摘要：目的：探討阿司匹林聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死（ACI）的療效及安全性。方法：選取我院在2016年2月至2017年1月收治的54例急性腦梗死患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法平均分為觀察組和對照組，對照組給予奧扎格雷鈉80mg靜脈滴注，qd;阿司匹林腸溶片首劑300mg，口服，qd，而后以100mg口服，qd，維持治療;觀察組在此基礎(chǔ)上給予尤瑞克林15PNA，靜脈滴注，qd;14天為一療程;觀察兩組患者臨床療效，治療前后Barthel、NIHSS評分，Hcy、hs-CRP、IL-6、MCP-I水平，不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：（1）觀察組臨床總有效率高于對照組（p<0.05）;（2）神經(jīng)功能缺損及生活能力評分：兩組患者治療后NIHSS及Barthel與治療前比較改善明顯（p<0.05）;觀察組NIHSS評分明顯低于對照組，Barthel指數(shù)評分明顯高于對照組（p<0.05）;（3）相關(guān)因子水平：治療后兩組患者Hcy、hs-CRP、IL-6、MCP-I水平明顯低于治療前（p<0.05）;觀察組Hcy、hs-CRP、IL-6、MCP-I水平明顯低于對照組（p<0.05）;（4）不良反應(yīng)情況：治療后觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組差異不大（p>0.05）。結(jié)論：阿司匹林聯(lián)合尤瑞克林在治療急性腦梗死中療效顯著，安全可靠，能夠有效保護(hù)血管內(nèi)皮，值得臨床推廣。

關(guān)鍵詞：阿司匹林;尤瑞克林;急性腦梗死;臨床療效;安全性分析

【中圖分類號】 R743 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）07--02

前言

急性腦梗死（ACI）又稱急性缺血性腦卒中，是指腦組織因缺血、缺氧引起的壞死軟化導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損綜合征，占全部腦卒中的60%～70%[1]。隨著我國人口老齡化的加劇，ACI發(fā)病率逐年升高，調(diào)查顯示[2]，青年腦卒中發(fā)病率約為6/10萬～20/10萬，40歲以下的腦卒中患者占全部腦卒中的10%～20%。ACI的高死亡率、高致殘率嚴(yán)重影響著患者的健康及生活質(zhì)量。臨床上急性腦梗死的治療原則是[3]盡早使閉塞血管再通，改善血流灌注狀態(tài)，挽救缺血半暗帶，避免神經(jīng)功能缺損。一旦腦組織發(fā)生缺血梗死，而梗死灶會引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，研究表明[4]，缺血后的腦組織會產(chǎn)生多種炎癥因子，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和白細(xì)胞激活等，并促進(jìn)黏附因子的表達(dá)，多種因素共同作用促成了缺血性損傷向炎癥性損傷的轉(zhuǎn)變，進(jìn)而導(dǎo)致梗死灶擴(kuò)大，加重神經(jīng)功能缺損。在治療急性期腦梗死的藥物中，抗血小板聚集藥物阿司匹林和溶栓藥物重組組織纖溶酶原激活劑（rt-PA）已被各國指南推薦為A類證據(jù)，I級推薦使用的藥物[5]，其他藥物尚達(dá)不到A級證據(jù)、I類推薦水平，阿司匹林具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗血小板聚集的作用，在體內(nèi)能夠很好的抑制血小板活化因子的活性，降低血液粘稠度，已被廣泛應(yīng)用于臨床。但rt-PA作為美國食品及藥品管理局（FDA）證實(shí)批準(zhǔn)應(yīng)用于急性腦梗死治療有效的藥物，由于其應(yīng)用時間窗的限制及顱內(nèi)出血的風(fēng)險，無法很好的消除機(jī)體炎癥反應(yīng)及促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)[6]。近年來，尤瑞克林作為我國自主研發(fā)的對抗腦梗死的新藥，在改善梗死灶血供、減輕炎癥反應(yīng)方面展現(xiàn)出良好的效果[7]。報道表明[8]，其能夠有效擴(kuò)張缺血部位的細(xì)小動脈，提升腦組織缺血區(qū)血流量。但由于其應(yīng)用于臨床時間較短，國內(nèi)針對尤瑞克林的有效性、安全性研究較少，本研究選取我院收治的急性腦梗死患者，采用前瞻性隨機(jī)對照研究方法，觀察尤瑞克林在治療急性腦梗死中的臨床療效和安全性，報告如下。

1.資料與方法

1.1臨床資料選取我院在2016年2月至2017年1月收治的54例急性腦梗死患者，男39例，女15例，年齡41～73歲，平均年齡（60.3±4.9）歲，發(fā)病時間6～24h，平均（10.7±2.5）h，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2010）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];均經(jīng)顱腦MRI證實(shí)為缺血性腦卒中;均為首次發(fā)病;NIHSS評分在4～20分之間;患者及家屬知情同意并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：短暫性腦缺血發(fā)作者;既往腦梗死遺留神經(jīng)功能障礙者;合并顱腦腫瘤、感染、腦出血、腦外傷等疾病者;合并嚴(yán)重的心肝肺腎功能障礙者;2周內(nèi)服用ACEI類藥物者;合并凝血功能障礙者;對尤瑞克林過敏者;患者及家屬不同意做此研究者。本研究上報醫(yī)院倫理委員會并獲得批準(zhǔn)。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各27例，兩組患者在性別、年齡、發(fā)病時間、NIHSS評分等基線資料方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（p>0.05），具有可比性，見表1。

1.2方法兩組患者均給予營養(yǎng)神經(jīng)、擴(kuò)血管、降顱壓等處理，對合并高血壓、高脂血癥、糖尿病患者給予控制血壓、降血脂、控制血糖等治療;對照組給予奧扎格雷鈉（山西恒大制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20067342，規(guī)格：40mg/支）80mg靜脈滴注，qd;阿司匹林腸溶片（德國拜耳公司，國藥準(zhǔn)字：J20080078，規(guī)格：100mg/片）首劑300mg，口服，qd，而后以100mg口服，qd，維持治療;觀察組在此基礎(chǔ)上給予注射用尤瑞克林（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20052065，規(guī)格：15PNA/瓶）15PNA，靜脈滴注，qd;兩組均14天為一療程。

1.3觀察指標(biāo)（1）采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）、日常生活能力指數(shù)（Barthel）分別于治療前后對患者神經(jīng)功能缺損情況、日常生活能力進(jìn)行評分;（2）于治療前、后早晨6：00，空腹采集患者靜脈血5ml，EDTA抗凝劑抗凝，采用ELISA法測定白介素-6（IL-6）、單核趨化蛋白-I（MCP-I）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），采用熒光偏振免疫法檢測血清同型半胱氨酸（Hcy）;設(shè)備與試劑：低溫高速離心機(jī)（Eppendorf公司），全自動生化分析儀（型號：Dxc600，美國貝爾曼庫爾特公司），ELISA試劑盒（上海酶研生物科技有限公司）;（3）不良反應(yīng)情況：記錄患者在治療期間出現(xiàn)惡心嘔吐、頭暈耳鳴、胸悶心慌、皮膚黏膜出血、皮膚過敏等情況。

1.4療效判定[10]采用四級評定制，痊愈：治療后NIHSS評分減少91%～100%，臨床癥狀全部消失，生活能夠自理;顯效：治療后NIHSS評分減少46%～90%，臨床癥狀基本消失，患者日常生活大部分能夠自理;有效：治療后NIHSS評分減少18%～45%，臨床癥狀和體征部分改善，日常生活部分自理;無效：治療后NIHSS評分減少0%～17%，臨床癥狀體征改善不明顯，日常生活不能自理。臨床總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS21.0軟件進(jìn)行分析，計量資料比較采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料比較采用X2檢驗(yàn)，等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)，設(shè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)0.05，p<0.05差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效對比

觀察組臨床總有效率高于對照組（p<0.05），見表2。

2.2兩組患者NIHSS、Barthel評分比較

兩組患者治療后NIHSS及Barthel與治療前比較改善明顯（p<0.05）;觀察組NIHSS評分明顯低于對照組，Barthel指數(shù)評分明顯高于對照組（p<0.05），見表3。

2.3兩組患者炎癥因子水平比較

治療后兩組患者Hcy、hs-CRP、IL-6、MCP-I水平明顯低于治療前（p<0.05）;觀察組Hcy、hs-CRP、IL-6、MCP-I水平明顯低于對照組（p<0.05），見表4。

2.4兩組患者不良反應(yīng)比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組差異不大，無統(tǒng)計學(xué)意義（p>0.05），見表5。

3.討論

2015年中國腦卒中防治報告指出，腦卒中已成為我國居民死亡的首位原因，在世界范圍內(nèi)，缺血性腦卒中是威脅人類生命安全的第三大因素，其高致殘率、高死亡率一直以來嚴(yán)重影響著患者的生命安全和生活質(zhì)量。目前臨床上對于缺血性腦卒中治療的辦法不多，雖然2010年中國腦血管病防治指南明確指出抗血小板和溶栓治療在ACI中具有可靠療效，但由于溶栓治療時間窗窄，以及溶栓帶來的顱內(nèi)出血風(fēng)險極大的限制了溶栓藥物的應(yīng)用范圍，對于發(fā)病時間超過6h的患者，在經(jīng)歷早期抗血小板聚集、抗凝、清除自由基、改善循環(huán)等治療后，仍遺留較多的神經(jīng)功能缺損癥狀[12]。另一方面，大量研究表明[13]，腦組織在缺血后會發(fā)生一系列的炎癥反應(yīng)，擴(kuò)大缺血半暗帶的范圍，加重神經(jīng)功能缺損情況。這一系列炎癥反應(yīng)包括內(nèi)皮細(xì)胞-白細(xì)胞粘附分子和蛋白水解酶的激活、細(xì)胞因子的釋放、促炎細(xì)胞因子和趨化因子的生成，多種因素共同作用產(chǎn)生的級聯(lián)反應(yīng)，加重腦組織損傷。其中主要的炎癥因子有：（1）單核趨化因子-I（MCP-I），為主要的致炎癥細(xì)胞因子，其主要生物學(xué)功能史趨化并激活單核巨石細(xì)胞，并使之在腦梗死核心部位聚集;MCP-I還可通過活化NF-KB信號通路進(jìn)一步促使其他炎癥因子和細(xì)胞粘附因子聚集，增強(qiáng)已有的炎癥反應(yīng);（2）IL-6、hs-CRP：調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子信號通路可介導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活、增生，以及外周免疫細(xì)胞募集至梗死部位，另外還可與小膠質(zhì)細(xì)胞及巨噬細(xì)胞共同激活相關(guān)炎癥因子IL-6、IL-8等，加重腦組織損傷;研究表明[14]，超敏C反應(yīng)蛋白可以加速急性腦梗死病情的進(jìn)展。研究一種能夠改善患者血液循環(huán)、減輕炎癥反應(yīng)及促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的藥物是臨床亟需解決的問題。

尤瑞克林是我國自主研發(fā)治療急性腦梗死的一類新藥，經(jīng)《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2010年版）》推薦用于腦梗死急性期治療，近年來廣泛應(yīng)用于臨床。尤瑞克林其本質(zhì)為從新鮮人尿液中提取的一種由238個氨基酸組成的蛋白水解酶，稱為人尿激肽原激，能夠在體內(nèi)將激肽原轉(zhuǎn)化為激肽和血管舒張素。國外研究表明[10]，尤瑞克林能夠有效舒張離體小動脈，抑制血小板聚集、增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力和氧解離能力。國外動物實(shí)驗(yàn)研究表明[11]，對麻醉后的狗注射尤瑞克林后可以明顯增加其椎間、頸總、股動脈的血流量，舒張腦血管、增加腦血液中血紅蛋白含量;對家兔頸內(nèi)動脈中注入玻璃珠人為造成腦損傷后，靜注尤瑞克林顯示，其可降低腦損傷面積的擴(kuò)展，改善損傷組織葡萄糖攝取能力和氧攝取能力，減輕炎癥損傷。分析尤瑞克林的作用機(jī)制為：（1）組織型激肽原酶是一種絲氨酸蛋白水解酶，可使激肽原釋放具有舒血管效應(yīng)的激肽，選擇性擴(kuò)張缺血腦組織微血管，具有改善局部腦血流量，減少缺血半暗帶作用;（2）尤瑞克林通過抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)干細(xì)胞增殖、遷移、分化，在一定程度上起到神經(jīng)修復(fù)的作用;（3）尤瑞克林能夠增強(qiáng)纖溶活性、抑制血小板聚集反應(yīng)，抗氧化，改善內(nèi)皮功能，抑制單核細(xì)胞趨化因子蛋白水平升高和相關(guān)炎癥因子水平。

本研究結(jié)果數(shù)據(jù)說明：尤瑞克林能夠有效改善神經(jīng)功能缺損情況，提高患者生活自理能力;其次，觀察組Hcy、hs-CRP、IL-6、MCP-I水平明顯低于對照組，國內(nèi)研究表明[15]，HCY≥10μmol/L是引起動脈硬化的獨(dú)立危險因素，而動脈硬化又是導(dǎo)致急性腦梗死的直接原因，所以應(yīng)用尤瑞克林降低Hcy水平能夠降低ACI發(fā)生的風(fēng)險;藥物安全性方面，觀察組與對照組不良反應(yīng)情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（p>0.05），說明使用尤瑞克林在治療錯過溶栓最佳時間窗的急性腦梗死患者方面是安全有效的。但我們應(yīng)看到本研究自身存在的缺陷：（1）樣本量較小，結(jié)果存在一定局限性;（2）本研究為隨機(jī)開放對照研究，沒有設(shè)置單雙盲對照，患者可能會因心理因素對最終評分產(chǎn)生一定偏移;（3）本研究時間為14d，對于其遠(yuǎn)期的神經(jīng)功能恢復(fù)情況及側(cè)支循環(huán)建立情況的效果尚無研究。

綜上所述，在常規(guī)阿司匹林治療基礎(chǔ)上聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死，能夠有效提高臨床療效，改善患者神經(jīng)功能缺損，減輕缺血腦組織炎癥反應(yīng)，且不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。

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作者簡介：黃靚（1992-09-），女，廣東惠州人，碩士，研究方向;腦血管，工作單位。