4月14日，中國科學院上海藥物研究所柳紅課題組和黃河課題組合作，在Cell Metabolism上，發(fā)表了題為“Identification and evaluation of a lipid-lowering small compound in preclinical models and in a Phase I trial”的論文，在發(fā)現(xiàn)降血脂候選藥物并開展作用機制和新靶點發(fā)現(xiàn)研究方面取得重要進展。

心血管疾病危害健康，高膽固醇引起的血脂異常是導致心血管疾病死亡的重大風險之一。他汀類藥物是高血脂的一線治療藥物，但存在他汀不耐受或他汀降脂效果不佳等臨床缺陷。因此，開發(fā)高效安全的高血脂治療藥物具有重要的研究意義。

▲DC371739作用機制示意圖

前期，柳紅課題組、王逸平課題組與蔣華良課題組合作，通過多輪結構改造和成藥性優(yōu)化，開發(fā)出具有我國自主知識產(chǎn)權的降脂候選藥物DC371739（一類新藥）。候選藥物DC371739可劑量依賴地降低金黃地鼠血清中TC、LDL-C和TG水平，起效劑量僅為10mg/kg；在自發(fā)性高血脂恒河猴動物模型中，DC371739可劑量依賴地降低血清中TC和LDL-C水平，起效劑量僅為3mg/kg?；贒C371739良好的體內(nèi)外降脂作用和優(yōu)良的藥代動力學特性和安全性，該項目于2020年7月獲得臨床批件。2020年9月入組首例病人，開展I期臨床研究。I期臨床研究結果表明，DC371739在健康受試者和高血脂患者體內(nèi)均具有良好的安全性、耐受性和藥代動力學特性。高血脂患者臨床研究結果表明，DC371739口服給予40mg劑量組可降低高血脂患者體內(nèi)的TC和LDL-C水平。

柳紅課題組和黃河課題組開展了候選藥物DC371739的降脂作用機制研究。研究表明，候選藥物DC371739與天然產(chǎn)物小檗堿、單克隆抗體類PCSK9抑制劑的作用機制不同，不直接作用于PCSK9，對LDLR的mRNA也無影響，而是通過抑制轉錄因子HNF-1α，劑量依賴地降低PCSK9和ANGPTL3的mRNA水平。研究設計化學探針和定點突變實驗，明確了DC371739與HNF-1α的結合位點和作用模式。DC371739通過與HNF-1α結合抑制其轉錄功能，降低PCSK9和ANGPTL3的轉錄水平，下調PCSK9蛋白和ANGPTL3蛋白表達，進而增加LDLR蛋白表達和LPL活性，促進循環(huán)中LDL-C和TG的清除，從而發(fā)揮降脂作用。

他汀類藥物在臨床使用過程中會增加PCSK9蛋白表達影響其降脂活性。基于DC371739獨特的降脂作用機制，研究設計了DC371739與阿托伐他汀鈣進行聯(lián)合用藥的治療方案。研究顯示，候選藥物DC371739可下調由阿托伐他汀鈣誘導增加的HepG2細胞中PCSK9蛋白表達，進一步增加LDLR蛋白表達水平。DC371739與阿托伐他汀鈣聯(lián)合用藥，可進一步降低高血脂大鼠的TC、TG和LDL-C水平。研究首次發(fā)現(xiàn)了高血脂治療潛在新靶標HNF-1α，揭示了降脂候選藥物DC371739獨特的作用新機制，發(fā)現(xiàn)了其臨床療效監(jiān)控生物標志物PCSK9和ANGPTL3，為高血脂癥個性化臨床研究奠定基礎。此外，研究根據(jù)其獨特的降脂作用機制提出DC371739與阿托伐他汀鈣聯(lián)合用藥方案，為他汀不耐受或他汀治療效果不佳的患者提供了治療的潛在新策略。

研究工作得到國家自然科學基金、臨港實驗室重點項目、上海市科學技術委員會等的支持。南京中醫(yī)藥大學科研人員參與研究。

（上海藥物研究所）