袁長深，李哲，段戡，徐文飛，官巖兵，梅其杰，姚弘毅

(1.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣西南寧 530023；2.廣西中醫(yī)藥大學，廣西南寧 530000；3.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬梨園醫(yī)院，湖北武漢 430077)

膝骨關節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是一種最常見的退行性疾病之一，以疼痛、軟骨退變和關節(jié)炎癥為主要特征。近年來，隨著人口老齡化程度的不斷加重，導致KOA的發(fā)病率及致殘率顯著增高[1-3]。因此，有效緩解KOA患者疼痛，改善生活質量成為亟需解決的社會問題。膝關節(jié)清理術(knee debridement,KD)及腓骨截骨術(fibular osteotomy,FO)均為KOA患者常見的手術方法。KD雖然能夠有效清除關節(jié)腔內的病變組織，減輕關節(jié)炎癥，達到緩解關節(jié)癥狀的目的，卻未能糾正下肢力線，改變關節(jié)間隙，導致KOA癥狀反復發(fā)作[4]；FO可通過截骨方式有效彌補KD不能糾正下肢力線的不足[5]；然而，運用兩者聯(lián)合治療KOA，是否能夠增強其療效，尚缺乏有效的循證醫(yī)學證據。因此，本研究通過對國內外公開發(fā)表的關于KD聯(lián)合FO治療KOA的臨床研究進行Meta分析，探索KD聯(lián)合FO治療KOA的臨床療效，以期為臨床治療KOA提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

國內外公開發(fā)表的關于KD聯(lián)合FO治療KOA相關的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，無論是否采用盲法、隨機、分配隱藏均納入研究，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象

符合KOA西醫(yī)診斷標準的患者，不限種族、國籍、性別以及年齡。

1.1.3 干預措施

試驗組為KD聯(lián)合FO；對照組為單用KD。

1.1.4 結局指標

①視覺模擬評分法(visual analogue scale,VAS)；②美國特種外科醫(yī)院(hospital for special surgery,HSS)評分；③膝關節(jié)評分法(knee society score,KSS)；④腫瘤壞死因子-a(tumor necrosis factor-a,TNF-ɑ)；⑤白介素-6(interleukin-6,IL-6)。

1.1.5 排除標準

①非臨床試驗研究(綜述、基礎性研究及會議摘要等)；②重復發(fā)表的文獻；③研究方法未提供或試驗組及對照組不符的文獻；④數據及評價指標不完整的文獻。

1.2 檢索策略

本研究通過布爾邏輯運算檢索的方法將主題詞與自由詞變換組合，利用計算機檢索 PubMed、web of science、EMBase、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)、維普全文數據庫(VIP)、萬方等數據庫，檢索時間均為建庫至2021年10月。中文檢索詞：膝關節(jié)清理術；腓骨截骨術；膝骨關節(jié)炎；英文檢索詞：knee debridement；fibular osteotomy；knee osteoarthritis；并通過所涉引文進行延伸檢索。

1.3 資料提取和質量評價

1.3.1 資料提取

由2位評價員獨立篩選文獻、提取相關資料并交叉審核，如遇分歧，則由第3位評價員介入協(xié)助判斷。首先，通過閱讀文獻標題及摘要排除不相關文獻，再通過全文閱讀進一步明確最終納入文獻。提取資料包括：①一般資料：文獻標題、發(fā)表時間及第一作者等；②研究特征：研究樣本量、男女比例及研究年份等；③研究方法：研究對象、研究時間、干預措施、觀察指標。

1.3.2 質量評價

采用Cochrane偏倚風險評估工具及隨機對照試驗的5條質量評價標準[6]進行：①隨機方法質量等級：A級：隨機方法正確，B級：隨機方法未描述，C級：隨機方法不正確；②分配隱藏質量等級：A級：隱藏方法正確，B級：隱藏方法未描述，C級：隱藏方法不正確、未采用分配隱藏；③是否采用盲法(主要為評價者盲法)；④有無失訪或退出(若有則應做意向治療分析)；⑤根據各組間人數、年齡等基線情況可比性，判斷選擇性偏倚和機遇影響的大小?；诖藰藴剩{入研究的真實性可分為3級，A級：完全滿足質量評價標準，則存在偏倚的可能性最?。籅級：一條或多條質量評價標準僅為部分滿足，則該研究存在中等程度偏倚的可能性；C級：一條或多條質量評價標準完全不滿足，則該研究存在高度偏倚的可能性。

1.4 統(tǒng)計方法

使用Review Manager 5.3.0軟件進行Meta分析。計數資料以比值比(odds ratio,OR)及95%可信區(qū)間(confidential interval,CI)為效應量，計量資料采用均數差(mean difference,MD)及其95%CI為效應量。研究結果的異質性采用卡方檢驗，若I2≤50%，P>0.10，則無統(tǒng)計學意義，采用固定效應模型分析；若I2>50%，P<0.10，則有統(tǒng)計學意義，采用隨機效應模型進行合并分析。數據錄入及分析的準確性由2位研究者同時進行以進行驗證，存在差異時由第三人復核驗證。

2 結果

2.1 納入研究的基本信息

通過按照相應檢索式進行全面檢索，共檢索文獻261篇，其中刪除重復文獻112篇，閱讀題目和摘要后剩余45篇，閱讀文獻全文剩下13篇，共納入924例患者，其中試驗組男性225例、女性242例；對照組男性218例、女性219例。文獻篩選流程圖見圖1，納入研究的基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究的文獻特征

2.2 文獻質量評價

2.2.1 方法學質量評價

納入文獻中，8篇文獻[7,8,11-13,17-19]使用了正確的隨機方法，5篇[9,10,14-16]未提及使用隨機方法；納入文獻均未提及隨機隱藏、盲法及失訪或退出。結果顯示：文獻質量評分11個研究中8篇為B級，5篇為C級。方法學質量評價等級見表2。

2.2.2 偏倚風險評價

本研究所納入的文獻采用Cochrane手冊提供的RCT偏倚風險工具[20]進行偏倚風險分析，偏倚風險評價結果見圖2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 VAS評分

10項研究[9-11,13-19](1731例患者)報道VAS評分，各研究存在統(tǒng)計學異質性(P<0.00001，I2=99%)；分析結果顯示，試驗組患者VAS評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-1.07，95%CI(-1.49，-0.65)，P<0.00001]，詳見圖3。

表2 納入文獻的方法學質量評價表

圖2 偏倚風險評價圖

亞組分析：根據不同隨訪時間對VAS評分進行亞組分析，研究發(fā)現：術前試驗組與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義[MD=0.03，95%CI(-0.13，0.19)，P=0.71]；術后1個月[MD=-1.98，95%CI(-3.48，-0.48)，P=0.01]、3個月[MD=-1.86，95%CI(-2.94，-0.78)，P=0.0008]、6個月[MD=-1.77，95%CI(-2.37，-1.17)，P<0.00001]試驗組與對照組相比差異有統(tǒng)計學意義，說明試驗組患者術后1、3、6個月的VAS評分均顯著低于對照組，詳見圖3。

圖3 術后不同隨訪時間的VAS評分森林圖

2.3.2 HSS評分

9項研究[8,11-17,19](1807例患者)報道了HSS評分，各研究存在統(tǒng)計學異質性(P<0.00001，I2=96%)；分析結果顯示，試驗組患者HSS評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=6.02，95%CI(3.33，8.71)，P<0.0001]，詳見圖4。

亞組分析：根據不同隨訪時間對HSS評分進行亞組分析，研究發(fā)現：術前[MD=0.17，95%CI(-0.53，0.88)，P=0.63]及術后1個月[MD=9.50，95%CI(-0.32，19.33)，P=0.06]試驗組與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義；術后3個月[MD=9.76，95%CI(4.46，15.05)，P=0.0003]、6個月[MD=9.78，95%CI(5.64，13.91)，P<0.00001]試驗組與對照組相比差異有統(tǒng)計學意義，說明術后3個月及6個月試驗組患者HSS評分均顯著高于對照組，詳見圖4。

圖4 不同隨訪時間HSS評分森林圖

2.3.3 KSS評分

4項研究[10,13,15,17](770例患者)報道了KSS評分，各研究間有統(tǒng)計學異質性(P<0.00001，I2=83%)；分析結果顯示，試驗組患者KSS評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=4.11，95%CI(1.69，6.53)，P=0.0009]，詳見圖5。

亞組分析：根據不同隨訪時間對KSS評分進行亞組分析，研究發(fā)現：術前[MD=0.41,95%CI(-0.96，1.78)，P=0.55]及術后3個月[MD=6.20，95%CI(-2.82，15.21)，P=0.18]試驗組與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義，術后6個月[MD=7.51，95%CI(4.71，10.30)，P<0.00001]試驗組與對照組相比差異有統(tǒng)計學意義，說明術后6個月試驗組患者KSS評分均顯著高于對照組，詳見圖5。

圖5 不同隨訪時間KSS評分森林圖

2.3.4 TNF-ɑ

4項研究[12,15,17,19](327例患者)報道了TNF-ɑ，各研究存在統(tǒng)計學異質性(P<0.00001，I2=70%)；分析結果顯示，試驗組患者TNF-ɑ顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-7.47，95%CI(-9.29，-5.65)，P<0.00001]，詳見圖6。

圖6 TNF-ɑ森林圖

2.3.5 IL-6

4項研究[12,15,17,19](327例患者)報道了IL-6，各研究間有統(tǒng)計學異質性(P<0.00001，I2=35%)；分析結果顯示，試驗組患者IL-6顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-11.14，95%CI(-12.33，-9.95)，P<0.00001]，詳見圖7。

圖7 IL-6森林圖

2.3.6 敏感性分析

本研究通過逐篇排除文獻法結合森林地形圖對異質性較大的數據進行敏感性分析。

VAS評分：術前I2=73%，顯示異質性較大，研究發(fā)現異質性來源可能在于峰、白云波的研究，在忽略其研究結果情況下，結果由[MD=0.03，95%CI(-0.13，0.19)，P=0.71]變?yōu)閇MD=0.01，95%CI(-0.11，0.12)，P=0.89]，I2值由73%降至11%；術后1個月、3個月及6個月運用逐篇排除文獻法I2仍大于50%，故不進行敏感性分析。

HSS評分：術后1個月I2=94%，顯示異質性較大，研究發(fā)現異質性可能來源于李炎星的研究，在忽略其研究結果情況下，結果由[MD=9.50，95%CI(-0.32，19.33)，P=0.06]變?yōu)閇MD=13.23，95%CI(9.52，16.94)，P<0.00001]，I2值由94%降至0%；術后3個月I2=86%，顯示異質性較大，研究發(fā)現異質性可能來源于白云波的研究，在忽略其研究結果情況下，結果由[MD=9.76，95%CI(4.46，15.05)，P=0.0003]變?yōu)閇MD=6.51，95%CI(4.55，8.48)，P<0.00001]，I2值由86%降至0%；術后6個月I2=95%，顯示異質性較大，研究發(fā)現異質性可能來源于吳毅華、王超平、趙士好、陳涯的研究，在忽略其研究結果情況下，結果由[MD=9.78，95%CI(5.64，13.91)，P<0.00001]變?yōu)閇MD=7.06，95%CI(4.86，9.25)，P<0.00001]，I2值由95%降至49%。

KSS評分：術后6個月I2=65%，顯示異質性較大，研究發(fā)現異質性可能來源于王超平的研究，在忽略其研究結果情況下，結果由[MD=7.51，95%CI(4.71，10.30)，P<0.00001]變?yōu)閇MD=6.71，95%CI(5.20，8.21),P<0.00001]，I2值由65%降至0%。

TNF-ɑ：由于I2=70%，顯示異質性較大，研究發(fā)現異質性可能來源于葛滿意的研究，在忽略其研究結果情況下，結果由[MD=-7.47，95%CI(-9.29，-5.65)，P<0.00001]變?yōu)閇MD=-8.35，95%CI(-9.55，-7.14)，P<0.00001]，I2值由70%降至25%。

2.4 發(fā)表偏倚

采用VAS評分及HSS評分的表達來進行評價發(fā)表偏倚，以各效應量的標準誤(SE)及MD分別作為縱坐標、橫坐標以繪制倒漏斗圖，詳見圖8。結果，倒漏斗圖散點分布對稱性欠佳，表明存在一定發(fā)表偏倚，這可能是由于納入文獻質量欠佳造成的。

圖8 VAS評分及HSS評分的倒漏斗圖

2.5 安全性分析

本研究共納入13項研究，僅有3項研究進行安全性分析，但由于納入研究較少，故指標僅有一定參考意義。3項研究均將試驗組與對照組術后不良反應進行比較，研究發(fā)現差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明KD聯(lián)合FO對比單用KD治療KOA不僅療效顯著，且安全性高。

3 討論

KOA以關節(jié)軟骨退行性變、關節(jié)邊緣和軟骨下骨繼發(fā)性骨質增生為主要特征[21]。由于人口老齡化的程度不斷加深，導致KOA發(fā)病率及致殘率不斷上升[22-23]。由于目前仍尚無有效方法阻止該病的進程，因此臨床上主要以緩解癥狀、改善關節(jié)功能及延緩疾病進展以提高患者生活質量為治療目標。

KD是一種將關節(jié)內的骨贅、滑膜等病變組織清除的微創(chuàng)手術，能夠有效的減輕炎癥反應，緩解癥狀，延緩病程進展[24]。然而，KD卻未能從根本上解決下肢力線問題。FO通過截骨的方式，可有效糾正下肢力線，不僅能緩解關節(jié)疼痛、改善關節(jié)功能，而且能夠有效改變關節(jié)間隙[5,25]。大量研究顯示，KD及FO均能夠有效的治療KOA患者[26-28]。然而，仍缺乏有效的循證醫(yī)學證據證實KD聯(lián)合KD治療KOA的有效性。

本次Meta分析結果顯示：①KD聯(lián)合FO手術的患者VAS評分、TNF-ɑ、IL-6顯著低于單用KD，證明KD聯(lián)合FO更能夠改善患者疼痛及減輕炎癥因子表達；②KD聯(lián)合FO手術的患者HSS評分、KSS評分顯著高于單用KD，說明兩者合用能夠改善患者功能，提高生活質量；③KD聯(lián)合FO手術的患者術后1、3、6個月的VAS評分顯著低于單用KD，說明兩者合用更能夠有效的改善KOA患者疼痛；④KD聯(lián)合FO手術的患者HSS評分在術后1個月與單用KD療效相當，術后3、6個月則優(yōu)于單用KD的療效。⑤KD聯(lián)合FO手術的患者KSS評分在術后3個月與單用KD療效相當，術后6個月的療效則優(yōu)于單用KD。

綜上所述，相較于單用KD手術而言，KD聯(lián)合FO治療KOA患者的近期療效更好，值得在臨床上推廣應用。本研究的局限性：①雖納入文獻較多，但納入文獻方法學質量等級多為B級，屬于中等質量文獻；②納入文獻均未提及盲法、分配隱藏及失訪或退出，期待后續(xù)納入更多高質量的研究；③納入文獻為中文文獻，結果一定程度上存在地域局限性，可能存在發(fā)表偏倚；④由于納入文獻僅有3項進行安全性研究，因此需要更多的研究來進一步證實其安全性。