張颯颯，王亞玲，李方

鄭州市第九人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000

結(jié)核病是一種由結(jié)核分枝桿菌感染引起的慢性傳染病，嚴(yán)重危害人類健康。據(jù)WHO 2021 年報(bào)道，每年患結(jié)核病的人數(shù)約有1 000 萬人，該病雖然可以被治愈，但每年仍約有150 萬人死于結(jié)核病，成為世界上傳染病的頭號殺手［1］。我國2010 年進(jìn)行的第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查估計(jì)，結(jié)核病年發(fā)病約100 萬例，發(fā)病率約為78/10 萬，年死亡人數(shù)約5.4 萬例，死亡率約為4.1/10 萬。目前，我國仍是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)的國家之一。臨床常用的抗結(jié)核藥物包括異煙肼（isoniazid，H），利福平（rifampicin，R）、吡嗪酰胺（pyrazinamide，Z）、乙胺丁醇（ethambutol，E）、鏈霉素（streptomycin，S）等［2］。乙胺丁醇常作為結(jié)核病患者抗結(jié)核藥物治療方案中的聯(lián)合用藥之一，其通過滲入分枝桿菌體內(nèi)干擾RNA 的合成，從而抑制細(xì)菌的繁殖，對生長繁殖期的分枝桿菌具有較強(qiáng)的抑制作用。該藥與其他抗結(jié)核藥物相比，其藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）發(fā)生率相對較低，但近年來有關(guān)乙胺丁醇藥物不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道逐漸增多，且有嚴(yán)重的新的不良反應(yīng)發(fā)生。本研究通過對國內(nèi)外乙胺丁醇所致的ADR 個(gè)案文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行分析，總結(jié)藥物不良反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律和特點(diǎn)，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以乙胺丁醇為研究對象，探索乙胺丁醇相關(guān)的不良反應(yīng)文獻(xiàn)。中文以“乙胺丁醇”“致”“不良反應(yīng)”“引起”為關(guān)鍵詞檢索，檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫。英文以“ethambutol”“adverse drug reaction”“case”“caused by”等為關(guān)鍵詞檢索，檢索PubMed、Embase、Web of Science 數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間為2000 年1 月至2021 年6 月。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①乙胺丁醇所致不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道。②病例報(bào)道相關(guān)信息完整。③病例不良反應(yīng)與乙胺丁醇發(fā)生因果關(guān)系明確，符合不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①對同一病例的重復(fù)報(bào)道及綜述類文獻(xiàn)。②乙胺丁醇與ADR 發(fā)生的因果關(guān)系不明確。③患者病例信息不完整（如ADR 發(fā)生時(shí)間、表現(xiàn)、預(yù)后）。

1.3 分析內(nèi)容與方法

采用回顧性分析研究方法，統(tǒng)計(jì)文獻(xiàn)中不良反應(yīng)報(bào)告的基本情況，包括患者的年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、聯(lián)合用藥、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等信息。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索基本情況

按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)逐篇查閱文獻(xiàn)，篩選出可用文獻(xiàn)85 篇。其中，中文文獻(xiàn)54 篇，英文文獻(xiàn)31篇，共計(jì)92例不良反應(yīng)病例。

2.2 患者年齡與性別

在92例病例中，男性46例（50%），女性46例（50%），年齡（49.0±17.9）歲，年齡最小17 歲，最大86 歲，見表1。

表1 患者年齡與性別

2.3 患者疾病及聯(lián)合用藥情況

在92例ADR 病例中，文獻(xiàn)提示患者基礎(chǔ)疾病均為結(jié)核，合并其他疾病的有23例（25%）。主要合并的疾病有高血壓、糖尿病、慢性支氣管炎、腎功能衰竭等，聯(lián)合應(yīng)用的藥物主要有降壓藥如美托洛爾、氨氯地平等，降血糖藥如胰島素等以及其他藥物如別嘌醇、質(zhì)子泵抑制劑、鈣劑等。

在92例患者中，有6例是單獨(dú)使用乙胺丁醇治療結(jié)核病所致的不良反應(yīng)，86例治療結(jié)核病存在聯(lián)合用藥，聯(lián)合應(yīng)用的藥物包括異煙肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）、乙胺丁醇（E）、鏈霉素（S）等，其中39例使用 HRZE 方案，16例使用HRE 方案，4例使用HE 方案，3例使用HRZSE 方案等。

2.4 ADR 發(fā)生的時(shí)間

在92例患者中，ADR 發(fā)生的時(shí)間最短為1 次用藥后，患者服藥數(shù)分鐘后均出現(xiàn)胸悶加重、喘息［3-4］，最長為用藥4 年半后出現(xiàn)雙眼視物模糊，視力明顯下降，左眼干澀［5］。其中患者用藥在1 周至1 月時(shí)間內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)較多（30例，32.6%），87.0%的患者在用藥后6 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)。見表2。

表2 ADR發(fā)生的時(shí)間

2.5 ADR 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

乙胺丁醇誘發(fā)不良反應(yīng)以中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害（37例，40.2%），皮膚及其附件（27例，29.3%）為主。ADR 累及的系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)見表3。

表3 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

2.6 治療及轉(zhuǎn)歸

本文獻(xiàn)分析的92例病例中，共有2例患者死亡，1例是由乙胺丁醇引起的藥物性溶血性貧血，ADR累及的系統(tǒng)為血液系統(tǒng)；1例是乙胺丁醇所致的過敏性休克，ADR 累及的系統(tǒng)為免疫系統(tǒng)。78例患者經(jīng)停藥和/或停藥后對癥治療，癥狀好轉(zhuǎn)或康復(fù)，且患者出院后均更改了治療藥物，如氧氟沙星、鏈霉素等。12例患者經(jīng)停藥以及治療后，癥狀無改善，11例ADR 累及的系統(tǒng)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)，患者臨床表現(xiàn)為視神經(jīng)病變；1例ADR 累及的系統(tǒng)為皮膚及其附件，患者臨床表現(xiàn)為皮膚色素沉著。

3 討論

在92例ADR 患者中，男性46例（50%），女性46例（50%），男女比例相等。由表1 可知，乙胺丁醇所致的不良反應(yīng)可發(fā)生在各個(gè)年齡段。因此，所有患者均應(yīng)在服用乙胺丁醇后注意觀察，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)不適癥狀，避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

由表2 可知，服用乙胺丁醇1 周內(nèi)發(fā)生ADR有20例（21.8%），1個(gè)月內(nèi)發(fā)生ADR 有50例（54.3%）,在臨床中應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測患者在用藥后1 個(gè)月內(nèi)的不適反應(yīng)。對于長期用藥的患者，應(yīng)制定合理復(fù)查計(jì)劃，監(jiān)測血藥濃度，定期?？茩z查視力、色覺、視野等［6］。在92例患者中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害相對較多（37例，40.2%），其中視神經(jīng)病變（36例，97.3%）是乙胺丁醇最常見的不良反應(yīng)。臨床表現(xiàn)多為視物模糊、視力減退、色覺異常等，嚴(yán)重的患者可出現(xiàn)雙顳側(cè)偏盲，甚至失明［7-8］。乙胺丁醇引發(fā)視覺損害的確切機(jī)制尚不明確，研究表明其可能是與線粒體中銅含量降低或視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞溶酶體中鋅的累積有關(guān)［9］。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［6］，視神經(jīng)病變在早期階段可能是可逆的，但延遲診斷會(huì)導(dǎo)致永久性視力喪失。Ezer 等［10］研究顯示，乙胺丁醇所致的視力損害的發(fā)生率約為22.5‰，永久性損害的發(fā)生率約為4.3‰。在本文獻(xiàn)研究的36例乙胺丁醇所致的視神經(jīng)病變患者中，有25例經(jīng)停藥和/或治療后視力得到改善，11例停藥后視力未改善。雖然樣本量較小，但同樣說明乙胺丁醇致視神經(jīng)病變的危害程度應(yīng)引起臨床醫(yī)務(wù)人員以及患者的足夠重視。此外，Chen 等［11］研究顯示，乙胺丁醇所致的視神經(jīng)病變常以老年人群居多?；颊咭暳Φ母纳瞥潭瓤赡芘c患者的營養(yǎng)狀況相關(guān)。營養(yǎng)狀況較好的患者停藥后，視力改善較快。因此，在使用乙胺丁醇治療結(jié)核病時(shí)，應(yīng)注意消瘦患者的藥物使用劑量。

乙胺丁醇致皮膚及其附件的損害中（27例，29.3%），皮疹（15例，55.6%）較為常見，其次是剝脫性皮炎（8例）、皮膚色素沉著（2例）以及口腔潰瘍（2例）。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［12-13］，服用抗結(jié)核藥物的患者皮疹的發(fā)生率約為8%，由乙胺丁醇誘發(fā)的皮疹發(fā)生率約為1.44%。本文獻(xiàn)研究的15例由乙胺丁醇誘發(fā)的皮疹中，發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)間最短為服藥后2 h［14］，最長為4 個(gè)月［15］，臨床表現(xiàn)多為斑疹丘疹伴瘙癢，患者經(jīng)停藥治療后，不適癥狀均得以緩解。乙胺丁醇所致的剝脫性皮炎發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，主要與機(jī)體的變態(tài)反應(yīng)相關(guān)。剝脫性皮炎臨床表現(xiàn)主要是四肢肘膝關(guān)節(jié)下出現(xiàn)淡紅色小斑丘疹伴瘙癢，其治療方案是停止使用一切可疑或易致敏的藥物，多飲水或靜脈輸液，加速藥物的排泄，盡快消除藥物反應(yīng)，防止和及時(shí)治療并發(fā)癥［16］。醫(yī)護(hù)人員在患者用藥前需特別提醒患者，若出現(xiàn)皮膚瘙癢或斑疹丘疹現(xiàn)象，應(yīng)及時(shí)上報(bào)，以避免不適癥狀帶來的軀體痛苦感。

本調(diào)研中檢索出乙胺丁醇還可致藥物溶血性貧血、過敏性休克、哮喘、藥物熱、四肢關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙、腎功能損害、肝損傷、男性乳腺發(fā)育、病竇綜合征等不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但同樣需引起醫(yī)務(wù)人員的重視，其中藥物溶血性貧血和過敏性休克是較為嚴(yán)重的新的藥物不良反應(yīng)。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，藥物溶血性貧血的發(fā)病率僅為百萬分之一，其作用機(jī)制包括藥源性免疫性溶血性貧血，非免疫性溶血性貧血和機(jī)制未明三個(gè)方面。本文獻(xiàn)研究的藥物溶血性貧血病例中的主要臨床表現(xiàn)為腎功能迅速惡化，血管內(nèi)溶血等，為藥源性免疫性溶血性貧血中免疫復(fù)合物誘導(dǎo)反應(yīng)機(jī)制，這種機(jī)制并不常見，通常由免疫復(fù)合物與紅細(xì)胞結(jié)合或激活與紅細(xì)胞結(jié)合的補(bǔ)體［17-18］，提示醫(yī)務(wù)人員應(yīng)充分了解患者是否存在引起溶血的病史或家族史。本文獻(xiàn)研究的過敏性休克病例中，患者表現(xiàn)為發(fā)病急驟，病情兇險(xiǎn)，與其過敏性體質(zhì)有關(guān)。鑒于藥物溶血性貧血和過敏性休克可發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)引起足夠的重視，并告知患者用藥后應(yīng)注意觀察，若出現(xiàn)不適癥狀須及時(shí)上報(bào)。

綜上所述，乙胺丁醇涉及的不良反應(yīng)累及多個(gè)系統(tǒng)及器官，且存在嚴(yán)重不良反應(yīng)。臨床應(yīng)提高對乙胺丁醇不良反應(yīng)的認(rèn)識，定期評估患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)，密切監(jiān)測患者的個(gè)性指標(biāo)，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。對疑似抗結(jié)核不良反應(yīng)而又不能確定具體藥物時(shí)，應(yīng)立即停用所有抗結(jié)核藥物，及時(shí)積極正確治療。待患者癥狀緩解時(shí)再逐步排查引起患者不適癥狀的具體藥物。