林陳珺 洪子睿 張宇 沈建平

摘要：本文報(bào)道浙江省中醫(yī)院收治的1例繼發(fā)性血小板減少患者，在服用阿伐曲波帕60mg/天治療期間出現(xiàn)骨痛伴惡心嘔吐，同時出現(xiàn)高鈣血癥、血清白介素-6濃度升高、甲狀旁腺激素濃度減低。給予降鈣并抑制破骨細(xì)胞活性治療后骨痛癥狀消失、血鈣恢復(fù)正常。后復(fù)用阿伐曲波帕20mg/天，2天后患者再次出現(xiàn)明顯骨痛，停藥后骨痛緩解且不再復(fù)用該藥，癥狀未再出現(xiàn)。

關(guān)鍵詞：骨痛;繼發(fā)性血小板減少;阿伐曲波帕;高鈣血癥

【中圖分類號】 R558+.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）07--01

血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）已被證實(shí)可用于多種病因所致的血小板減少，如免疫性血小板減少癥、慢性丙肝相關(guān)血小板減少癥、化療所致的血小板減少癥等。阿伐曲波帕（avatrombopag）是第二代TPO-RA，在國外已獲批了成人慢性肝病相關(guān)血小板減少癥和免疫性血小板減少癥。阿伐曲波帕常見不良反應(yīng)包括發(fā)熱、腹痛、惡心、頭痛、疲勞和外周水腫。本文首次報(bào)道使用阿伐曲波帕治療繼發(fā)性血小板減少患者發(fā)生骨痛1例，報(bào)道如下：

1病例介紹

患者女性，52歲，于2017年12月7日因“胸悶20余天”收住浙江省中醫(yī)院血液內(nèi)科。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.8*109/L，血紅蛋白96g/L，血小板計(jì)數(shù)70*109/L;骨髓常規(guī)：原始細(xì)胞14%，骨髓間質(zhì)未見膠原纖維增生。基因檢測：PHF6、CUX1基因突變。診斷：骨髓增生異常綜合征伴原始細(xì)胞增多（Myelodysplastic syndrome-EB2，MDS-EB2）。2017月12月13日起共行8次地西他濱+高三尖酯堿+阿糖胞苷方案化療，期間因患者血小板減少，最低計(jì)數(shù)5*109/L且血小板輸注無效，2020年5月起加用艾曲波帕口服50mg/日，血常規(guī)提示血小板波動在7-15*109/L，復(fù)查骨髓常規(guī)示有核細(xì)胞增生低下，原始細(xì)胞1.5%，巨核細(xì)胞未見，考慮治療效果欠佳并于2021年1月停用艾曲泊帕。

2021年6月11日起患者改用阿伐曲泊帕口服60mg/天升血小板，6月18日血小板上升達(dá)17*109/L，血鈣值正常，出院門診隨訪。6月30日患者無誘因下出現(xiàn)惡心嘔吐伴骨關(guān)節(jié)疼痛，7月17日惡心嘔吐加重，就診我院急診，血鈣3.74mmol/L（2.10-2.60mmol/L），甲狀旁腺素0.84pmol/L（1.59-6.89pmol/L），細(xì)胞因子：IL-6 33.15pg/ml（0.00-2.90pg/ml）。B超：雙側(cè)甲狀旁腺區(qū)未見明顯異常。骨密度檢測：全身多發(fā)骨骼骨質(zhì)代謝活躍，良性骨關(guān)節(jié)病可能。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果診斷為高鈣血癥，入院后予補(bǔ)液水化、利尿、唑來膦酸抑制溶骨等治療，初步考慮為阿伐曲波帕不良反應(yīng)故停用該藥。7月28日患者血鈣恢復(fù)正常，骨痛癥狀好轉(zhuǎn)，血常規(guī)提示血小板9*109/L，再次服用阿伐曲波帕20mg/天，2天后患者再次出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)明顯疼痛，查血鈣2.13mmol/L，停用該藥后骨痛癥狀消失并不再復(fù)用，患者再未出現(xiàn)過骨痛及血鈣升高。

2討論

本例患者使用阿伐曲波帕治療后發(fā)生骨痛合并高鈣血癥，停用該藥并對癥處理后血鈣恢復(fù)正常、骨痛消失，再次使用該藥骨痛癥狀再發(fā)，未觀察到血鈣升高，甲狀旁腺素因血鈣升高代償性降低，既往無慢性腎臟病史，排除代謝性骨病;根據(jù)骨密度結(jié)果及無惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移病史，排除腫瘤性骨痛。綜上，該患者骨痛原因考慮阿伐曲波帕引起。二次應(yīng)用阿伐曲波帕后血鈣未觀察到明顯升高也許與應(yīng)用唑來膦酸相關(guān)。

鈣離子在小腸的吸收包括主動轉(zhuǎn)運(yùn)和擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)，雌激素、1，25（OH）2D、甲狀旁腺素、降鈣素、雌激素都是調(diào)節(jié)鈣代謝的體液因素。1，25（OH）2D促進(jìn)鈣在腸的吸收;甲狀旁腺素促進(jìn)骨吸收而釋出骨鈣，又促進(jìn)腎小管對鈣的重吸收和合成1，25（OH）2D;降鈣素抑制破骨細(xì)胞作用;雌激素不足，IL-1、IL-6等分泌增多，IL-6在sIL-6存在的情況下，觸發(fā)破骨細(xì)胞的形成[1]。在本次病例中，血鈣濃度與IL-6升高存在相關(guān)性。

血小板生成素受體激動劑（thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA）是新一代促血小板生成藥物，其機(jī)理為模擬內(nèi)源性TPO刺激骨髓中巨核細(xì)胞系的生長和發(fā)育，從而增加血小板生成[2]。該類藥物已被證實(shí)可用于多種病因所致的血小板減少，如免疫性血小板減少癥[3]、慢性丙肝相關(guān)血小板減少癥[4]和圍手術(shù)期血小板減少癥[5]、化療所致的血小板減少癥[6]等。阿伐曲波帕（avatrombopag）是第二代TPO-RA，化學(xué)結(jié)構(gòu)與艾曲泊帕（化學(xué)式C25H22N4O4）相似，結(jié)合位點(diǎn)為TPO受體的跨膜區(qū)。阿伐曲波帕在國外已獲批了成人慢性肝病相關(guān)血小板減少癥和免疫性血小板減少癥。阿伐曲波帕常見不良反應(yīng)包括發(fā)熱、腹痛、惡心、頭痛、疲勞和外周水腫。在一項(xiàng)64人阿伐曲波帕治療隨機(jī)試驗(yàn)[6]中，最常見的是疲勞、頭痛和鼻出血，與安慰劑對照組發(fā)生率相似。6%的患者報(bào)告了5次血栓栓塞事件，這4名受試者中3名患者有其他血栓形成危險(xiǎn)因素，與血小板水平升高之間無明顯關(guān)聯(lián)。

最后檢索PubMed、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，截至2021年12月，未檢索到阿伐曲波帕引起高鈣血癥或骨痛的臨床報(bào)道及機(jī)制研究。本病例報(bào)道提示，在TPO-RA尤其是阿伐曲波帕的使用過程中，警惕骨痛及高鈣血癥的發(fā)生，若出現(xiàn)相應(yīng)癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常需及早進(jìn)行干預(yù)防止其他嚴(yán)重并發(fā)癥。

參考文獻(xiàn)：

[1]Ju?rgen Scheller，et al.The pro-and anti-inflammatory properties of the cytokine interleukin-6[J].Biochimica et Biophysica Acta 1813（2011）878–888.

[2]KUTER DJ.The biology of thrombopoietin and thrombopoietin receptor agonists[J].Int J Hematol，2013，98（1）：10-23.

[3]KUTER DJ，RUMMEL M，BOCCIA R，et al.Romiplostim or standard of care in patients with immune thrombocytopenia[J].N Engl J Med，2010，363（20）：1889-1899.

[4]CHENG G，SALEH MN，MARCHER C，et al.Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia（RAISE）：a 6-month，randomised，phase 3 study[J].Lancet，2011，377（9763）：393-402.

[5]AL-SAMKARI H，MARSHALL AL，GOODARZI K，et al.Romiplostim for the management of perioperative thrombocytopenia[J].Br J Haematol，2018，182（1）：106-113.

[6]AL-SAMKARI H，MARSHALL AL，GOODARZI K，et al.The use of romiplostim in treating chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors[J].Haematologica，2018，103（4）：e169-e172.

作者簡介：林陳珺（1995.3）女，浙江溫州人，研究方向：血液內(nèi)科，碩士。

通信作者：沈建平。