劉偉,吳萌,端靚靚,黃小抗,蔡文嬌,王旭
尿酸(uric acid,UA)或尿酸鹽是內(nèi)源性或飲食中的嘌呤核苷酸在體內(nèi)的代謝終產(chǎn)物,血漿中循環(huán)UA 是由黃嘌呤脫氫酶或黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生的,尿酸在人體不能進(jìn)一步代謝,必須通過腎臟或腸道排泄,健康的腎臟消除約70% 的血清尿酸(SUA),大約50%的慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD)病人在腎臟替代治療之前已經(jīng)出現(xiàn)高尿酸血癥[1-3]。目前仍然不清楚無癥狀高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)是否是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,一些流行病學(xué)和觀察性研究表明HUA 與心血管事件、高血壓和糖尿病相關(guān)[4-5]。有研究表明,HUA可預(yù)測(cè)各種腎病中腎臟疾病和CKD 的進(jìn)展,UA 值和體質(zhì)量指數(shù)(BMI)與估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)下降≥50% 或進(jìn)入終末期腎病正相關(guān)[6]。目前,對(duì)于CKD合并無癥狀HUA 對(duì)心腎的長期預(yù)后尚缺少大規(guī)模的、長時(shí)間的研究,本研究的目的在于探討CKD 無癥狀HUA是否對(duì)心腎的長期預(yù)后產(chǎn)生影響。
1.1 一般資料選取2016 年1—12 月在安慶市立醫(yī)院腎內(nèi)科連續(xù)入院的CKD 1~5期148例病人。研究時(shí)間從病人住院開始,觀察到發(fā)生終點(diǎn)事件或到2020 年12 月。其中男76 例(51.4%),女72 例(48.6%),年齡50.2 歲,范圍為18~79 歲。高尿酸定義為男性≥420 μmol/L,女性≥380 μmol/L。高血壓定義為測(cè)量血壓:收縮壓≥140 mm Hg 或舒張壓≥90 mmHg;糖尿病定義為正在接受降糖藥物治療的糖尿病;BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m2);吸煙與否(既往及現(xiàn)今);eGFR 使用中國人腎病飲食調(diào)整(MDRD)方程根據(jù)血肌酐水平及年齡計(jì)算。已用治療藥物,如他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEIs)或血管緊張素受體阻滯劑(ARB);同時(shí)記錄CKD 的原發(fā)病因。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)CKD5期已透析病人;(2)已有痛風(fēng)發(fā)作病史;(3)已經(jīng)降尿酸治療病人。病人或其近親屬知情同意,簽署知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。
1.2 觀察指標(biāo)基線資料包括年齡、性別、SUA、BMI、血壓、血糖、血脂、尿蛋白、血白蛋白、肝功能、血肌酐、eGFR、C 反應(yīng)蛋白(CRP)、引起CKD 的原發(fā)病、吸煙史、用藥史,終點(diǎn)事件定義為:(1)痛風(fēng)發(fā)作;(2)心臟事件(心源性猝死、心肌梗死);(3)肌酐倍增或進(jìn)入透析。
1.3 研究方法對(duì)病人進(jìn)行規(guī)范治療。并從其住院開始,不間斷地觀測(cè)其發(fā)生各類終點(diǎn)事件的時(shí)間。并按入院時(shí)尿酸水平將病人分為正常尿酸組和高尿酸組,分別比較兩組各項(xiàng)指標(biāo)并行對(duì)心腎預(yù)后結(jié)局終點(diǎn)的K-M生存分析及COX影響因素分析。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理,計(jì)量資料符合正態(tài)分布以±s表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。 非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)(下、上四分位數(shù))表示,即M(P25,P75),組間比較為秩檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。用COX 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型作多因素分析,Kaplan-Meier 方法作生存分析+log-rank檢驗(yàn),并繪制生存曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 臨床特征比較與CKD正常尿酸組相比,CKD高尿酸組eGFR、總膽固醇、低密度脂蛋白均較低(P<0.05),而收縮壓及舒張壓均明顯高于CKD 正常尿酸組(P<0.05)。年齡、糖尿病史、吸煙史、BMI、用藥史兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。
表1 慢性腎臟?。–KD)148例基本特征
CKD 病因中,慢性腎小球腎炎占17.5%,膜性腎病占14.9%,IgA 腎病及糖尿病腎病分別占8.1%,CKD不明病因占23.6%,見表2。
表2 慢性腎臟?。–KD)148例原發(fā)病因分析
CKD3、4、5期高于CKD1、2期,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=14.63,P=0.000)。CKD 各期的尿酸分布見表3。
表3 慢性腎臟?。–KD)148例各期尿酸值比較
2.2 高尿酸對(duì)病人痛風(fēng)發(fā)作、發(fā)生心血管事件、肌酐倍增或進(jìn)入ESRD 及的影響 148 例病人均獲得長期隨訪,觀察時(shí)間46.31~55.70個(gè)月。其中正常尿酸CKD 組3 例(3.70%)發(fā)生痛風(fēng)急性發(fā)作,高尿酸CKD 組4 例(5.97%)發(fā)生痛風(fēng)急性發(fā)作;正常尿酸CKD 組3 例(3.70%)發(fā)生心血管事件,高尿酸CKD組9 例(13.43%)發(fā)生心血管事件;正常尿酸CKD 組12 例(14.82%)出現(xiàn)肌酐倍增或進(jìn)入ESRD,高尿酸CKD 組31 例(46.27%)出現(xiàn)肌酐倍增或進(jìn)入ESRD。分別:①以病人痛風(fēng)發(fā)作作為終點(diǎn)事件,Kaplan-Meier 生存分析+log-rank 檢驗(yàn)顯示:高尿酸CKD 組痛風(fēng)急性發(fā)作與正常尿酸CKD 組病人差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.37,P=0.541);②以病人出現(xiàn)心血管事件作為終點(diǎn)事件,Kaplan-Meier 生存分析+Logrank檢驗(yàn)顯示:高尿酸CKD 組心血管事件高于正常尿酸CKD組病人(χ2=3.69,P=0.055);③以病人出現(xiàn)肌酐倍增或進(jìn)入ESRD 作為終點(diǎn)事件,Kaplan-Meier 生存分析+Logrank 檢驗(yàn)顯示:高尿酸CKD 組腎臟預(yù)后明顯差于正常尿酸CKD組病人(χ2=16.62,P=0.000)。
2.3 COX 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸結(jié)果回歸設(shè)計(jì):建立COX 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型,以本研究資料為樣本,以心腎長期預(yù)后為應(yīng)變量,賦值1=心腎長期預(yù)后不好(出現(xiàn)2.2節(jié)所述終點(diǎn)事件),0=否,t=出現(xiàn)終點(diǎn)時(shí)間。參考選擇表1 中P<0.10 的指標(biāo)/因素為自變量。各變量賦值參見表4。
回歸過程采用逐步后退法,以進(jìn)行自變量的選擇和剔除,設(shè)定α剔除=0.10,α入選=0.05?;貧w結(jié)果表明高UA 可作為評(píng)估CKD 病人預(yù)后的一項(xiàng)獨(dú)立指標(biāo)(P<0.05)。此外,年齡、糖尿病、eGFR也具有獨(dú)立的預(yù)后評(píng)估意義(P<0.05),見表4。
表4 COX回歸模型多因素生存分析
無癥狀HUA 是指血清尿酸濃度升高但既沒有出現(xiàn)尿酸鹽晶體沉積(例如痛風(fēng)或尿酸腎?。┧鶎?dǎo)致的癥狀或體征。與高尿酸血癥相關(guān)的三種主要晶體沉積相關(guān)疾病為痛風(fēng)、尿酸鹽腎病和腎結(jié)石,持續(xù)性無癥狀高尿酸血癥會(huì)增加發(fā)生尿酸或尿酸結(jié)晶相關(guān)臨床事件的風(fēng)險(xiǎn),并且各自的風(fēng)險(xiǎn)至少部分與高尿酸血癥的程度和持續(xù)時(shí)間有關(guān)[7-9]。腎臟疾病是高尿酸血癥的重要病因,而高尿酸血癥也是CKD 最常見的并發(fā)癥之一。有研究認(rèn)為,高尿酸可加重腎臟病進(jìn)展及心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生,是導(dǎo)致CKD、心腦血管疾病及代謝性疾病發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。高尿酸血癥可能有助于腎病進(jìn)展,部分原因是通過刺激傳入小動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞增殖降低腎灌注[11]。也有研究認(rèn)為,尿酸在腎臟和心血管疾病中沒有因果關(guān)系,而是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物,尿酸如果升高,腎病及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高[12]。
本研究選取CKD1~5 期148 例住院病人,并對(duì)心腎終點(diǎn)事件進(jìn)行長期觀察,觀察時(shí)間46.31~55.70個(gè)月。與CKD 正常尿酸組相比,CKD 高尿酸組eGFR 明顯較低(P<0.05),而收縮壓及舒張壓均明顯高于CKD正常尿酸組,提示CKD高尿酸組可能更容易腎病進(jìn)展及更高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。Kaplan-Meier生存分析顯示高尿酸CKD 組痛風(fēng)急性發(fā)作與正常尿酸CKD 組病人差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.37,P=0.541),正常尿酸CKD組3例(3.70%)發(fā)生痛風(fēng)急性發(fā)作,而高尿酸CKD 組4 例(5.97%)發(fā)生痛風(fēng)急性發(fā)作。本研究提示,CKD 病人高尿酸并沒有增加痛風(fēng)發(fā)生率,CKD 時(shí)由于尿酸排泄減少,故伴隨腎小球?yàn)V過率的減少,尿酸伴隨肌酐逐漸升高,這可能與高尿酸血癥導(dǎo)致的腎損害發(fā)生機(jī)制不同,因此對(duì)于CKD 伴有無癥狀HUA 究竟何時(shí)啟動(dòng)降尿酸治療仍有很多爭(zhēng)議[13-14]。
本研究中,正常尿酸CKD 組3 例(3.70%)發(fā)生心血管事件,高尿酸CKD 組9 例(13.43%)發(fā)生心血管事件,高尿酸CKD 組心血管事件高于正常尿酸CKD 組病人(χ2=3.69,P=0.055)。雖然高尿酸CKD組高血壓比正常尿酸CKD 組發(fā)生率高,但兩組糖尿病史、吸煙史、體質(zhì)指數(shù)、用藥史兩組間差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而正常尿酸CKD 組血脂比高尿酸CKD 組更高(P<0.05),提示兩組可能心血管風(fēng)險(xiǎn)相近,尿酸代謝與血脂、血糖代謝也有密切關(guān)聯(lián)[15]。正常尿酸CKD 組12 例(14.82%)出現(xiàn)肌酐倍增或進(jìn)入ESRD,高尿酸CKD 組31 例(46.27%)出現(xiàn)肌酐倍增或進(jìn)入ESRD,高尿酸CKD 組腎臟預(yù)后明顯差于正常尿酸CKD 組病人(χ2=16.62,P=0.000)。我們的觀察結(jié)果與既往文獻(xiàn)報(bào)道類似[16-19],CKD 高尿酸組有更多病人肌酐升高或進(jìn)入ESRD,但高尿酸與腎病進(jìn)展是否是因果關(guān)系,因?yàn)橛^察性研究性質(zhì)尚無定論。CKD 高尿酸組eGFR 更低(P<0.05),不能排除基礎(chǔ)eGFR 的影響。進(jìn)一步行COX 回歸模型多因素生存分析,結(jié)果表明高UA 可作為評(píng)估CKD 病人預(yù)后的一項(xiàng)獨(dú)立指標(biāo)(P<0.05)。此外,年齡、糖尿病、eGFR也具有獨(dú)立的預(yù)后意義(P<0.05)。
本研究提示:(1)CKD 無癥狀高尿酸與正常尿酸CKD 組比并沒有增加痛風(fēng)發(fā)生率;(2)CKD 無癥狀高尿酸組比正常尿酸CKD 組心血管事件發(fā)生率高;(3)CKD 無癥狀高尿酸組腎臟預(yù)后明顯差于正常尿酸CKD 組。本研究缺陷在于:(1)樣本量小,148例病人尚不能完全反應(yīng)CKD 病人整體情況;(2)選擇偏倚,入選的病人均為同期住院病人,存在一定的選擇性偏倚,且未能對(duì)其他危險(xiǎn)因素進(jìn)行分層匹配,故可能對(duì)研究結(jié)果有一定干擾。