張 慧，汪 瀚，孫蘭婷，解明月，丁 濤

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要是以體內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性、壞死及路易體形成為病理變化，常以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩為主要運動癥狀的臨床表現(xiàn)[1]。目前針對帕金森病的治療主要以左旋多巴為首要選擇。左旋多巴是提高體內(nèi)多巴胺水平不可或缺的前題，人體中的氨基酸脫羧酶可以將攝入的左旋多巴經(jīng)過一系列反應(yīng)生成多巴胺，從而使體內(nèi)多巴胺水平增高[2]。但隨著用藥時間的推移，左旋多巴發(fā)揮的藥物作用逐漸減弱，并且出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，而中醫(yī)在治療疾病時發(fā)揮多系統(tǒng)、多靶點的作用，且具有安全性高、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢。本研究對目前已發(fā)表的中藥湯劑、中藥聯(lián)合西藥基礎(chǔ)治療帕金森病的臨床療效進行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 臨床隨機對照試驗(RCT)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)》[3]；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[4]。結(jié)局指標(biāo)為臨床有效率、統(tǒng)一帕金森病評分量表(UPDRS)評分、UPDRSⅡ、UPDRSⅢ評分。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 非隨機對照試驗；動物試驗、個人總結(jié)、綜述；無法獲得全文的文獻。

1.3 檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、萬方、PubMed等數(shù)據(jù)庫，中文以帕金森病、顫病、顫證為主題詞，并與中藥等關(guān)鍵詞進行檢索，英文以Parkinson′s disease進行檢索，搜索時限為2010年1月—2020年12月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4軟件對納入文獻進行Meta分析。定性資料采用比值比(OR)作為效應(yīng)量，定量資料采用加權(quán)均方差(MD)作為效應(yīng)量，兩者均以95%置信區(qū)間(CI)表示。采用χ2檢驗進行異質(zhì)性檢驗，若P≥0.1且I2<50%，可認為各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進行分析，否則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 檢索數(shù)據(jù)庫共獲得639篇文獻，通過閱讀文獻題目、摘要，排除動物實驗、文獻綜述、個人經(jīng)驗總結(jié)等文獻，嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后最終納入文獻18篇[5-22]。共涉及病人1 623例，其中對照組807例，觀察組816例。具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻基本信息及質(zhì)量評價結(jié)果 對納入的18篇文獻的方法學(xué)質(zhì)量進行評價，所有文獻均說明了采用隨機方法分組，僅有2項研究[5，11]采用了雙盲，1項研究[8]采用單盲，1項研究[6]采用信封法，4項研究[8，12，15，22]采用數(shù)字隨機法；張鑫[8]研究中有1例病人因出國未能完成臨床試驗脫落，所有文獻均報告了完整的結(jié)局數(shù)據(jù)。納入文獻基線水平均可比。詳見表1。最終納入的文獻根據(jù)RevMan 5.4軟件提供的方法進行質(zhì)量評價，詳見圖2。

圖2 納入文獻質(zhì)量評價比例圖

表1 納入文獻基本信息

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 納入研究的18篇文獻中，有10篇[7-10，13-14，18-21]報告了總有效率。異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P=0.51，I2=0%，表明所納入研究異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：OR=8.28，95%CI(5.77，11.89)，Z=11.46(P<0.000 01)。表明中藥復(fù)方聯(lián)合西藥治療帕金森病總體有效率高于單純西藥治療。詳見圖3。

圖3 兩組總有效率比較的森林圖

2.3.2 UPDRSⅡ評分 8篇文獻[5-7，11，14-15，18，21]報道了UPDRSⅡ評分的改變情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P=0.06，I2=48%，說明納入研究異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：MD=-3.09，95%CI(-3.62，-2.55)，Z=11.35(P<0.000 01)。表明中藥復(fù)方聯(lián)合西藥在降低UPDRSⅡ評分上優(yōu)于單純西藥治療。詳見圖4。

圖4 兩組UPDRSⅡ評分比較的森林圖

2.3.3 UPDRSⅢ評分 7篇文獻[5-7，11，14-15，21]報道了UPDRSⅢ評分的改變情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P<0.000 01，I2=89%，說明各研究之間存在較大異質(zhì)性。對納入文獻進行敏感性分析，當(dāng)剔除孫守治[21]研究后，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P=0.98，I2=0%，說明所納入研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：MD=-3.31，95%CI(-4.47，-2.16)，Z=5.61(P<0.000 01)。表明中藥復(fù)方聯(lián)合西藥在降低UPDRSⅢ評分上優(yōu)于單純西藥治療。詳見圖5。

圖5 兩組UPDRSⅢ評分比較的森林圖

2.3.4 UPDRS評分 9篇文獻[8，11-12，15-17，19-20，22]報道了UPDRS評分的改變情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P<0.000 1，I2=95%，說明各研究之間存在異質(zhì)性。對納入文獻進行敏感性分析，剔除文獻[8，15，19]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P=0.46，I2=0%，說明所納入研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：MD=-2.01，95%CI(-2.89，-1.12)，Z=4.44(P<0.000 01)。表明中藥復(fù)方聯(lián)合西藥在降低UPDRS評分方面優(yōu)于單純西藥治療。詳見圖6。

圖6 兩組UPDRS評分比較的森林圖

2.3.5 不良反應(yīng) 僅有3篇文獻[5，12，19]報道了治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況，對出現(xiàn)不良反應(yīng)的3篇文獻進行異質(zhì)性檢驗，P=0.56，I2=0%，說明所納入研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.36，95%CI(0.13，1.04)，Z=1.88(P=0.06)]。詳見圖7。

圖7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

2.3.6 發(fā)表偏倚 為檢查納入文獻的發(fā)表偏倚，繪制以有效率為指標(biāo)的倒漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢驗。結(jié)果顯示，大量文獻集中于倒漏斗圖上方，僅有1篇文獻位于倒漏斗圖底部，且左右不對稱，說明納入文獻質(zhì)量不高，存在發(fā)表偏倚。詳見圖8。

圖8 總有效率漏斗圖

3 討 論

研究發(fā)現(xiàn)，目前世界上帕金森病的患病率約為405/10萬，而我國的患病人數(shù)較多，約占總?cè)藬?shù)的1/10[23]。關(guān)于帕金森病發(fā)病率的報道在不同國家乃至世界范圍內(nèi)都有很大差異。目前左旋多巴仍是治療帕金森病的金標(biāo)準(zhǔn)，并且病人經(jīng)左旋多巴治療后易發(fā)生運動障礙。研究發(fā)現(xiàn)病人在使用多巴胺替代治療后的5～10年，其運動障礙的發(fā)生率為30%～80%，其中西方國家相對比較高，經(jīng)左旋多巴藥物治療5年后，其發(fā)生運動障礙的發(fā)生率約為30%，并且有一定程度致殘率。有10年病史的病人，約有59%的病人會出現(xiàn)運動障礙，并且有更高的致殘率[24]。

帕金森病在中醫(yī)上歸屬于顫病、顫證范疇，大多數(shù)醫(yī)家認為本病病位歸于筋脈與腦，但與肝、腎、脾等臟器相關(guān)，病性為本虛標(biāo)實，即氣血陰陽虧虛為病之本，風(fēng)、火、痰、瘀之毒為病之標(biāo)，標(biāo)本之間相互影響[25]。帕金森病病人多年齡大、病程長，久病耗本，筋脈失于濡養(yǎng)，虛風(fēng)內(nèi)動所致，或由風(fēng)火夾虛，閉阻絡(luò)道而為病[26]。因此，中醫(yī)治療本病，大多以補益肝腎、補氣養(yǎng)血、化痰祛濁及活血通絡(luò)等為治療法則，但不論何種治法都佐以息風(fēng)。中藥治療帕金森病有其獨特的優(yōu)勢，臨床常根據(jù)病人自身情況辨證論治，因人制宜，能有效減少多巴胺等西醫(yī)治療帶來的毒副作用，提高療效。

本研究納入的18篇文獻主要從總有效率、UPDRS、UPDRSⅡ、UPDRSⅢ、不良反應(yīng)等方面評價中藥治療帕金森病的有效性及安全性，結(jié)果表明中藥聯(lián)合西藥基礎(chǔ)治療帕金森病的總有效率、UPDRS、UPDRSⅡ、UPDRSⅢ評分等均優(yōu)于單純西藥治療，并且中藥治療帕金森病的不良反應(yīng)發(fā)生率低，臨床用藥相對安全。

本次研究尚有一定的局限性。由于本次納入的樣本量偏少，且所納入的大多數(shù)文獻未提及具體的隨機分組方法，并缺少對不良反應(yīng)的描述，因此，無法對本次研究的安全性檢驗做出全面評價。并且大多數(shù)文獻均未提及是否分組隱藏、隨訪等相關(guān)內(nèi)容，選擇性偏倚、實施偏倚和測量性偏倚的風(fēng)險較高。對于各研究指標(biāo)間的異質(zhì)性檢驗，僅分析了導(dǎo)致異質(zhì)性文獻的來源，并未對如何導(dǎo)致的異質(zhì)性來源做具體描述。因此，臨床需要更多高質(zhì)量的試驗數(shù)據(jù)進一步論證。