張海龍 李 曉 王彩蓮 郎 俠*

(1.甘肅農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，蘭州 730070；2.甘肅省農(nóng)業(yè)科學(xué)院畜草與綠色農(nóng)業(yè)研究所，甘肅省牛羊種質(zhì)與秸稈飼料化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，蘭州 730070)

人類胃腸道棲居著1013～1014個(gè)的微生物，其在宿主免疫調(diào)節(jié)、營(yíng)養(yǎng)代謝、維持腸道屏障結(jié)構(gòu)完整性和抵御病原體方面發(fā)揮著重要作用[1-2]。胃腸道微生物群失調(diào)不僅與腸內(nèi)疾病有關(guān)，如腸屏障功能障礙、炎癥性腸病和結(jié)直腸癌；還與多種腸外疾病有關(guān)，包括糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、關(guān)節(jié)炎、肝癌和嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染[3-8]。因此，維持胃腸道微生物群的穩(wěn)態(tài)對(duì)人類及動(dòng)物的健康是非常重要的，并有可能改變預(yù)防和治療疾病的策略。早在20世紀(jì)初，人們就認(rèn)識(shí)到了保持微生物區(qū)系健康的重要性，人們發(fā)現(xiàn)食用酸奶和特定的細(xì)菌混合物與延長(zhǎng)壽命和預(yù)防疾病密切相關(guān)。益生菌最初被定義為“一種活的微生物，當(dāng)給予足夠的量時(shí)，會(huì)給宿主帶來健康益處”[9-11]。近年來，隨著“健康養(yǎng)殖”理念的提出，胃腸道微生物群的穩(wěn)態(tài)越發(fā)受到人們的關(guān)注?？股卦挥脕碇委熂膊『痛龠M(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)，但其導(dǎo)致的耐抗生素細(xì)菌的出現(xiàn)和肉類中抗生素殘留問題是一大弊端[12-16]，且抗生素具有殺死致病菌和益生菌的雙重作用，會(huì)擾亂胃腸道微生物群穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)致病菌定植，從而導(dǎo)致疾病[17-19]。腸道菌群失衡和抗生素的濫用會(huì)激活宿主腸道的免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)和促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)，對(duì)宿主健康不利[20-21]。更嚴(yán)重的是，幼齡動(dòng)物斷奶前濫用抗生素，會(huì)導(dǎo)致幼齡動(dòng)物胃腸道微生物菌群發(fā)育不成熟，對(duì)飼糧營(yíng)養(yǎng)成分的吸收和胃腸道屏障系統(tǒng)的發(fā)育造成永久性的負(fù)面影響[22-23]。益生菌與宿主的互作是個(gè)復(fù)雜的過程，其中之一的關(guān)鍵點(diǎn)是胃腸道黏膜屏障，但益生菌對(duì)胃腸道黏膜屏障的作用機(jī)制尚不明晰。因此，本文總結(jié)了近年來益生菌對(duì)胃腸道黏膜屏障調(diào)控的相關(guān)研究進(jìn)展，通過益生菌對(duì)胃腸道上皮屏障的調(diào)控、對(duì)胃腸道黏液層的調(diào)控和對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)控等方面進(jìn)行論述，以期為益生菌對(duì)胃腸道黏膜屏障的調(diào)控以及維持胃腸道微生物群穩(wěn)態(tài)提供一定的理論依據(jù)。

1 腸道黏膜屏障與免疫系統(tǒng)

胃腸道是機(jī)體與外界環(huán)境接觸的最大界面，與免疫系統(tǒng)之間聯(lián)系密切[24-25]。微生物在這種聯(lián)系中起關(guān)鍵作用，菌群組成調(diào)控宿主免疫系統(tǒng)，反過來宿主免疫系統(tǒng)影響菌群組成。宿主免疫系統(tǒng)調(diào)控有益微生物的組成，控制特定細(xì)菌的過度生長(zhǎng)，同時(shí)通過腸道黏膜屏障系統(tǒng)對(duì)致病菌的入侵和定植做出相應(yīng)的反應(yīng)[26]。免疫系統(tǒng)與病原體之間的相互作用也受微生物的調(diào)控，微生物可以直接與致病菌互作或間接刺激免疫系統(tǒng)對(duì)致病菌做出相關(guān)的反應(yīng)。因此，當(dāng)免疫系統(tǒng)在共生、互惠和致病菌這三者之間建立一個(gè)適當(dāng)?shù)钠胶鈺r(shí)，腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)得以維持[27]。腸道黏膜屏障是由一系列不均勻的實(shí)體組成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，其由細(xì)胞外部分和細(xì)胞部分構(gòu)成[28]。細(xì)胞外部分主要是杯狀細(xì)胞分泌的黏液組成的黏液層，其中還包含一系列微生物。黏液的存在對(duì)促進(jìn)食物通過、防止消化酶對(duì)上皮細(xì)胞的作用和防止致病菌定植至關(guān)重要[29]。細(xì)胞部分主要由腸道上皮細(xì)胞和下面的固有層組成。腸道上皮細(xì)胞包含5種不同類型的細(xì)胞：干細(xì)胞、潘氏細(xì)胞、可吸收上皮細(xì)胞、杯狀細(xì)胞和腸內(nèi)分泌細(xì)胞[30]。固有層由樹突狀細(xì)胞、上皮內(nèi)樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞、T調(diào)節(jié)細(xì)胞、T CD4+淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成[31]。其中，巨噬細(xì)胞定位上皮細(xì)胞下區(qū)域，專門吞噬潛在有害微生物，并清除凋亡細(xì)胞和細(xì)胞碎片。樹突狀細(xì)胞在黏液層攝取致病菌并遷移到淋巴結(jié)，在淋巴結(jié)激活T細(xì)胞和炎癥反應(yīng)。漿細(xì)胞和T細(xì)胞通過免疫球蛋白、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)調(diào)控腸道體液免疫[31-32](圖1)。在人類中，腸上皮細(xì)胞每3～5 d更新1次，這一機(jī)制本身具有免疫保護(hù)作用，其可以清除感染和受損傷的細(xì)胞[33]。此外，腸上皮細(xì)胞的通透性也具有免疫活性，受緊密連接的調(diào)控[34]。

T CD4+：T CD4+淋巴細(xì)胞 T CD4+ lymphocytes；B：B淋巴細(xì)胞 B lymphocytes；IEC：上皮內(nèi)樹突狀細(xì)胞 intraepithelial dendritic cell；T Reg：T調(diào)節(jié)細(xì)胞 T regulatory cells。

2 益生菌對(duì)胃腸道緊密連接蛋白的調(diào)控

2.1 胃腸道上皮緊密連接簡(jiǎn)述

腸道上皮細(xì)胞的功能之一是在外部環(huán)境和免疫系統(tǒng)之間建立一個(gè)物理屏障，這個(gè)屏障的完整性和功能性是支持營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和有益分子與機(jī)體交換的關(guān)鍵，且可以阻止有害物質(zhì)入侵。上皮細(xì)胞的選擇性通透性是由緊密連接蛋白介導(dǎo)的，該蛋白主要負(fù)責(zé)上皮屏障功能[35]。在健康腸道中，緊密連接蛋白密封上皮細(xì)胞之間的間隙，形成一個(gè)物理屏障，防止促炎分子通過。當(dāng)緊密連接受損時(shí)，有毒分子可以通過[34]。簡(jiǎn)單來說，緊密連接位于腸上皮細(xì)胞的頂端，它們由跨膜蛋白組成，胞外與鄰近緊密連接的相似結(jié)構(gòu)域相互作用，胞內(nèi)與細(xì)胞骨架連接(圖2)。當(dāng)緊密連接蛋白的表達(dá)或定位發(fā)生改變時(shí)，這種物理屏障的功能就會(huì)受到損害，可能會(huì)出現(xiàn)“腸漏”[36]?！澳c漏”的特點(diǎn)是上皮細(xì)胞對(duì)分子或化合物的滲透性增加，這些分子或化合物從腸腔擴(kuò)散到固有層。這種情況可以在體外通過跨上皮細(xì)胞電阻參數(shù)測(cè)量，或在體內(nèi)通過腸通透性測(cè)試測(cè)量[37]?！澳c漏”是多種病理狀況的表現(xiàn)，如炎癥性腸病、腸易激綜合征和乳糜瀉，所有特征都是持續(xù)的炎癥和組織損傷[38]。

圖2 腸道上皮緊密連接示意圖

2.2 益生菌調(diào)控緊密連接

飼糧中的多種化合物已經(jīng)被證明可以調(diào)節(jié)緊密連接蛋白的表達(dá)[24]。類似地，益生菌也可以調(diào)節(jié)緊密連接蛋白的表達(dá)或定位(表1)，改變腸黏膜屏障功能，進(jìn)而對(duì)致病菌的入侵做出反應(yīng)。例如，無菌小鼠用尼氏大腸桿菌(EscherichiacoliNissle，EcN)或K12型大腸桿菌(MG1655)感染，分離小腸上皮細(xì)胞，分析閉鎖小帶蛋白-1(zonula occludens-1，ZO-1)和閉鎖小帶蛋白-2(zonula occludens-2，ZO-2)的基因和蛋白表達(dá)。結(jié)果表明，EcN定植無菌小鼠后，小鼠小腸上皮細(xì)胞中ZO-1的mRNA水平顯著上調(diào)，但不會(huì)上調(diào)ZO-2的mRNA水平。因此，EcN可以通過上調(diào)ZO-1的mRNA水平保護(hù)黏膜的通透性[39]；用極化的T84上皮細(xì)胞單層作為模型監(jiān)測(cè)腸致病性大腸桿菌(enteropathogenicEscherichiacoli，EPEC)E2348/69菌株感染后屏障的破壞。EPEC與EcN共孵育或在EPEC感染后加入EcN消除了屏障破壞，使用DNA微陣列(芯片)技術(shù)分析與EcN孵育的T84細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)了300多個(gè)基因的表達(dá)改變。EcN改變了ZO-2蛋白的表達(dá)，ZO-2的表達(dá)隨時(shí)間的推移向細(xì)胞邊界重新分布而增強(qiáng)腸道黏膜屏障。這項(xiàng)研究表明，EcN是一種重要的誘導(dǎo)信號(hào)，導(dǎo)致破壞的上皮屏障的恢復(fù)[40]。腸出血性大腸桿菌(enterohemorrhagicEscherichiacoli，EHEC)O157∶H7感染可導(dǎo)致細(xì)胞間緊密連接中斷，導(dǎo)致急性腹瀉、出血性結(jié)腸炎等癥狀，用鼠李糖乳桿菌GG(LactobacillusrhamnosusGG)預(yù)處理極化的MDCK-Ⅰ和T84細(xì)胞可以減少EHEC O157∶H7感染誘導(dǎo)的形態(tài)學(xué)變化，且保護(hù)了上皮單分子層免受EHEC誘導(dǎo)的封閉蛋白-1(claudin-1)和ZO-1緊密連接蛋白的分配(用益生菌處理的上皮細(xì)胞單層比單獨(dú)感染病原菌的單層細(xì)胞擁有更高水平的ZO-1表達(dá)，且可以防止大腸桿菌O157∶H7引起的claudin-1再分配的變化)，進(jìn)而預(yù)防EHEC誘導(dǎo)的破壞[41]。干酪乳桿菌(Lactobacilluscasei)DN-114001對(duì)致病菌株的黏附?jīng)]有抑制作用。但干酪乳桿菌DN-114001抑制EPEC誘導(dǎo)的細(xì)胞旁通透性的增加(108CFU/mL的干酪乳桿菌顯著抑制EPEC誘導(dǎo)的改變，跨膜電阻抗降低和ZO-1再分配)[42]。細(xì)胞單層暴露于嗜熱鏈球菌(Streptococcusthermophilus)ATCC19258或嗜酸乳桿菌(Lactobacillusacidophilus)ATCC4356活體，顯著抑制了EIEC誘導(dǎo)的黏附、侵襲和生理功能障礙，且維持ZO-1、增強(qiáng)α-輔肌動(dòng)蛋白(α-actinin)和閉合蛋白(occludin)的磷酸化水平[43]。在T84細(xì)胞系中，嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacteriuminfantis)降低了封閉蛋白-2(claudin-2)的表達(dá)，提高了ZO-1和occludin的表達(dá)；用嬰兒雙歧桿菌的條件培養(yǎng)基處理T84細(xì)胞，封閉蛋白-4(claudin-4)、ZO-1和occludin蛋白表達(dá)增強(qiáng)，而claudin-2蛋白表達(dá)隨著時(shí)間的推移而降低[44]。結(jié)腸腺癌細(xì)胞(Caco-2)經(jīng)植物乳桿菌(Lactobacillusplantarum)MB452處理后，4種緊密連接蛋白(occludin、ZO-1、ZO-2和cingulin)的熒光強(qiáng)度均高于未處理的對(duì)照組[45]。健康受試者在十二指腸內(nèi)注射植物乳桿菌WCFS1或安慰劑(llacebo)6 h后，在緊密連接結(jié)構(gòu)附近，ZO-1和occludin表達(dá)明顯增加[38]。

表1 調(diào)節(jié)緊密連接的益生菌列表

3 益生菌對(duì)胃腸道黏液層的調(diào)控

3.1 胃腸道黏液層簡(jiǎn)述

胃腸道上皮被一層黏液所覆蓋，黏液是一種覆蓋腸道上皮的流變性物質(zhì)，是抵御各種有害分子、微生物感染和不同腔內(nèi)環(huán)境的保護(hù)屏障[46]。健康的黏液層在預(yù)防炎癥和感染性疾病中起著重要作用。胃腸道中的黏液是由腸道上皮中的杯狀細(xì)胞產(chǎn)生的，主要是黏蛋白(MUC)，MUC是一種高分子量的糖蛋白，主要有2種形式：分泌型黏蛋白(MUC2、MUC5AC、MUC5B和MUC6)，負(fù)責(zé)黏液層的形成；跨膜黏蛋白(MUC1、MUC4、MUC13、MUC16)，其功能目前尚不清楚，但可能參與信號(hào)通路[47-49]。特異性黏液蛋白表達(dá)的改變與消化道疾病如克羅恩病[50]和潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)[51]，這凸顯了這些蛋白在胃腸道中的重要性。

3.2 益生菌調(diào)控胃腸道黏液層

某些益生菌已被證明可以調(diào)節(jié)MUC的表達(dá)，從而影響?zhàn)ひ簩拥男再|(zhì)，并間接調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng)(表2)。植物乳桿菌299v與HT-29細(xì)胞孵育后MUC2和MUC3的mRNA表達(dá)量提高[52]。用尼氏大腸桿菌與HT-29細(xì)胞共同培養(yǎng)，可導(dǎo)致MUC2、MUC3、MUC5AC和MUC5A的mRNA表達(dá)量提高[53]。在腸上皮細(xì)胞單層表面添加干酪乳桿菌GG可顯著提高M(jìn)UC2的表達(dá)，且隨著干酪乳桿菌GG添加量的升高，MUC2蛋白密度顯著增加[54]。在動(dòng)物模型的體內(nèi)研究中，大白鼠每天口服益生菌混合物VSL#3，連續(xù)7 d；治療后，基底腔黏液含量增加60%。此外，將分離的大鼠結(jié)腸環(huán)暴露于VSL#3益生菌配方中，顯著刺激了結(jié)腸黏蛋白的分泌和MUC2基因的表達(dá)；而MUC1和MUC3基因表達(dá)僅略有升高。體外研究表明，培養(yǎng)細(xì)胞與VSL#3細(xì)菌共同培養(yǎng)沒有顯示黏液分泌增加。然而，條件培養(yǎng)基中所含的細(xì)菌分泌產(chǎn)物顯著刺激了MUC的分泌效果。在VSL#3所含的3種細(xì)菌群(乳酸桿菌、雙歧桿菌和鏈球菌)中，乳酸桿菌是體外黏液分泌最強(qiáng)的促進(jìn)劑[55]。魚飼料中添加腐敗希瓦氏菌(Shewanellaputrefaciens)，結(jié)果表明，MUC和免疫球蛋白T重鏈(IGHT)表達(dá)上調(diào)[56]。羅伊氏乳桿菌E(LactobacillusreuteriE)與豬胃黏蛋白預(yù)培養(yǎng)后，再與HT-29細(xì)胞系共培養(yǎng)，HT-29細(xì)胞系中MUC2、MUC5AC和白細(xì)胞介素-10(IL-10)表達(dá)顯著上調(diào)[57]。

表2 益生菌對(duì)黏蛋白的調(diào)控

4 益生菌對(duì)腸道炎癥小體的調(diào)控

4.1 炎癥小體——核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)

先天免疫系統(tǒng)是抵御感染或組織損傷的第1道防線，先天免疫的細(xì)胞和分子在遇到微生物或其他“危險(xiǎn)信號(hào)”時(shí)迅速激活[58]。這些細(xì)胞通過使用模式識(shí)別受體如Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體(nucleotide-binding and oligomerization domain，NLRs)來響應(yīng)病原體相關(guān)的分子模式(pathogen-associated molecular pattern，PAMPs)和損傷相關(guān)的分子模式(damage associated molecular patterns，DAMPs)[59-61]。作為NLRs家族的一員，炎癥小體是一組大型的細(xì)胞質(zhì)多聚蛋白復(fù)合物，可加工和切割促炎細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和白細(xì)胞介素-18(IL-18)前體，使之成熟[62-67]。成熟后的IL-1β和IL-18向免疫系統(tǒng)發(fā)出危險(xiǎn)警報(bào)，并增強(qiáng)促炎免疫反應(yīng)[68]。一般來說，炎癥小體復(fù)合物由傳感器、適配器和效應(yīng)器組成。以NLRP3炎性小體為例，由傳感器NLRP3、適配器凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(ASC)和效應(yīng)器半胱天冬酶-1(Caspase-1)組成。作為最典型的炎癥小體，NLRP3參與了許多不同的疾病病理過程[69]。NLRP3的功能對(duì)健康狀態(tài)很重要，例如它有助于葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium，DSS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠腸道組織損傷的恢復(fù)[70]。然而，NLRP3的過度激活會(huì)導(dǎo)致一些炎癥性疾病，包括膿毒癥休克[71]、Ⅱ型糖尿病[72]、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[73]和阿爾茨海默氏病[74]。

4.2 益生菌對(duì)NLRP3的調(diào)控

NLRP3的活化被抑制，可降低促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，促炎細(xì)胞因子減少在一定程度上可緩解炎癥進(jìn)程。某些微生物可以通過抑制炎癥小體組裝(活化)減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而達(dá)到緩解炎癥進(jìn)程的效果。例如糞腸桿菌(Enterococcusfaecalis)，熱殺死的糞腸桿菌處理THP-1細(xì)胞系可抑制Caspase-1活化和減少IL-1β的產(chǎn)生，進(jìn)而緩解炎癥進(jìn)程。小鼠體內(nèi)試驗(yàn)中糞腸桿菌可改善腸道損傷嚴(yán)重程度[75]。Caspase-1作為NLRP3的效應(yīng)器，是NLRP3完整組裝不可缺少的部分，Caspase-1的活化被抑制使得NLRP3的組裝(激活)不能完成，導(dǎo)致IL-1β前體的成熟被抑制，進(jìn)一步使得IL-1β表達(dá)量減少。IL-1β是一種促炎細(xì)胞因子，其表達(dá)量減少可改善炎癥的嚴(yán)重程度。在高脂飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪肝大鼠肝臟脂肪變性和炎癥反應(yīng)中，乳酸雙歧桿菌(Bifidobacteriumlactis)V9可抑制NLRP3和ASC的mRNA表達(dá)，且可以抑制促炎細(xì)胞因子[如白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-1β和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]的產(chǎn)生[76]。ASC作為NLRP3小體的適配器，是NLRP3小體完整組裝的重要部分，ASC表達(dá)量的減少使得NLRP3小體的組裝被抑制，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子前體的成熟被抑制，進(jìn)一步使得促炎細(xì)因子表達(dá)量降低，從而緩解炎癥進(jìn)程。約氏桿菌L531預(yù)處理能抑制嬰兒沙門氏菌誘導(dǎo)的小腸NLRC4和NLRP3炎癥小體的活化，從而抑制炎癥反應(yīng)[77]。炎癥小體的組裝(活化)被抑制，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子前體的活化被抑制，進(jìn)而降低促炎細(xì)胞因子的釋放，從而緩解炎癥進(jìn)程。用嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacteriuminfantis)30治療DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎，結(jié)果表明，嬰兒雙歧桿菌顯著降低結(jié)腸組織中NLRP3的mRNA水平，顯著下調(diào)結(jié)腸組織中促炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-1β的mRNA水平，顯著提高結(jié)腸組織中occludin-1、occludin和claudin-1緊密連接的mRNA水平[78]。NLRP3 mRNA表達(dá)水平降低，說明NLRP3小體的組裝(激活)被抑制，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子前體的活化被抑制，進(jìn)而降低促炎細(xì)胞因子的表達(dá)量，從而緩解炎癥進(jìn)程。此外還有干酪乳桿菌，在多發(fā)性硬化癥中，用干酪乳桿菌(1×109CFU/mL)進(jìn)行治療，可顯著降低炎癥小體基因的表達(dá)[79]。炎癥小體基因表達(dá)量降低，說明炎癥小體的組裝(激活)被抑制，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子前體的活化被抑制，從而降低促炎細(xì)胞因子的表達(dá)量，進(jìn)而緩解炎癥進(jìn)程。

5 小 結(jié)

宿主免疫系統(tǒng)與腸道微生物之間存在一定的聯(lián)系，微生物可以影響宿主免疫系統(tǒng)的狀態(tài)，反過來宿主免疫系統(tǒng)對(duì)微生物的存在形式也有影響。了解二者間的互作機(jī)制對(duì)宿主的健康生長(zhǎng)和抵抗疾病方面具有深遠(yuǎn)的影響，也是未來畜牧業(yè)健康持續(xù)發(fā)展的理論前提。益生菌可調(diào)控宿主胃腸道上皮緊密連和黏液層，并且對(duì)炎癥小體也有調(diào)控作用。宿主胃腸道上皮緊密連接的改變會(huì)影響胃腸道上皮的通透性，進(jìn)而導(dǎo)致宿主對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收和對(duì)致病菌的抵抗發(fā)生改變。黏液層的改變影響致病菌的定植。炎癥小體的組裝(激活)與宿主體內(nèi)的炎癥進(jìn)程密切相關(guān)，益生菌具有調(diào)控炎癥小體的能力，進(jìn)而使得炎癥進(jìn)程發(fā)生改變，炎癥進(jìn)程對(duì)宿主的免疫系統(tǒng)至關(guān)重要。盡管國(guó)內(nèi)外科研工作者對(duì)微生物與宿主互作的研究已經(jīng)取得了豐碩的成果，但關(guān)于微生物具體是怎樣調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)的機(jī)制尚不精確，例如微生物本身還是其代謝產(chǎn)物對(duì)宿主免疫系統(tǒng)起主要調(diào)節(jié)作用，這種調(diào)節(jié)作用的信號(hào)是如何被宿主免疫系統(tǒng)識(shí)別并做出相應(yīng)的反饋，這些問題還需要進(jìn)一步研究。相信隨著科技的發(fā)展，人們將逐步完善微生物與機(jī)體免疫系統(tǒng)之間的互作這一復(fù)雜過程的相關(guān)理論研究，為微生物促進(jìn)機(jī)體的健康提供新的思路。