許鵬程 程飚

[摘要]作為具有多種藥理活性的化合物，大麻素在機(jī)體中的作用越來(lái)越多地被挖掘。近年來(lái)，隨著皮膚多種細(xì)胞內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（Endocannabinoid system，ECS）的發(fā)現(xiàn)，大麻素在皮膚疾病以及皮膚美容中的作用機(jī)制得到了廣泛研究，這些基礎(chǔ)研究與臨床觀(guān)察為大麻素的應(yīng)用提供了理論依據(jù)。本文綜述了目前大麻素在效應(yīng)細(xì)胞以及皮膚疾病等一系列病理變化中的研究成果和現(xiàn)階段存在的問(wèn)題，以期為大麻素的研發(fā)應(yīng)用提供參考依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]大麻素;內(nèi)源性大麻素系統(tǒng);皮膚美容;皮膚疾病

[中圖分類(lèi)號(hào)]R758? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2022）03-0172-04

Research Progress of Cannabinoids in the Field of Skin Research

XU Pengcheng1， CHENG Biao2

（1.Department of Breast Neoplasms Surgery，the First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology， Luoyang 471000， Henan， China;2.Department of Burn and Plastic Surgery， General Hospital of Southern Theatre Command of Chinese People’s Liberation Army， Guangzhou 510010， Guangdong， China）

Abstract： As a compound with multiple pharmacological activities， the role of cannabinoids in the body is increasingly being explored. In recent years， with the discovery of the endocannabinoid system in various cells of the skin， the mechanism of action of cannabinoids in skin diseases and skin beauty has been extensively studied. These basic research and clinical observations provide theoretical basis for the application of cannabinoids. This article reviews the current research results of cannabinoids in effector cells and skin diseases in a series of pathological changes， as well as the current problems， and provides a reference for the development and application of cannabinoid.

Key words： cannabinoids; endocannabinoid system; skin beauty; skin diseases

大麻可以說(shuō)是人類(lèi)使用最為古老的植物之一，可分為三大類(lèi)：植物大麻素類(lèi)（Phytocannabinoids）（基于植物，大麻植物產(chǎn)生的獨(dú)特分子成分），合成大麻素（Synthetic cannabinoids）（人造大麻素），內(nèi)源性大麻素（Endocannabinoids）（由人體內(nèi)產(chǎn)生的大麻素）。根據(jù)四氫大麻酚（△9-THC）和大麻二酚（CBD）含量，又可以將大麻分為醫(yī)用大麻（THC>0.3%，CBD含量不穩(wěn)定），藥用大麻（THC<0.3%，CBD含量高）和工業(yè)大麻（THC<0.3%，CBD含量較低）[1]。

1? 大麻素的歷史

1.1 外源性大麻素：外源性大麻素主要包括植物大麻素類(lèi)（Phytocannabinoids）和人工合成大麻素類(lèi)（Synthetic cannabinoids）。植物大麻素類(lèi)來(lái)源于大麻植物，主要產(chǎn)生于植物的腺毛狀體，目前已被報(bào)道約120種[2]。隨著新光譜測(cè)定方法的出現(xiàn)，四氫大麻酚[3]（△9-THC，又稱(chēng)dronabinol，具有精神活性，易致幻成癮）以及大麻二酚[4]（CBD，不具有精神活性）被分離出來(lái)，兩者互為同分異構(gòu)體。人工合成大麻素類(lèi)是基于上述成分改構(gòu)獲得的化合物，是促成內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)以及大麻素受體被發(fā)現(xiàn)的重要工具。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了幾類(lèi)合成大麻素作為潛在的治療藥物，例如：納比隆（Nabilone），用于治療癌癥化療引起的惡心和嘔吐;CBD口服液Epidiolex?，用于治療“Lennox-Gastaut綜合征”和“Dravet綜合征”的癲癇患兒[5-6]。

1.2 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)：研究認(rèn)為皮膚能夠產(chǎn)生多種生物活性成分[7]，參與皮膚的病理生理調(diào)節(jié)，包括內(nèi)穩(wěn)態(tài)、誘導(dǎo)分化、增殖和炎癥等[8-11]。其中，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（Endocannabinoid system）是活躍在皮膚炎癥和免疫系統(tǒng)的重要組分之一[12]。它主要包括內(nèi)源性大麻素（eCBs）、代謝型和離子型受體以及參與合成與代謝的酶類(lèi)和膜轉(zhuǎn)運(yùn)受體[13-14]，是參與皮膚穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子[15]。

eCBs是一類(lèi)具有生物活性的脂質(zhì)配體[16]，研究最廣泛的是花生四烯乙醇胺（AEA）[17]和2-花生四烯酰甘油（2-AG）[18]。大麻素受體（CBR）則屬于A類(lèi)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs），是大麻素發(fā)揮作用的關(guān)鍵成分，包括CB1R和CB2R，以及一些非典型大麻素受體（如：孤兒型GPCRs，包括GPR55和GPR18等）[19]。研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)配體eCBs可與CBR結(jié)合，激活效應(yīng)細(xì)胞的生物學(xué)功能，參與正常皮膚的生理活動(dòng)以及皮膚炎癥反應(yīng)等。

2? 大麻素參與皮膚細(xì)胞功能調(diào)節(jié)的研究進(jìn)展

在臨床使用數(shù)據(jù)中，大麻素是皮膚病變應(yīng)用研究最初的研究領(lǐng)域之一，也是最多的研究領(lǐng)域之一。許多研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)參與皮膚疾病的發(fā)生發(fā)展，特別是以炎癥、疼痛、瘙癢和纖維化為特征的疾病。目前，CB1R和CB2R的免疫反應(yīng)已在人體和小鼠的皮膚細(xì)胞群中被原位觀(guān)察到，如：皮膚神經(jīng)纖維、肥大細(xì)胞、表皮角質(zhì)形成細(xì)胞和附屬組織細(xì)胞等。

2.1 角質(zhì)形成細(xì)胞：既往研究認(rèn)為，eCBs能夠被表皮分化程序精細(xì)調(diào)節(jié)，并反向干擾分化程序，是細(xì)胞特化的最佳特征機(jī)制之一。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，AEA參與角質(zhì)形成細(xì)胞分化過(guò)程。一方面，AEA與CB1R結(jié)合，轉(zhuǎn)錄下調(diào)角蛋白1（K1）、角蛋白10（K10）、谷氨酰胺轉(zhuǎn)胺酶（Transgfutaminase ， TGase）5和內(nèi)披蛋白（involucrin），抑制人角質(zhì)形成細(xì)胞分化[20];另一方面，AEA通過(guò)CB1R觸發(fā)的絲裂原活化蛋白激酶依賴(lài)途徑p38和p42/44，增加人角質(zhì)形成細(xì)胞的DNA甲基化，降低分化基因表達(dá)。此外，AEA在體外和原位均能明顯抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞死亡。這些細(xì)胞活動(dòng)涉及代謝型受體CB1R的激活和離子型受體—瞬時(shí)受體電位香草酸-1 （TRPV-1）的順序參與[21]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，AEA通過(guò)人角質(zhì)形成細(xì)胞中CB1R介導(dǎo)的mTOR通路實(shí)現(xiàn)體外促炎性T細(xì)胞反應(yīng)的抑制，被認(rèn)為可能是炎癥相關(guān)皮膚疾病的治療靶點(diǎn)[22]。

2.2 皮脂細(xì)胞：皮脂腺（Sebaceous glands，SGs）是痤瘡[23]、皮膚干燥綜合征，甚至皮膚老化和特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）發(fā)病的關(guān)鍵步驟[24-25]。研究發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)SGs具有功能活躍的內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)，包括AEA和2-AG，同時(shí)CB1R和CB2R呈互補(bǔ)表達(dá)分布，CB1R主要在分化細(xì)胞中，而CB2R主要存在于增殖的基底層皮脂細(xì)胞[26-27]。皮脂細(xì)胞利用旁分泌、自分泌以及CB2R介導(dǎo)的內(nèi)源性大麻素信號(hào)系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)產(chǎn)生和細(xì)胞死亡，具有維持皮膚脂質(zhì)平衡的重要作用，對(duì)治療皮脂腺功能障礙的皮膚疾病具有重要意義[28]。

Markovics等[29]研究報(bào)道，人皮脂細(xì)胞參與了內(nèi)源性大麻素樣物質(zhì)油乙醇酰胺（OEA）的代謝，OEA/GPR119信號(hào)作為皮脂細(xì)胞分化的正向調(diào)節(jié)因子，其失調(diào)可能導(dǎo)致皮脂溢出和痤瘡的發(fā)生，靶向內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)有望控制皮膚炎癥的發(fā)生發(fā)展。Olah A等[30]認(rèn)為CBD具備的增殖、抗增殖和抗炎的聯(lián)合作用，是治療尋常痤瘡的一種極具潛力的藥物。他們發(fā)現(xiàn)CBD能夠調(diào)節(jié)人皮脂細(xì)胞功能，可以抑制花生四烯酸、亞油酸和睪酮組合等多種化合物的促脂作用，抑制皮脂細(xì)胞增殖。

2.3 黑素細(xì)胞：在正常的人類(lèi)表皮黑素細(xì)胞中存在一個(gè)功能完整的內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)，包括eCBs、各自的靶受體（CB1、CB2和TRPV1）及其代謝酶。作為新型的MITF調(diào)節(jié)劑，研究發(fā)現(xiàn)eCBs似乎對(duì)人類(lèi)黑素細(xì)胞有雙重作用：①非細(xì)胞毒性劑量的eCBs可以激活由p38及p42/44 MAPKs、CREB和小眼相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子MITF介導(dǎo)的CB1依賴(lài)性酪氨酸酶基因表達(dá)，增強(qiáng)黑色素合成;②高濃度的eCBs則通過(guò)涉及p53的TRPV1依賴(lài)機(jī)制觸發(fā)人黑素細(xì)胞的程序性死亡[31]。這種效應(yīng)機(jī)制的研究為eCBs靶向藥物研發(fā)奠定了理論基礎(chǔ)，或許eCBs可以通過(guò)作用于受體CB1R或TRPV1，參與抑制黑素細(xì)胞增殖，進(jìn)而減緩黑素瘤的發(fā)展，成為調(diào)節(jié)黑色素合成的新工具。

2.4 肥大細(xì)胞：肥大細(xì)胞（Mast cells）在許多炎癥疾病中起關(guān)鍵作用。來(lái)自Ralf Paus的一項(xiàng)研究評(píng)估了刺激/抑制CB1R對(duì)原位人皮膚肥大細(xì)胞生物學(xué)功能的影響[32]，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞受到內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的嚴(yán)格控制，通過(guò)減少肥大細(xì)胞脫顆粒和避免來(lái)自皮膚內(nèi)祖細(xì)胞的過(guò)度成熟來(lái)調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞依賴(lài)的致癢性瘙癢。研究人員還發(fā)現(xiàn)在過(guò)敏性和其他慢性炎癥性皮膚病中，肥大細(xì)胞的過(guò)多和激活可能是由于CB1R刺激不足導(dǎo)致祖細(xì)胞過(guò)度存在引起的，并認(rèn)為刺激CB1R很可能成為未來(lái)管理過(guò)敏和肥大細(xì)胞依賴(lài)性皮膚病的潛在策略。

目前，研究人員已從mRNA、蛋白以及功能水平發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)角質(zhì)形成細(xì)胞[33]、毛囊[34]、皮脂細(xì)胞以及黑素細(xì)胞中均存在內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)，初步證實(shí)了eCBs在皮膚疾病中的重要角色，這些研究發(fā)現(xiàn)有助于內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)靶向藥物的研發(fā)和推廣。

3? 大麻素在皮膚疾病及皮膚美容方面的應(yīng)用研究進(jìn)展

3.1 皮膚疾病

3.1.1 創(chuàng)面愈合：越來(lái)越多的研究表明皮膚中的內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)可以調(diào)節(jié)效應(yīng)細(xì)胞的增殖、遷移、分化與凋亡，參與創(chuàng)面愈合各個(gè)階段，包括炎癥反應(yīng)和組織重塑等過(guò)程?？茖W(xué)家采用前瞻性研究評(píng)估了在傷口愈合過(guò)程中機(jī)體系統(tǒng)和皮膚eCBs的響應(yīng)關(guān)系[35]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在人體傷口愈合過(guò)程中，系統(tǒng)和局部皮膚內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)之間存在著交互關(guān)系，AEA似乎是這種聯(lián)系主要的參與者，而在肥厚性瘢痕患者中缺乏這種聯(lián)系。此外，大麻素相關(guān)受體也參與創(chuàng)面愈合，CB1R和CB2R的表達(dá)被證明在創(chuàng)面愈合過(guò)程中具有時(shí)間依賴(lài)性，兩者具有完全相反的作用[36]。

近年來(lái)，富血小板血漿（Platelet-rich plasma，PRP）展現(xiàn)出在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值，尤其是針對(duì)急慢性創(chuàng)面修復(fù)具有積極作用。因此，大量研究將視線(xiàn)聚焦于PRP中效應(yīng)分子的分析，并檢測(cè)到大量eCBs的存在，包括AEA、2-AG等?；诖耍芯咳藛T相信PRP之所以發(fā)揮有效的促修復(fù)作用，一定程度與eCBs和相關(guān)化合物的含量有關(guān)[37]。

3.1.2 銀屑?。貉芯空J(rèn)為，T細(xì)胞參與的細(xì)胞免疫異常和調(diào)節(jié)紊亂是銀屑病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，大麻素及CBR在其中起到了重要的調(diào)節(jié)作用，包括CBs依賴(lài)性和CBs非依賴(lài)性通路，以及TRPV1和PPARγ受體，其靶向炎癥和血管生成的能力在銀屑病治療中具有潛在作用[38]。

CB2R及其激動(dòng)劑被認(rèn)為極有可能是銀屑病發(fā)展與轉(zhuǎn)歸的重要分子機(jī)制[39]。一方面，它可以影響銀屑病相關(guān)細(xì)胞因子的分泌，抑制T細(xì)胞的增殖與活化，減少炎性細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá);另一方面，它調(diào)節(jié)銀屑病相關(guān)細(xì)胞的功能。另有研究報(bào)道，CB1R的表達(dá)范圍及特性與CB2R存在明顯差異。他們研究發(fā)現(xiàn)CB1R的表達(dá)增加會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激、脂質(zhì)修飾和炎癥的增加，進(jìn)而可能促進(jìn)銀屑病向關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展[40]。在此背景下，研究人員認(rèn)為內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的藥理操作可能是一種調(diào)節(jié)炎癥和免疫以及表皮屏障功能的有趣方法，能夠?qū)σ酝ㄍ感云琳瞎δ芨淖優(yōu)樘卣鞯谋砥ぎ惓７只炔±磉^(guò)程產(chǎn)生影響。

3.1.3 皮膚腫瘤：越來(lái)越多的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了大麻素在癌癥治療方面的潛力，包括黑素瘤和非黑素瘤皮膚癌（NMSC）等。研究發(fā)現(xiàn)，CB1R和CB2R在黑素瘤和NMSC細(xì)胞系中均有表達(dá)，它們的激活與黑素瘤中血管生成、生長(zhǎng)、增殖、轉(zhuǎn)移和凋亡增加有關(guān)，CB2R甚至表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤作用[41-42]。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)THC可以抑制黑素瘤的增殖、生長(zhǎng)和生存能力，增加細(xì)胞自噬和凋亡現(xiàn)象[43]。

然而，大麻素的抗腫瘤作用是有爭(zhēng)議的。盡管大麻素表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤免疫反應(yīng)，部分研究仍然發(fā)現(xiàn)了相反的結(jié)果。這些研究結(jié)果顯示，大麻素具有促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，加速腫瘤發(fā)展的可能。部分學(xué)者分析認(rèn)為，這種抗腫瘤和促腫瘤的矛盾可能是由于大麻素對(duì)皮膚癌細(xì)胞存活率存在劑量依賴(lài)性，但尚缺乏充分的實(shí)驗(yàn)證據(jù)來(lái)進(jìn)一步解釋?zhuān)杂匈?lài)于未來(lái)的深入探討。

3.2 皮膚美容及痤瘡治療

3.2.1 皮膚美容：有報(bào)道CB1R基因缺失Cnr1（-/-）小鼠可以導(dǎo)致皮膚的早期衰老[44]，這些發(fā)現(xiàn)揭示了大麻素在面部年輕化及抗衰老中的應(yīng)用價(jià)值，推動(dòng)了以大麻素提取物為核心成分的護(hù)膚理念的出現(xiàn)。

由于不具備精神活性，CBD被認(rèn)為是一種功效卓越的促修復(fù)、抗衰老成分，尤其針對(duì)皮膚敏感、干燥以及濕疹和痤瘡等問(wèn)題肌膚，高CBD含量的大麻素產(chǎn)品研發(fā)逐漸成為相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，隨即開(kāi)啟了“CBD美容”的自然愈合護(hù)膚新理念，國(guó)外許多小眾化妝品牌也因此開(kāi)展了關(guān)于大麻素護(hù)膚的皮膚美容項(xiàng)目[45-46]。2020年，一項(xiàng)收錄于美國(guó)臨床試驗(yàn)資料庫(kù)（ClinicalTrials.gov）的試驗(yàn)項(xiàng)目評(píng)估了含有0.5%CBD和1%大麻油的潤(rùn)膚霜對(duì)皮膚短期（即單次使用后）和長(zhǎng)期（即定期使用后）的保濕效果，以及對(duì)紅斑的影響。54名18歲以上干性皮膚的健康成年人參與了這項(xiàng)研究，整體試驗(yàn)結(jié)果達(dá)到預(yù)期，證明了CBD潤(rùn)膚霜的安全性和有效保濕的作用，為CBD美容提供了數(shù)據(jù)支持。然而，大麻植物中CBD的成分相對(duì)較少。近年來(lái)，大麻二酚酸（Cannabidiolic acid，CBDA）逐漸也開(kāi)始進(jìn)入研究者視線(xiàn)。CBDA是CBD的酸性前體，其含量相對(duì)較多，具有良好的生物利用度，且與CBD之間存在藥理相似性，其醫(yī)學(xué)價(jià)值不容小覷，或許能夠成為醫(yī)用或藥用大麻素研究新的突破點(diǎn)[47]。

3.2.2 痤瘡：內(nèi)源性大麻素已被證實(shí)在治療痤瘡方面有效[30]。研究者通過(guò)對(duì)11例患者采用單盲實(shí)驗(yàn)法分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3%大麻籽提取物霜?jiǎng)┰陴畀徶委熤芯哂蟹e極作用，皮脂產(chǎn)生和紅斑有顯著改善[48]。盡管如此，大麻及其提取物治療痤瘡的作用仍存在爭(zhēng)議，尚缺少更安全有效的臨床評(píng)估與支持。因此，深入研究不同大麻素組分在治療痤瘡中的特定作用是非常必要和有價(jià)值的。

4? 展望

2020年末，聯(lián)合國(guó)麻醉藥品委員會(huì)第63屆會(huì)議上投票通過(guò)世衛(wèi)組織大麻建議，從《麻醉藥品單一公約》附表四中刪除大麻和大麻脂，有限數(shù)量的大麻素化合物已被批準(zhǔn)用于特定的病癥，預(yù)示著大麻素的醫(yī)療效用逐漸被承認(rèn)和明確，全球醫(yī)用大麻市場(chǎng)將面臨全新的挑戰(zhàn)。

不可否認(rèn)，大麻素產(chǎn)品具有治療多種皮膚病的潛力，包括痤瘡、過(guò)敏性皮炎、特應(yīng)性皮炎、化膿性汗腺炎、瘙癢癥、銀屑病和皮膚癌等。此外，它還被認(rèn)為是腫瘤[49]、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[50]、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙[51]、神經(jīng)性病變以及肥胖[52-54]等各類(lèi)疾病潛在的治療靶點(diǎn)[55]。然而，這些研究的大部分可用結(jié)果尚屬于臨床前數(shù)據(jù)，仍有待深入挖掘和驗(yàn)證。在大麻素被確認(rèn)為安全有效的治療手段之前，尚缺乏一定量的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)評(píng)估其治療效果。盡管如此，大麻素在治療多種皮膚疾病方面仍顯示出了極大的可能性。

很顯然，大麻素的法律地位和醫(yī)療用途在許多國(guó)家仍是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題[56]。一些CBD產(chǎn)品在某些國(guó)家是合法的，而在其他國(guó)家是禁止的，不一致的立法和應(yīng)用范圍進(jìn)一步加劇了醫(yī)用大麻行業(yè)的混亂。不得不提，大麻素相關(guān)法律和監(jiān)管措施的制定是一個(gè)不斷推動(dòng)解決的問(wèn)題，規(guī)范化的大麻素治療和護(hù)膚應(yīng)用需要進(jìn)一步有效的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證和臨床觀(guān)察。

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[收稿日期]2021-01-13

本文引用格式：許鵬程，程飚.大麻素在皮膚相關(guān)領(lǐng)域的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2022，31（3）：172-176.