療方法，療效顯著，復(fù)發(fā)率低。然而，傳統(tǒng)的手術(shù)需要擴(kuò)大腫瘤切除面積，但面積的擴(kuò)大導(dǎo)致了相對(duì)較大的創(chuàng)面，部分患者需要經(jīng)皮膚移植或皮瓣轉(zhuǎn)移后縫合切口，影響外觀美感[14]。同時(shí)，手術(shù)治療可能存在局部感染、壞死、皮膚供應(yīng)困難等因素。BCC的發(fā)病部位常在臉上，傳統(tǒng)手術(shù)切除方式可能導(dǎo)致術(shù)后瘢痕形成的風(fēng)險(xiǎn)，從而影響面部的美容效果以及患者的身心健康[15]。

近年來(lái)，ALA-PDT主要用于因腫瘤生長(zhǎng)部位特殊，而不適合傳統(tǒng)手術(shù)治療或手術(shù)困難的皮膚惡性腫瘤患者。與其他方法相比，ALA-PDT對(duì)正常組織損傷小，比傳統(tǒng)的治療方法（如：手術(shù)、刮痧、激光、化放療）安全。本研究中，手術(shù)聯(lián)合PDT治療基底細(xì)胞癌的干預(yù)方法治療總優(yōu)良率（93.90%）顯著高于僅手術(shù)干預(yù)患者（75.61%），同時(shí)，觀察組患者臨床治療總有效率（90.24%）高于對(duì)照組（69.51%），兩者結(jié)果較為一致，更能夠說(shuō)明聯(lián)合干預(yù)手段的有效性?？傮w而言，ALA-PDT具有操作簡(jiǎn)單，代謝迅速，不會(huì)在細(xì)胞內(nèi)積累，不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，具有優(yōu)秀的臨床推廣潛力[16]。雖然ALA-PDT治療中，在光照部位會(huì)產(chǎn)生燒灼感或麻刺感，但都在多數(shù)患者的忍受范圍之內(nèi)，不需要麻醉藥。從術(shù)后1年的隨訪來(lái)看，總體的不良反應(yīng)明顯低于對(duì)照組。以上結(jié)果表明，聯(lián)合治療方案是安全有效的，并在一定程度上改善了許多因傳統(tǒng)手術(shù)引起的不良反應(yīng)

T淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫系統(tǒng)中的重要細(xì)胞，其參與的細(xì)胞免疫是人體抗癌免疫的主要組成部分[17-18]。腫瘤組織能夠分泌免疫抑制因子，抑制人體細(xì)胞免疫。因此，BCC患者T淋巴細(xì)胞水平及亞群的組成不僅影響人體免疫功能，而且與BCC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[19]。為了探索手術(shù)聯(lián)合光動(dòng)力干預(yù)手段治療效果的可能機(jī)制，筆者對(duì)免疫系統(tǒng)部分參數(shù)進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果顯示，治療后兩組患者CD4+、CD4+/CD8+升高，且觀察組均顯著高于對(duì)照組?？紤]可能與患者在手術(shù)或聯(lián)合治療后，減少了腫瘤組織對(duì)周圍組織的刺激有關(guān)，從而減少了腫瘤組織釋放的能引起人體免疫反應(yīng)的抗原的數(shù)量，避免了T細(xì)胞在抗腫瘤免疫反應(yīng)中的耗竭。兩組患者CD8+水平的下降可能與該類細(xì)胞免疫抑制和細(xì)胞毒性的雙重作用有關(guān)。本研究還顯示，血清IL-1、TNF-α的水平低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。表明聯(lián)合治療可有效提高患者細(xì)胞免疫功能，調(diào)節(jié)患者炎癥細(xì)胞因子水平，為患者早期康復(fù)提供有利條件。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，PDT的高度選擇性可能也與手術(shù)治療導(dǎo)致的患者免疫功能的選擇性改善有關(guān)。

綜上所述，光動(dòng)力聯(lián)合手術(shù)治療基底細(xì)胞癌是有效的，疼痛感可忍受、美容效果好且不良反應(yīng)少，可能與光動(dòng)力聯(lián)合手術(shù)能有效改善患者的免疫功能有關(guān)。需要指出的是，目前PDT仍處于發(fā)展中，仍存在局限性，包括腫瘤大小、深度和分化程度可能會(huì)影響其預(yù)后結(jié)局[20-21]。隨著新型光敏劑的不斷臨床應(yīng)用和新光源的出現(xiàn)，以及相關(guān)研究的進(jìn)一步深入，相信PDT在皮膚科領(lǐng)域?qū)⒂性絹?lái)越廣闊的前景。

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[收稿日期]2021-03-14

本文引用格式：師艷娜，柴璐，高美艷.氨基酮戊酸光動(dòng)力療法對(duì)手術(shù)治療基底細(xì)胞癌患者免疫功能的影響[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2022，31（3）：55-58.