楊 波， 楊 旭， 李盈潔， 王 盧， 章 鑫， 張 靜， 成旭東， 張 琦， 余能偉

過(guò)去有超過(guò)50%的腦炎患者未能明確病因，直到近十多年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)提示自身免疫反應(yīng)可能是導(dǎo)致這些不明原因腦炎的一個(gè)重要因素，多種抗突觸或神經(jīng)元表面抗原的抗體被相繼被報(bào)道，這類(lèi)腦炎被稱為自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)[1]。其中抗N-甲基-M天冬氨酸(N-methyI-D-aspartate，NMDA)受體腦炎發(fā)病率最高，精神行為異常、認(rèn)知功能障礙、癲癇、運(yùn)動(dòng)障礙、自主神經(jīng)功能紊亂等是其常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，但以復(fù)視、感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)為表現(xiàn)的抗NMDA受體腦炎較為少見(jiàn)，現(xiàn)將1例以復(fù)視與感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)為表現(xiàn)的抗NMDA受體腦炎病例報(bào)道如下，并結(jié)合目前相關(guān)研究進(jìn)行探討。

1 臨床資料

患者，女，33歲，于2021年8月30日入我院，入院前1 m無(wú)明顯誘因出現(xiàn)一過(guò)性發(fā)熱，最高體溫38.5 ℃，后逐漸出現(xiàn)復(fù)，右下視時(shí)明顯，頭右偏時(shí)減輕，后又出現(xiàn)行走不穩(wěn)，雙足踩棉花感,行走時(shí)易向右偏倒?；颊哂谌朐? m前接種新冠疫苗。入院時(shí)查體：左眼右下視不到位，右下肢肌力Ⅴ-級(jí)，閉目難立征陽(yáng)性，余神經(jīng)科及內(nèi)科查體未見(jiàn)異常。三大常規(guī)、CRP、血生化、凝血功能、腫瘤標(biāo)記物、輸血前檢查、血培養(yǎng)、降鈣素原、免疫球蛋白、抗核抗體譜、血沉、甲狀腺功能、九項(xiàng)呼吸道感染病原體抗體、EB病毒抗體、腹部及盆腔彩超、心電圖、胸片未見(jiàn)異常。Hess屏檢查提示：左眼上斜肌麻痹。眼底照相檢查提示：左眼球外旋位(見(jiàn)圖1、圖2)。下肢SEP提示右下肢深感覺(jué)傳導(dǎo)通路受損，余神經(jīng)傳導(dǎo)速度、F波、H反射、重復(fù)神經(jīng)電刺激、VEP、ABR、腦電圖未見(jiàn)異常。2021年9月3日頭部MRI未見(jiàn)異常(見(jiàn)圖3A)，鼻咽部CT、眼眶CT、脊髓頸胸腰段MRI、腦干薄層MRI未見(jiàn)異常。2021年9月3腦脊液檢查提示：有核細(xì)胞計(jì)數(shù)46×106/L，淋巴細(xì)胞100%，腦脊液微量總蛋白1157.61 mg/L，腦脊液涂片、培養(yǎng)正常。血清及腦脊液中樞神經(jīng)脫髓鞘抗體譜、血清及腦脊液周?chē)窠?jīng)節(jié)苷脂抗體譜、血清及腦脊液寡克隆區(qū)帶包括IgG指數(shù)、鞘內(nèi)合成指數(shù)均未見(jiàn)異常?？紤]診斷病毒性腦干炎，予以更昔洛韋0.25 g靜脈滴注q12 h抗病毒及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療，10日療程后患者病情無(wú)好轉(zhuǎn)，于2021年9月14日復(fù)查腦脊液提示：有核細(xì)胞計(jì)數(shù)35×106/L，淋巴細(xì)胞97%，腦脊液微量總蛋白963.47 mg/L。進(jìn)一步完善腦脊液DNA-病原微生物宏基因組檢測(cè)結(jié)果為陰性?？紤]到抗病毒療程不足可能，故繼續(xù)抗病毒治療，但后患者右下肢肌力進(jìn)一步下降至Ⅳ-級(jí)，故于2021年9月26日再次復(fù)查腦脊液提示：有核細(xì)胞計(jì)數(shù)11×106/L，淋巴細(xì)胞90%,腦脊液微量總蛋白892 mg/L，同時(shí)進(jìn)一步完善血清及腦脊液自身免疫性腦炎抗體譜提示：腦脊液抗NMDAR抗體IgG 1∶3.2(轉(zhuǎn)染細(xì)胞法)，血清及腦脊液副腫瘤抗體譜為陰性，此時(shí)復(fù)查頭部MRI提示：雙側(cè)半卵圓區(qū)及側(cè)室旁白質(zhì)高信號(hào)，考慮脫髓鞘病變(202年9月30日)(見(jiàn)圖3B)，后修改診斷為抗NMDA受體腦干炎，調(diào)整治療為靜脈人免疫球蛋白22.5 g靜脈滴注,每日1次，療程共5 d，后口服醋酸潑尼松片50 mg晨起頓服出院。2021年11月1日患者門(mén)診復(fù)診，下肢無(wú)力、走路不穩(wěn)基本消失，復(fù)視較前好轉(zhuǎn)，查體雙下肢肌力Ⅴ級(jí)，閉目難立征陰性，左眼右下視不能稍好轉(zhuǎn)。復(fù)查頭部MRI未見(jiàn)明顯異常(見(jiàn)圖3C)，予以逐漸減量口服激素。

圖2 眼底照相檢查提示左眼球外旋位

圖3A：2021年9月3日核磁共振未見(jiàn)異常；B：2021年9月30日核磁共振雙側(cè)半卵圓區(qū)白質(zhì)病變；C：免疫治療后2021年11月1日核磁共振病灶消失

2 討 論

患者以不明原因發(fā)熱起病，并于發(fā)熱前接種“新型冠狀病毒滅活疫苗”，發(fā)熱可能與疫苗接種相關(guān)，目前研究提示新型冠狀病毒疫苗接種后可出現(xiàn)發(fā)熱，這種發(fā)熱存在自限性且與免疫反應(yīng)相關(guān)[2]，此前也有研究提示除腫瘤外，疫苗接種、病毒感染也可能是抗NMDA受體腦炎的誘發(fā)因素[3]。后患者出現(xiàn)復(fù)視及共濟(jì)失調(diào)，與Bickerstaff腦干腦炎不同，后者?？杀憩F(xiàn)為急性眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)，但常伴有意識(shí)障礙，且血清及腦脊液周?chē)窠?jīng)節(jié)苷脂抗體如GQ1b常為陽(yáng)性[4]?？筃MDA受體腦炎表現(xiàn)為復(fù)視的病例報(bào)道十分少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)崔麗英教授曾報(bào)道1例表現(xiàn)出復(fù)視的16歲女性抗NMDA受體腦炎患者[5]，Kammeyer等學(xué)者曾報(bào)道的1例Ma1、Ma2、NMDA、GAD65抗體均陽(yáng)性的自身免疫性腦炎患者也表現(xiàn)出復(fù)視[6]，但與本例患者不同，此前報(bào)道的2例患者M(jìn)RI均存在可以解釋復(fù)視癥狀的腦干病變，同時(shí)也存在癲癇、意識(shí)障礙、記憶障礙等抗NMDA受體腦炎典型癥狀。既往報(bào)道提示抗NMDA受體腦炎中可能有66%患者核磁共振無(wú)異常，更有研究提示在疾病初期核磁共振共振陰性患者占88%，盡管存在嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙[7]。本患者腦干損害體征明確，但腦干薄層MRI并未發(fā)現(xiàn)病灶，與此前報(bào)道相符。目前表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)的抗NMDA受體腦炎已有不少報(bào)道，但所報(bào)道病例多為小腦性共濟(jì)失調(diào)，且仍然符合部分癥狀明確患者核磁共振確為陰性這一結(jié)論[8～11]，本例患者為深感覺(jué)障礙性共濟(jì)失調(diào)具有獨(dú)特性。

有系統(tǒng)評(píng)價(jià)提示約有50%左右的抗NMDA受體腦炎患者腦脊液有核細(xì)胞數(shù)異常升高，其中大于60%患者腦脊液有核細(xì)胞超過(guò)20×106/L，約有25%左右抗NMDA受體腦炎患者腦脊液蛋白異常升高，且蛋白升高水平多在1000 mg/L以內(nèi)[12]，由于這樣的腦脊液改變?nèi)狈μ禺愋裕X脊液自身免性疫抗體檢測(cè)則尤為重要。抗NMDA受體腦炎最常見(jiàn)的核磁共振表現(xiàn)是顳葉內(nèi)側(cè)、額葉皮質(zhì)下白質(zhì)及側(cè)腦室白質(zhì)T2及FLAIR像高信號(hào)，然而正如之前所述即便是臨床癥狀明顯的抗NMDA受體腦炎患者核磁共振有時(shí)仍不能發(fā)現(xiàn)責(zé)任病灶，原因目前尚不清楚，可能與疾病進(jìn)程相關(guān)，因?yàn)橛醒芯刻崾炯膊〖毙云诤蠛舜殴舱耜?yáng)性率降低，但也有研究提示在疾病后期核磁共振陽(yáng)性率升高[13]，本例患者最初核磁共振陰性，后患者下肢無(wú)力加重，復(fù)查核磁共振發(fā)現(xiàn)側(cè)室后角病灶，說(shuō)明抗NMDA受體腦炎核磁共振陽(yáng)性率可能與疾病進(jìn)程相關(guān)。

抗NMDA受體腦炎的治療目前以糖皮質(zhì)激素、靜脈免疫球蛋白、血漿置換等為一線治療，對(duì)一線免疫治療效果欠佳可選用二線免疫藥物，如利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等藥物[14]，此外對(duì)于誘發(fā)因素的治療也很重要，包括腫瘤切除、抗病毒治療等。對(duì)抗NMDA受體腦炎總體預(yù)，有系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究提示其不良預(yù)后與缺少或延誤免疫治療、老齡、意識(shí)障礙、癲癇、核磁共振及腦脊液顯著異常等相關(guān)[15]，本患者靜脈免疫球蛋白后聯(lián)合口服激素治療，治療確切。

綜上，復(fù)視及感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)可以作為抗NMDA受體腦炎的主要癥狀；其腦脊液改變與病毒感染時(shí)腦脊液改變存在相似性，其核磁共振檢查陽(yáng)性率可能與病程相關(guān)，故血清及腦脊液自身免疫性抗體檢查對(duì)診斷仍然重要；抗NMDA受體腦炎預(yù)后與多種因素相關(guān)，存在較大差異；抗NMDA受體腦炎免疫治療常有效，但需要同時(shí)積極尋找及治療誘發(fā)因素。