田 浩， 張昊婕， 左 靖， 萬 躍

穿支動脈粥樣硬化病(branch atheromatous disease，BAD)是1989年由Caplan首次提出的一種特殊類型的腦梗死[1]。亞洲國家人群中比較常見，發(fā)病率占所有腦梗死的9.74%[2]。與其他的腦梗死類型相比，BAD極易出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration，END)，臨床預后差[3]。目前指南推薦對于急性腦梗死只要在溶栓時間窗，首先考慮靜脈溶栓，但Deguchi等對BAD急性期患者給予重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rtpa)靜脈溶栓發(fā)現(xiàn)，有一半的患者在24 h內會出現(xiàn)癥狀加重[4]。BAD溶栓后發(fā)生END的機制尚不清楚。目前缺乏明確有效的藥物能減少BAD靜脈溶栓后END的發(fā)生。張猛教授發(fā)現(xiàn)，替羅非班有可能改善BAD患者癥狀波動和預后[5]。BAD溶栓后，是否可以早期使用替羅非班目前仍有爭議。因此，我們采用傾向性評分匹配分析(propensity score matching,PSM)方法，回顧性分析我院BAD患者靜脈溶栓后早期使用低劑量鹽酸替羅非班的療效和安全性。

1 研究對象與方法

1.1 收集2017年3月-2021年7月在我院神經(jīng)內科住院治療的BAD患者臨床資料。納入標準：(1)發(fā)病4.5 h以內；(2)接受阿替普酶靜脈溶栓；(3)入院接受DWI、MRA檢查。排除標準：(1)發(fā)病超過4.5 h；(2)不接受阿替普酶靜脈溶栓；(3)資料不全。根據(jù)溶栓后是否繼續(xù)立即泵入替羅非班分為：實驗組和對照組(見圖1)。穿支動脈粥樣硬化病定義如下[6～10]：(1)豆紋動脈供血區(qū)梗死灶在軸位頭部MRI影像上≥3個層面，腦橋旁正中動脈供血區(qū)的梗死灶在軸位頭部MRI影像接近腦橋腹側，病灶位于一側，靠近中線且不超過中線；(2)責任大血管狹窄不超過50%；(3)無明確心源性栓子來源(見圖2)。收集研究對象的年齡、性別、血管危險因素、入院時血壓、空腹血糖、起病到用藥時間、基線NHISS評分、第1天及第7天或出院時NHISS評分、病灶供血區(qū)。

圖1 研究對象納入及排除流程圖

注：豆紋動脈供血區(qū)的BAD影像：A：梗死灶分布；B：右側大腦中動脈狹窄<50%。腦橋旁正中動脈供血區(qū)的BAD影像：C：梗死灶分布；D：基底動脈狹窄<50%圖2 穿支動脈粥樣硬化病影像學表現(xiàn)

1.2 治療方案 所有入組的患者均接受阿替普酶靜脈溶栓(0.9 mg/kg)。實驗組溶栓后給予控制血壓、血糖，常規(guī)給予改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、穩(wěn)定斑塊等治療，溶栓后立即復查頭部CT，排除出血后立即靜脈泵入鹽酸替羅非班，以0.1 μg/kg/min速率持續(xù)泵入48 h。停用替羅非班4 h前橋接抗血小板聚集治療，并給予西洛他唑每日200 mg聯(lián)合拜阿司匹林每日100 mg，聯(lián)用1 w后改為單用拜阿司匹林。對照組：靜脈溶栓24 g后排除出血后，給予西洛他唑每日200 mg聯(lián)合拜阿司匹林每日100 mg，聯(lián)用1 w后改為單用拜阿司匹林[11]。

1.3 轉歸和安全性評價 采用美國國立衛(wèi)生院卒中量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)于治療前、治療后第1天、治療第7天或出院時評定患者神經(jīng)功能缺損程度。采用改良Rankin評分量表mRS于3個月后評估患者遠期預后。早期神經(jīng)功能惡化(END)定義為NIHSS評分較入院時增加≥4分或NHISS評分表里一個項目≥2分[6,8]，于入院后24 h統(tǒng)計第1天END發(fā)生率。臨床癥狀持續(xù)改善定義為較入院時NHISS評分持續(xù)降低≥2分，并且期間未發(fā)生神經(jīng)功能惡化。安全性評價指標為發(fā)生腦出血、死亡及身體其他部位的出血，如口腔粘膜、消化道、尿道出血、皮膚紫癜等。

2 結 果

研究期間原本納入BAD患者238例,排除107例,最終納入131例，其中實驗組60例和對照組71例。通過PSM成功匹配51對 (見圖1)。在傾向性評分匹配之前，兩組基線NHISS評分存在統(tǒng)計學差異(見表1)，PSM后兩組患者的基線臨床資料均無統(tǒng)計學差異(見表1)。

表1 兩組患者基線資料比較

入院后24 h內神經(jīng)功能惡化發(fā)生率(END)實驗組低于對照組，有統(tǒng)計學差異[實驗組：8例(15.7%)，對照組：22例(43.1%)，P=0.004]。臨床癥狀持續(xù)改善比例實驗組高于對照組，有統(tǒng)計學差異[實驗組：41例(80.4%)，對照組：12例(23.5%)，P<0.001]。

實驗組與對照組比較，治療前NHISS評分無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(見表1)，治療后第1天實驗組高于對照組，有統(tǒng)計學差異(P=0.004)，治療后第7天，兩組仍有統(tǒng)計學差異(P=0.013)。兩組90 d mRS評分，實驗組低于對照組，有統(tǒng)計學差異[實驗組：1(0,5)，對照組：2(0,6)，P=0.008](見表2)。其中預后最好的患者(MRS 0～1分)，實驗組有68%，對照組只有35%。留有嚴重殘疾的患者比例 (mRS≥4分)，實驗組有7%，明顯低于對照組23%(見圖3)。

注：mRS(改良Rankin評分量表)從0～6分，分數(shù)越高，殘疾程度越重圖3 PSM匹配后兩組3個月mRS評分分布圖

兩組均無腦出血及死亡病例，其他部位的出血，如口腔黏膜滲血、皮膚黏膜紫癜、尿道出血、消化道出血的發(fā)生率，兩組一致(見表2)。

表2 傾向性評分匹配后兩組臨床轉歸比較

3 討 論

穿支動脈粥樣硬化病的發(fā)病機制，包括主干動脈粥樣硬化斑塊堵塞穿支動脈入口、主干動脈斑塊延伸穿支動脈結合部以及穿支動脈入口處形成斑塊[1]。常見的穿支動脈有豆紋動脈(lenticulostriate arteries，LSA)、腦橋旁正中動脈(paramedian pontine arteries，PPA)、脈絡膜前動脈、丘腦膝狀體動脈、Heubner’s動脈及丘腦穿通動脈等。目前對發(fā)生在LSA和PPA的BAD研究較多,采用的診斷標準是基于影像學檢查。本研究納入BAD患者的標準與2021年《穿支動脈動脈粥樣硬化病中國專家共識》是一致的[10]。BAD發(fā)生END機率高達39.4%，BAD發(fā)生END的確切機制尚不清楚，目前認為與局部血栓形成、局部血腦屏障破壞、水腫、炎癥和興奮性氨基酸毒性有關[9,12]。由于在以往的病因分類中，國際上對將BAD歸類為卒中的哪一種亞型沒有統(tǒng)一的認識，所以對BAD的治療研究有限。NINDS研究結果推薦急性腦梗死患者在溶栓時間窗內應積極進行rtPA靜脈溶栓[13]，然而，BAD患者使用rt-pa溶栓，其中40%的患者在治療1 d后會出現(xiàn)癥狀加重，但是經(jīng)過治療后患者最終預后良好[4]。本研究結果顯示單純使用rt-pa溶栓組，24 h內發(fā)生END的患者高達43.1%，而63%患者最終預后較好(mRS≤2分)，這與以往研究結果一致[4,13]。

替羅非班是一種高選擇性、快速作用的非肽糖蛋白IIb/IIIa血小板受體拮抗劑，半衰期短[9]。SaTIS研究(Safety of Tirofiban in Acute Ischemic Stroke)已經(jīng)證實對于輕中度急性缺血性卒中早期使用替羅非班是安全的[14]。吉訓明教授團隊對急性腦梗死靜脈溶栓后發(fā)生END的患者，給予替羅非班，結果發(fā)現(xiàn)低劑量替羅非班不僅沒有增加癥狀性顱內出血死亡的風險，還可能與患者3個月后的神經(jīng)功能改善有關[15]。張猛教授團隊對急性腦梗死患者溶栓后橋接替洛非班，同樣證實替羅非班不僅安全，并能減少END的發(fā)生，有利于患者遠期神經(jīng)功能恢復[16]。Liu將急性缺血性腦卒中患者rt-pa靜脈溶栓后隨機分為4組，結果表明替羅非班聯(lián)合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中療效確切，安全性高，尤以阿替普酶溶栓后2 h和2～12 h給藥最佳[9]。本研究給予替羅非班的維持劑量與上述研究類似，不同之處在于前30 min未給予負荷劑量，而是直接給予劑量較小的維持劑量，因為張猛教授的入組患者靜脈溶栓前均采用多模式CT檢查，有利于篩查出出血高?；颊?，而本研究以普通CT、DWI、MRA為主，且在發(fā)生END之前就開始預防性應用替羅非班，故劑量較其他研究偏保守。

本研究仍存在局限性。首先這是一項單中心回顧性隊列研究，兩組之間的基線數(shù)據(jù)中的一些變量是不平衡的，PSM只能對部分混雜因素進行調整，但不能消除所有隱性偏差的影響。其次，BAD靜脈溶栓后發(fā)生END幾率如此之高的機制尚不清楚，我們猜測可能與溶栓時控制血壓嚴格有關，為了減少溶栓后出血的發(fā)生，指南要求溶栓時血壓必須控制180/100 mmHg以下。我們猜測降壓使局部腦血流量(CBF)減少，血流動力學發(fā)生變化，局部微血栓形成，導致END發(fā)生。早期使用小劑量替洛非班，可以減少局部微血栓形成。當然，確切機制尚需進一步證實。

總而言之，我們的結果初步表明BAD靜脈溶栓后早期使用低劑量替羅非班不僅安全，而且可以減少END的發(fā)生，有利于改善患者遠期預后。然而，本研究是一項單中心回顧性研究，還需進一步開展多中心、前瞻性、隨機對照研究來證實。