殷亮，成德雷，朱義江，周春澤，魏寧，儲森林，張行明，張正峰，肖景坤，魯東，呂維富

原發(fā)性肝癌（primary hepatocellular carcinoma，PHC）是臨床較常見的惡性腫瘤。原發(fā)性巨塊型肝癌（長徑大于10 cm）由于病灶體積巨大，占位效應(yīng)顯著，而且腫瘤內(nèi)部多有不同程度壞死，多數(shù)可合并血管侵犯（包括門靜脈、肝靜脈肝動脈）和肝內(nèi)播散，因此發(fā)現(xiàn)時大多數(shù)病人已中晚期，外科手術(shù)切除的難度和風(fēng)險都很大，而經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)（transcatherter arterial chemoembolization，TACE）已被公認(rèn)是無法手術(shù)治療肝癌病人的首選姑息性治療方法。常用的栓塞劑主要有碘化油、明膠海綿顆粒以及載藥微球等［1］，栓塞劑種類和栓塞模式的選擇對肝癌的治療效果及預(yù)后具有重要臨床意義［2］。本研究采用新的夾心餅干栓塞模式，即經(jīng)導(dǎo)管行“明膠海綿顆粒-碘化油化療藥乳劑-明膠海綿顆粒”栓塞治療巨塊型肝癌，探討該方法在巨塊型肝癌治療中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2017 年4 月至2019 年11 月中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的63 例巨塊型原發(fā)性肝癌病人的臨床資料，根據(jù)治療方法不同分為夾心餅干組（35 例）和常規(guī)TACE 組（28例），夾心餅干組男性27 例，女性8 例，年齡（61.1±10.1）歲，范圍為40～77 歲。常規(guī)TACE 組男性22例，女性6 例，年齡（57.3±13.3）歲，范圍為39～89 歲。兩組病人一般資料比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。入院后所有病人均行血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物及上腹部CT 平掃+增強掃描等檢查。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理證實或符合我國原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 年版）提出的肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，且腫瘤長徑大于10 cm；②所有病人介入術(shù)前未接受手術(shù)治療、介入治療、化學(xué)治療及放射治療等；③無外科手術(shù)切除指征或不愿意接受外科手術(shù)治療病人；④肝功能Child-pugh 分級標(biāo)準(zhǔn)A或B級，ECOG評分0～2分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①彌漫型肝癌；②膽管細(xì)胞癌或轉(zhuǎn)移性肝癌；③嚴(yán)重肝功能障礙（Child-pugh C 級），包括肝性腦病、難治性腹水等；④嚴(yán)重心、肺、腎臟等重要臟器病變及功能障礙；⑤不可糾正的凝血功能障礙，具有明顯出血傾向；⑥合并未控制的感染，如敗血癥、膽管感染、肝膿腫或其他活動性感染；⑦惡病質(zhì)或多器官功能衰竭。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，病人或近親屬知情同意并簽署知情同意書。

1.3 方法術(shù)前禁食水4～6 h，常規(guī)應(yīng)用鎮(zhèn)痛、止吐藥物。采用改良Seldinger 法穿刺右側(cè)股動脈，引入動脈鞘、導(dǎo)管及超滑導(dǎo)絲，將導(dǎo)管置于腹腔肝或肝動脈行DSA 造影，根據(jù)造影圖像分析并仔細(xì)尋找腫瘤供血動脈，引入微導(dǎo)管超選擇至腫瘤供血動脈后進行夾心餅干式栓塞治療：首先經(jīng)導(dǎo)管腫瘤供血動脈給適量350～560μm明膠海綿顆粒至血流減緩，然后經(jīng)導(dǎo)管注入碘化油（5～10 mL）+吡柔比星（30 mg）乳劑，最后注入350～560μm明膠海綿顆粒適量。常規(guī)TACE 治療模式：經(jīng)導(dǎo)管注入碘化油（15～20 mL）+吡柔比星（30 mg）乳劑，再注入350～560 μm 明膠海綿顆粒適量。最后行DSA 造影示顯示腫瘤染色全部消失后，拔出導(dǎo)管及導(dǎo)管鞘，穿刺點壓迫止血加壓包扎并制動24 h。術(shù)后1 月左右復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物、上腹部CT 平掃+增強或上腹部MRI 平掃＋增強。根據(jù)治療效果等決定是否再次行TACE治療。

1.4 觀察指標(biāo)與療效評估標(biāo)準(zhǔn) ①記錄病人術(shù)前及術(shù)后1 個月甲胎蛋白（AFP）、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）等指標(biāo)；②術(shù)后1 個月參照改良實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)［4］（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）進行短期療效評估：完全緩解（complete remission，CR），病灶在動脈增強時未見強化；部分緩解（partial remission，PR），靶病灶在動脈增強時最大長徑之和縮小≥30% ；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），靶病灶在動脈增強時最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)進展（PD）；疾病進展（progressive disease，PD），靶病灶最大徑之和至少增加≥20%或出現(xiàn)新的病灶?？傆行剩╫verall response rate，ORR）定義為CR+PR，疾病控制率（disease control rate，DCR）定義為CR+PR+SD；③采用美國國立癌癥研究所制定的常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)評價病人術(shù)后常見不良反應(yīng)及并發(fā)癥（包括疼痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐及肝功能衰竭等）。術(shù)后1～3個月定期進行隨訪，總體生存期（Overall survival，OS）指手術(shù)后至死亡或最后隨訪的時間間隔。對于介入治療后未達(dá)CR 的病例，根據(jù)情況采用TACE、微波消融、靶向藥物或保守對癥支持治療等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 20.0 軟件包進行分析。計量資料用±s表示，非正態(tài)分布的計量資料一般用中位數(shù)（下、上四分位數(shù)）表示，即M（P25，P75）。兩組比較采用非參數(shù)檢驗或獨立樣本t檢驗。兩組總體臨床療效的比較采用非參數(shù)檢驗（Mann-Whitney 檢驗）。術(shù)前與術(shù)后指標(biāo)的比較采用配對樣本t檢驗或非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料用例（%）表示，兩組比較采用χ2檢驗。利用Kaplan-Meier法分析兩組病人的生存期，生存率曲線的比較采用log-Rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組年齡、性別、腫瘤長徑、Child 分級及ECOG評分均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 巨塊型原發(fā)性肝癌63例一般資料比較

2.1 兩組近期臨床療效比較所有病人介入術(shù)后1個月行上腹部CT平掃+增強檢查，按照mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)進行療效評價。夾心餅干栓塞治療的總有效率為77.1%（27/35），疾病控制率為94.3%（33/35）。常規(guī)TACE 組治療的總有效率為67.9%（19/28），疾病控制率為89.3%（25/28），兩組比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組療效見表2。

表2 夾心餅干栓塞治療與常規(guī)TACE治療巨塊型原發(fā)性肝癌術(shù)后臨床療效比較/例（%）

2.2 實驗室檢查及不良反應(yīng)比較以術(shù)后1 月AFP、ALT 及AST 為評估指標(biāo)，并與術(shù)前結(jié)果比較，發(fā)現(xiàn)夾心餅干組及常規(guī)TACE 組AFP、ALT 及AST均較術(shù)前降低，均差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。不良反應(yīng)主要以腹痛、發(fā)熱、惡心嘔吐等為主要評價指標(biāo)，夾心餅干栓塞組發(fā)熱及嘔吐發(fā)生率較常規(guī)TACE 組低（P＜0.05），腹痛及嚴(yán)重并發(fā)癥差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表4）。嚴(yán)重不良反應(yīng)主要有肝膿腫、肝功能衰竭等。1 例病人夾心餅干栓塞后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，繼發(fā)肝膿腫形成，該病人術(shù)后2周左右因反復(fù)腹痛、腹脹及高熱入院，經(jīng)CT 檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死部分位于肝臟包膜下，合并肝膿腫形成，膿腫破潰繼發(fā)腹腔感染，經(jīng)抗感染等處理后癥狀反復(fù)并遷延最終導(dǎo)致敗血癥及感染性休克而死亡。2 例病人經(jīng)常規(guī)TACE 治療后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（1例肝功能衰竭、1例嚴(yán)重骨髓抑制）。

表3 夾心餅干栓塞術(shù)前后實驗室指標(biāo)比較/M（P25，P75）

表4 巨塊型原發(fā)性肝癌63例治療后不良反應(yīng)比較/例（%）

2.3 生存期及生存率比較夾心餅干治療組術(shù)后3個月隨訪，共3 例在3 個月內(nèi)死亡，其中1 例于術(shù)后43 d 因上消化道大出血死亡，1 例因介入術(shù)后繼發(fā)肝膿腫破潰，導(dǎo)致腹腔感染及敗血癥，于術(shù)后72 d死亡，1例因肝癌進展于術(shù)后74 d死亡。術(shù)后3個月生存率91.4%（32/35）。經(jīng)Kaplan-Meier 分析，夾心餅干栓塞治療后，病人半年的總生存率為79.4%，病人1年的總生存率為60.8%。

常規(guī)TACE 組術(shù)后4 例在3 個月內(nèi)死亡，其中3例因肝癌進展至多器官功能衰竭死亡，1 例因繼發(fā)肺栓塞死亡。術(shù)后3 個月生存率85.7%（24/28）。經(jīng)Kaplan-Meier 分析，夾心餅干栓塞治療后，病人半年的總生存率為70.15%，病人1 年的總生存率為44.5%。夾心餅干治療組生存曲線較常規(guī)TACE 組上升，但兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.195）。

3 討論

原發(fā)性肝癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率全球排名第六，死亡率全球排名第三［5］，而我國原發(fā)性肝癌的形勢更加不容樂觀，其年發(fā)病例數(shù)及死亡病例數(shù)均超過全球病例數(shù)一半［6］。原發(fā)性肝癌根據(jù)病理形態(tài)，大致可以分為三種類型：塊狀型（一般腫瘤長徑大于5 cm，其中腫瘤長徑大于10 cm 的稱巨塊型），結(jié)節(jié)型及彌漫型，對于單發(fā)病灶、無血管侵犯，且肝功能儲備良好的病人，外科手術(shù)切除是一種比較有效的治療方法［7］，但是由于巨塊型肝癌病灶較大，總體預(yù)后不佳，經(jīng)常合并血管侵犯及肝硬化或肝功能異常等，因此大部分病人發(fā)現(xiàn)時都已無外科手術(shù)指征［8-9］。有研究顯示，巨塊型肝癌病人即使行手術(shù)治療，預(yù)后仍可能較差［10-11］。另外，由于腫瘤病灶大，正常肝組織的放療耐受性差，放射治療對巨塊型肝癌病人的療效也有限［12］。因此目前主要采用經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞等姑息性治療方式進行治療。巨塊型肝癌主要由肝動脈供血，且血供異常豐富，將導(dǎo)管超選擇性插入腫瘤供血靶動脈后，注入栓塞劑和化療藥混合乳劑后，不僅可提高病灶內(nèi)的局部藥物濃度，而且可以阻斷腫瘤血供導(dǎo)致腫瘤缺血壞死和腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，以此來達(dá)到控制和殺傷腫瘤的目的［13-15］。

肝癌的TACE 介入治療一般采用碘化油、抗腫瘤藥物及補充的顆粒性栓塞劑，碘化油是一種液體栓塞劑，流動性好，不僅可以使腫瘤缺血壞死，而且可與化療藥物混合形成碘化油乳劑，使化療藥物在腫瘤內(nèi)持續(xù)性緩慢釋放，從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞；同時由于肝癌血供豐富，能對液態(tài)的碘化油產(chǎn)生虹吸作用，使碘化油絕大部分能沉積于腫瘤內(nèi)，有效控制腫瘤生長［16］。明膠海綿顆粒為中期固體栓塞劑，當(dāng)大部分腫瘤供血動脈被碘油充填后，血管虹吸作用消失或明顯減弱，碘化油乳劑流速減慢，很難繼續(xù)進入腫瘤靶血管，明膠海綿顆粒可以作為末梢栓塞劑增強碘化油的栓塞效果。Chen 等［17］對臨床不可切除肝癌的介入研究顯示明膠海綿栓塞組ORR 及DCR均顯著高于碘油栓塞組（ORR：67.8%和42.5%、DCR：94.3%和86.4%）。使用明膠海綿栓塞能增加肝癌介入術(shù)后1月治療有效率。

另外一項對巨塊型肝癌的研究顯示碘化油聯(lián)合明膠海綿顆粒栓塞較單純碘油栓塞總有效率更高，而且術(shù)后Child-Pugh 分級和AFP 改變結(jié)果也更好［18］。因此本研究采用碘化油聯(lián)合明膠海綿顆粒對巨塊型肝癌栓塞治療，而巨塊型肝癌術(shù)中DSA 造影時顯示腫瘤體積較大，血供較小肝癌更加豐富，且腫瘤內(nèi)可見多發(fā)新生血竇形成，此時經(jīng)導(dǎo)管注入碘化油化療藥乳劑時，碘油較多沉積于血竇內(nèi)，術(shù)后可能會導(dǎo)致病灶內(nèi)沉積的碘油廓清，導(dǎo)致腫瘤栓塞不徹底。因此，本研究采用了新型的栓塞模式-“明膠海綿顆粒-碘化油化療藥乳劑-明膠海綿顆粒”-即“夾心餅干栓塞”，該方式具有以下幾個優(yōu)點：①首先予以明膠海綿顆粒栓塞，栓塞巨塊型肝癌內(nèi)部異常新生血竇，減少無效液體栓塞劑用量，減輕肝功能損害和術(shù)后反應(yīng)，本研究結(jié)果也提示夾心餅干栓塞治療后不良反應(yīng)發(fā)生率較常規(guī)TACE 治療明顯減低；②中間予以碘化油化療藥乳劑栓塞，碘化油微滴與化療藥物充分混合后，可長時間停留于瘤體內(nèi)，起到緩慢釋放高濃度的抗癌物質(zhì)對腫瘤持久治療作用；③最后再予以明膠海綿顆粒栓塞，可以阻斷腫瘤內(nèi)及腫瘤周邊的相互交通的腫瘤血管以及近端血管，減少血流沖刷，動物研究也顯示明膠海綿顆粒能夠維持更長時間的化療藥物濃度［19］，從而鞏固栓塞效果。

一項對巨塊型肝癌行TACE 治療（碘化油+顆粒）的研究顯示［20］，病人介入治療后6 個月、12 個月以及18 個月總生存率為30%，25.63%和17.97%。本研究發(fā)現(xiàn)巨塊型肝癌病人經(jīng)夾心餅干栓塞治療后，腫瘤長徑、AFP、ALT 及AST 均較術(shù)前降低，病人總有效率為77.1%，疾病控制率為94.3%，病人半年的總生存率為79.4%，病人1 年的總生存率為60.8%，均提示這種方法具有較好的臨床療效。夾心餅干栓塞術(shù)后大部分病人未出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)性嚴(yán)重并發(fā)癥術(shù)，但有1例病人因肝膿腫破潰后，繼發(fā)腹腔感染，經(jīng)處理后病情遷延死亡。分析該病人發(fā)生術(shù)后肝膿腫形成與病人體質(zhì)狀況差、膽管損傷及腸道細(xì)菌移位進入肝臟腫瘤壞死部分等因素有關(guān)［21-23］，而肝膿腫繼發(fā)破潰可能與腫瘤位于肝包膜下，且栓塞較徹底及腫瘤壞死范圍較大等有關(guān)。

本研究不足之處在于為單中心非隨機對照研究且樣本量較小，可能導(dǎo)致統(tǒng)計學(xué)效能較低；其次，本研究隨訪時間有限，對混雜因素引起偏倚的考慮欠佳，未來可采用分層分析、傾向性評分分析等方法進一步控制混雜因素；最后，夾心餅干栓塞法在原發(fā)性巨塊型肝癌介入治療中的療效仍需要未來大樣本、多中心的隨機對照臨床研究進一步驗證。

綜上所述，對于無法手術(shù)切除的原發(fā)性巨塊型肝癌病人，利用夾心餅干栓塞法治可以達(dá)到較好的臨床緩解率，而且不良反應(yīng)少，安全性較好，具有較高的臨床應(yīng)用價值和前景。