謝盼盼 吳新校 鄔建 張玲玲 吳磊

摘要：髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）是一種特異性表達于中樞神經系統（central nervous system，CNS）少突膠質細胞上的髓鞘糖蛋白，表達于CNS髓鞘最外層，由218個氨基酸組成，是人免疫球蛋白超家族的成員之一。在髓鞘所有的成分中，MOG的表達量很低，僅占不到0.05%。研究顯示，MOG大多數在髓鞘外產生及合成，因此不推薦直接檢測腦脊液（CSF）中的MOG抗體。然而，目前沒有對MOG-Ab血清陰性病例中CSF的相關報道，但有研究顯示，MOG-Ab與CSF之間存在一些聯系，因此在CSF中對MOG-Ab進行檢測可能可以提高提高診斷敏感性。現報道一例腦梗死樣表現的MOG抗體血清陰性，腦脊液陽性相關的視神經炎疾病，為臨床對該類疾病的診治提供參考。

【中圖分類號】R743 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）10--02

臨床資料：

患者男性，35歲，因“突發(fā)行走不穩(wěn)伴口齒不清7天”于2021年12月22日入院。入院前7日，患者行走時突發(fā)行走不穩(wěn)，自述行走時無方向感，容易撞到東西，伴口齒含糊。此后患者并未及時就診，至4日前患者上述癥狀加重，遂至（當地醫(yī)院）就診，查頭顱CT未見明顯出血，故考慮腦梗死，予拜阿司匹林腸溶片200mg qd，阿托伐他汀鈣片40mg qn以抗血小板聚集，調脂穩(wěn)定斑塊及補液。入院后完善相關檢查：頸部CTA提示未見明顯異常。心超結果顯示左室舒張功能減退，右側頸動脈軟斑，住院后患者情緒低落，經心理科會診，考慮抑郁狀態(tài)，子西酞普蘭片10mg qd以抗抑郁治療。今患者為求進一步明確病因，來我院門診就診，以“腦梗死”收住入院。查體：神志清，精神軟，構音障礙，雙側瞳孔等大等圓，直徑3mm 雙眼對光反射靈敏，眼球活動正常;四肢肌力V級，雙側巴氏征陰性。洼田飲水試驗1級。NIHSS評分2分。

患者入院后第二天出現右眼視力下降，能看見指數，左側下肢肌力4級，考慮患者腦梗死癥狀較前加重，治療方案改為予阿司匹林+氯吡格雷雙抗，阿托代他汀鈣片調脂穩(wěn)斑。查磁共振（頭部）提示（MRA-TOF） ：頭顱MRA未見明顯異常。胼胝體壓部、左枕葉、右側海馬及腦干多發(fā)彌散高信號影，提示后循環(huán)多發(fā)梗死。入院第三天出現右眼視力僅有光感，左側下肢肌力4級，考慮患者腦梗死癥狀較前加重，考慮患者病灶與頭顱影像學不符，立即腰椎穿刺，腦脊液壓力160mm H2O，并外送中樞神經脫髓鞘抗體4項。心臟B超檢查提示：心臟大小形態(tài)結構功能血流未見明顯異常。右心聲學造影：陽性（微量）。胸部CT提示：左肺下葉小增殖灶。

入院第四天患者除右眼視力僅有光感外，還出現呃逆及吞咽困難癥狀，左側下肢肌力4級。于入院第六天腦脊液外送抗體檢測，結果為MOG-IgG抗體1：100，考慮患者MOG相關性視神經炎，予患者甲強龍針1g ivgtt qd抗炎治療。入院第九天，甲強龍針1g ivgtt qd抗炎治療三天后癥狀未見好轉，建議患者丙種球蛋白治療，并復查血清MOG抗體。入院第十天，丙球治療1天后癥狀持續(xù)加重，考慮患者腦脊液MOG-IgG抗體滴度明顯升高，患者血清MOG-IgG抗體可能比腦脊液滴度更高，建議患者血漿置換，查視神經增強磁共振提示：右側視神經邊緣及左側視束稍腫脹。胼胝體壓部、左側枕葉、右側海馬、雙側大腦腳、橋腦及右側小腦多發(fā)新近梗死。

入院第十二天，患者血漿置換出現嚴重過敏反應，外送報告提示血清MOG-IgG抗體提示陰性，并建議再次復查血清MOG-IgG抗體，同時繼續(xù)血漿置換，患者血漿置換3次后癥狀較前好轉，右眼視力可恢復指數，四肢肌力正常，吞咽困難及呃逆癥狀較前好轉。入院第十五天，外送血清MOG-IgG抗體提示陰性，并再次復查血清MOG-IgG抗體提示陰性。后繼續(xù)予丙種球蛋白35g ivgtt qd抗炎治療，目前患者病情穩(wěn)定出院，出院隨訪患者右眼視力較前明顯好轉。

討論

髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體介導的特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病（idiopathic inflammatory demyelinating disease，IIDDs），稱之為MOG抗體介導的IIDDs（簡稱為“MOG抗體病”[1]）。MOG 抗體病是一組獨立疾病，其在免疫病理上不同于經典的，由于多發(fā)性硬化（ MS ）和AQP4- IgG陽性引起的視神經脊髓炎譜系疾病（ NMOSD ）。近幾年髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）抗體在中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病中的作用得到越來越多的關注，已有研究證實其與視神經炎、脊髓炎、腦干腦炎、急性播散性腦脊髓炎（ADEM）樣癥狀密切相關。

MOG是一種分布于髓鞘表面的糖蛋白，由位于6號染色體的p21.3-p22 MOG基因編碼。研究顯示，MOG參與髓鞘黏附，可以維持髓鞘結構完整性，是多種病原體的潛在結合位點[2]。目前流行病學調查顯示，歐美國家報道中MOG抗體病多見于白種人，少見于非洲加勒比人。其中以女性多見，男∶女約1∶2.8，發(fā)病年齡從4-60歲不等，中位年齡在31歲。然而在亞洲人群中，目前尚缺乏對該病流行病學的統計[3]。

MOG抗體病的目前確切發(fā)病機制不明，目前主流觀點認為，某些嗜神經病毒感染機體導致了血-腦屏障被破壞，MOG抗原漏入外周，激活CD4+T細胞，對MOG特異性B細胞募集和激活增加，產生大量MOG-IgG，最終引起了髓鞘損傷[4]。

MOG抗體病的主要臨床表現以為（1）視神經損傷為主，由于MOG抗體病的最常見的損害部位是視神經，故表現為視神經炎（optic neuritis，ON），常表現為中心視力下降，伴球后疼痛或眼球運動時疼痛。尤其是雙側同時受累的 ON 是MOG抗體病最常見的臨床發(fā)作形式，患者常有雙眼交替、單眼反復、雙眼同時發(fā)作，且往往有嚴重的視力障礙。以上癥狀均呈現了不同于 MS-ON 的發(fā)作形式。

腦干受累也是MOG抗體病的臨床表現之一，據統計，腦干受累見于30%的MOG抗體病患者?？梢员憩F為頑固性呃逆或嘔吐、眼震、核間性眼肌麻痹、共濟失調，嚴重時出現呼吸功能衰竭。除此之外，也可累及顱神經，表現為動眼神經麻痹或復視、周圍性面癱、聽力下降、眩暈、構音困難、吞咽困難。

另外，大腦半球受累也是MOG抗體病的臨床表現之一，患者可表現為頭痛、疲乏、精神運動遲緩、定向力障礙、意識水平下降或嗜睡、偏身感覺減退、假性腦脊膜炎或畏光。

小腦受累也是MOG抗體病的臨床表現之一，表現為共濟失調。據統計，一些也有患者僅在MRI影像上發(fā)現亞臨床病灶而無臨床表現。輔助檢查—MRI：視神經受累的MRI表現為眶內視神經增粗腫脹，T2WI上見病灶處高信號，釓增強可見沿視神經縱向延伸的強化，病灶可超過視神經全長一半，常雙側受累，并可累及視交叉[5]。

在MOG抗體病患者中，約65.9%MRI可見脊髓損害，其中超過70%的患者病灶顯示了超過3個椎體節(jié)段的病灶，這被稱之為長節(jié)段橫貫性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，LETM）;另但在不足30%的患者MRI顯示病灶小于3個節(jié)段，即非長節(jié)段橫慣性脊髓炎（non‐longitudinally extensive transverse myelitis，NETM）[6]。

研究顯示，MOG抗體病的病灶既可位于脊髓中心，也可位于外周[7]。脊髓圓錐受累是該病病灶的特征性表現之一。50%的患者頭顱MRI可見T2WI上高信號的脫髓鞘病灶，成斑片狀彌漫分布，邊緣不清，部分病灶有中心強化。大腦半球處病灶可表現為大片狀，有類似ADEM樣改變;胼胝體病灶常見，可見斑片狀病灶沿胼胝體長軸多灶性分布，邊界不清，病灶之間相互融合;也可見于側腦室周圍，額葉、頂葉、顳葉、枕葉深部白質及放射冠，皮層下U形纖維及灰白質交界處和丘腦、基底核等深部核團。幕下病灶可累及大腦腳、橋腦（包括橋腦被蓋）、延髓（包括延髓極后區(qū)）、小腦半球及小腦腳。病灶累及四腦室周圍，可特征性累及雙側小腦中腳。腦脊液中白細胞可不同程度升高蛋白偶有升高，但很少 >1000 mg/L，部分患者急性期蛋白增高明顯者可出現一過性頭痛表現。

糖和氯化物正常。MOG抗體陽性，MOG‐IgG的滴度與疾病嚴重程度相關，腦脊液與血清中白蛋白的商值（腦脊液白蛋白/血清白蛋白，即QAlb）的升高可以反映血腦屏障結構上的破壞或腦脊液的減少。目前的診斷標準為，有單相或復發(fā)性急性視神經炎、脊髓炎、腦干炎、腦干腦炎或腦炎，或這些綜合征的任何組合即可視為患病。此外，MRI或電生理（孤立性視神經炎患者中的視覺誘發(fā)電位）結果與中樞神經系統脫髓鞘相一致;通過使用全長人類 MOG 作為靶抗原的基于細胞的測定法檢測到的 MOG-IgG 血清陽性，也可說明患者已經患病。

MOG抗體病的治療主要包括，急性期治療可以使用大劑量甲潑尼龍[15-20mg/（kg·d），連續(xù)應用3-5d為1療程]沖擊、大劑量丙種球蛋白[400mg/（kg·d），連續(xù)應用3-5d為1療程]、血漿置換或免疫吸附等療法。臨床常用大劑量甲潑尼龍沖擊，或使用大劑量丙種球蛋白，在大劑量甲潑尼龍沖擊治療或大劑量丙種球蛋白治療失敗后，可以考慮使用血漿置換或免疫吸附療法。緩解期治療有利于減少疾病復發(fā)，減輕殘疾程度。國外報道推薦使用口服甲氨喋呤[（10-15mg/（m2·周）]或硫唑嘌呤[（1-5mg/（kg·d）][7]。甲氨喋呤有利于延長緩解期，降低復發(fā)率，且毒副反應少，建議首選甲氨喋呤治療。若上述治療仍不能控制復發(fā)時，可考慮應用利妥昔單抗、奧法木單抗（ofatumumab）治療。據統計，目前該病的預后為應用甲潑尼龍沖擊治療的患者中有50%可以完全緩解，44.3%部分緩解，僅約5.7%治療無效。大部分患者急性期治療后預后較好[8]。使用大劑量甲潑尼龍沖擊時，應注意治療相關不良反應。

目前，在對MOG抗體病患者的檢查中，在CSF中檢測MOG-Ab可能是一個新的方案。Mariotto教授團隊研究表明，當血清抗體陰性但臨床高度懷疑時，行CSF的MOG-Ab檢測可能會提供有用的線索[9]。同時Atsuko Yanagida團隊在2014年至2016年期間，對2名MOG-IgG血清陰性腦脊液陽性患者進行了觀察，其中一名患者患有單側腦皮質腦炎，另一例患有ADEM樣綜合征，兩例患者均顯示了鞘內MOG-IgG合成率高。這項研究具有追溯性和基于2名患者的局限性。一名患者接受了低劑量強的松治療，這可能會影響血清抗體滴度。盡管如此，

既往研究表明，在MOG抗體病患者的CSF中，IL-6和CXCL13與抗體生成相關。另外，在動物實驗中也有結論表明，MOG抗體、CSF細胞以及CSF中的IL-6和CXCL13的濃度均在發(fā)病時均增加[10]。因此，包括我們的患者在內的這些類似病例患者，在潛在的血清陰性病例中，腦脊液應該檢查MOG抗體。需要進一步研究，以調查在腦脊液中專門檢測到的MOG抗體是否與一組特定的癥狀或綜合征相關，作為具有MOG自身免疫性的臨床譜系[11]。

隨著認識的深入，MOG抗體相關疾?。∕OG-IgG associated disorders，MOGAD）正逐漸成為一種獨立疾病譜。MOGAD目前被認為是免疫介導的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病，其臨床表型包括視神經炎、脊髓炎、腦膜腦炎、腦干腦炎及其他特殊類型，如MOGAD炎性脫髓鞘假瘤表現等。MOG-IgG可能是MOGAD的致病性抗體，目前國際推薦細胞法（cell-based assay）作為MOG-IgG的檢測方法，血清是首選的檢測樣品，腦脊液檢測僅提供補充信息[12]。目前血清MOG-Ab檢測仍是確診MOG-Ab相關疾病的金標準。但是，對CSF中MOG-Ab的評估可提高實驗室檢測敏感性，為MOG/AQP4-Ab血清陰性但高度懷疑為NMOSD或其他相關的炎癥性疾病的診斷提供幫助，有助于早期合理治療。而臨床中有極少數病人可出現血清MOG-IgG抗體陰性，而腦脊液MOG-IgG抗體陽性。因此建議考慮患者中樞神經脫髓鞘疾病時，建議血清與腦脊液同時送檢，可提高疾病診斷率[13]。

本病例中患者腦梗死樣表現發(fā)病，在當地及我院查頭顱MRI均提示腦梗死，后患者右眼視力逐漸下降，考慮不排除中樞神經脫髓鞘疾病，予腰椎穿刺并外送中樞神經脫髓鞘抗體4項，結果提示血清中MOG抗體陰性，腦脊液中MOG抗體陽性，后復查3次血清均提示MOG抗體陰性，查視神經MRI提示右側視神經邊緣及左側視束稍腫脹。頭顱MRI提示胼胝體壓部、左側枕葉、右側海馬、雙側大腦腳、橋腦及右側小腦多發(fā)高信號。臨床診斷符合MOG相關性視神經炎，予患者大劑量激素，血漿置換及丙種球蛋白對癥治療后患者病情好轉出院。

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