周潔余 顧俊煒 傅維達(dá) 蘆康康 陸以喬 郭貴龍

乳腺癌是全球范圍內(nèi)女性常見的惡性腫瘤之一，其中激素受體（hormone receptor,HR）陽性，人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2,HER-2）陰性乳腺癌患者約占70%。早期乳腺癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后良好，然而出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者5年生存率僅為25%左右[1]。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于HR陽性、HER-2陰性的乳腺癌患者，他莫昔芬（tamoxifen,TAM）、芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor,AI）及選擇性雌激素受體下調(diào)劑氟維斯群為主的內(nèi)分泌治療手段，相較于標(biāo)準(zhǔn)化療有更好的安全性[2]。但是，仍有很大一部分患者會(huì)出現(xiàn)原發(fā)性或繼發(fā)性內(nèi)分泌耐藥，在治療過程中或完成治療后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)[3]。對(duì)于這類患者，內(nèi)分泌治療效果非常有限[4]。近年來研究顯示，內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向治療可改善HR陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌患者的預(yù)后。其中細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase,CDK）4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療表現(xiàn)出良好的臨床療效[5]。CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可以顯著改善HR陽性晚期乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期（progression free survival,PFS）與總生存期（overall survival,OS），并延遲開始化療的時(shí)間[1]。

哌柏西利（商品名：愛博新；德國輝瑞公司；125 mg/粒）是一種可逆性、選擇性CDK 4/6抑制劑，可阻斷細(xì)胞周期從G1期向S期發(fā)展的進(jìn)程且與抗雌激素藥物有協(xié)同作用[6-7]。臨床前研究表明哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療可有效抑制雌激素受體（estrogen receptor,ER）陽性乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞周期從G1期進(jìn)展至S期，同時(shí)在HER-2陽性乳腺癌細(xì)胞中觀察到哌柏西利聯(lián)合曲妥珠單抗可取得相似療效[6]。在臨床研究中，哌柏西利聯(lián)合來曲唑作為一線治療方案可有效延長(zhǎng)HR陽性、HER-2陰性絕經(jīng)后晚乳腺癌患者的PFS，同時(shí)OS也有改善趨勢(shì)[8-9]。哌柏西利聯(lián)合氟維斯群作為二線治療方案在不同絕經(jīng)狀態(tài)的患者中都可有效延長(zhǎng)PFS，而OS也呈現(xiàn)改善趨勢(shì)，提示哌柏西利對(duì)內(nèi)分泌耐藥的乳腺癌患者仍有效[4]。FDA分別于2015年及2016年批準(zhǔn)哌柏西利聯(lián)合來曲唑或氟維斯群作為ER陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌患者治療方案的臨床應(yīng)用[10-11]。哌柏西利于2018年獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于HR陽性、HER-2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，與AI聯(lián)合使用作為絕經(jīng)后女性乳腺癌患者的初始內(nèi)分泌治療。2019年FDA基于哌柏西利真實(shí)世界的研究結(jié)果將哌柏西利的適應(yīng)證擴(kuò)展至男性乳腺癌的治療[12]?；诖?，本研究回顧真實(shí)世界研究中57例使用哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的HR陽性晚期乳腺癌患者的臨床資料，探討哌柏西利治療該類患者的近期療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2018年12月至2020年11月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的HR陽性晚期乳腺癌患者57例。其中男2例，女55例；年齡28～80歲，中位年齡57歲。晚期乳腺癌定義為有局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為浸潤(rùn)性乳腺癌；（2）經(jīng)免疫組化檢查確定為ER陽性和（或）孕激素受體（progesterone receptor,PR）陽性，且經(jīng)免疫組化或熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization,FISH）確定為HER-2陽性或陰性；（3）有可測(cè)量的轉(zhuǎn)移性病灶或單純骨轉(zhuǎn)移；（4）晚期治療期間使用哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）組織病理學(xué)資料缺失；（2）未全程規(guī)范使用哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療。57例乳腺癌患者中7例首診即為晚期，50例在術(shù)后進(jìn)展至晚期，患者臨床特征見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 患者臨床特征

1.2 治療方法 患者均采用哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療，有2種治療方案。方案1：AI聯(lián)合哌柏西利125 mg口服，1次/d，連續(xù)服用21 d，之后停藥7 d。方案2：氟維斯群（商品名：芙仕得，阿斯利康，5 ml∶0.25 g）500 mg深部肌肉注射，前3劑每14 d注射1次（d1，d14，d28），之后每28 d注射1次聯(lián)合哌柏西利125 mg口服，1次/d，連續(xù)服用21 d，之后停藥7 d。

絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期患者于接受聯(lián)合治療前4周內(nèi)開始使用促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropinreleasing hormone agonist,GnRHa）戈舍瑞林（商品名：諾雷德，阿斯利康，3.6 mg/支）3.6 mg皮下注射，28 d注射1次或亮丙瑞林（商品名：抑那通，日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社，3.75 mg/支）3.75 mg皮下注射，28 d注射1次。男性患者在治療期間需GnRHa治療，或接受雙側(cè)睪丸切除術(shù)。HER-2陽性乳腺癌患者在治療期間聯(lián)合曲妥珠單抗（商品名：赫賽汀，羅氏制藥，440 mg/支）治療。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)可減少哌柏西利的劑量，第1次減少至100 mg/d，第2次減少至75 mg/d，第3次減少至75 mg/d（2/2給藥方案）。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)價(jià) 參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版（response evaluation criteria in solid tumour vision 1.1，RECIST 1.1）?；颊咴陂_始哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療前4周內(nèi)接受一次全面的病情評(píng)估，包括胸部CT、腹部CT或MRI，骨掃描與PET-CT（如必要），血常規(guī)、血生化檢查等?；颊呙?個(gè)治療周期進(jìn)行1次療效評(píng)估，包括胸部CT、腹部CT或MRI檢查，有骨轉(zhuǎn)移者每3個(gè)治療周期進(jìn)行1次骨掃描。隨訪時(shí)間為2018年12月1日至2021年1月15日，中位隨訪時(shí)間11個(gè)月。隨訪時(shí)間定義為從使用哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療開始至因疾病進(jìn)展、死亡、不可耐受的不良反應(yīng)停止治療或至隨訪截止的時(shí)間。觀察患者客觀反應(yīng)率（objec－tive response rate,ORR）與疾病控制率（disease control rate,DCR）、PFS。ORR定義為腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低時(shí)限要求的患者比例，為完全緩解（complete response,CR）和部分緩解（partial response,PR）比例之和。DCR定義為經(jīng)治療后獲得緩解（CR+PR）和疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）的病例數(shù)占可評(píng)價(jià)例數(shù)的百分比。PFS定義為從哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療開始至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.3.2 安全性評(píng)估 不良反應(yīng)評(píng)估參考美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)5.0版（common terminology criteria for adverse events vision 5.0,CTCAE 5.0），包括發(fā)生率、嚴(yán)重程度等方面的評(píng)估。前2個(gè)治療周期每2周（d1，d15）進(jìn)行1次血常規(guī)及血生化檢查，之后則在1個(gè)周期治療開始前檢查。

2 結(jié)果

2.1 患者療效 在57例患者中25例取得PR、26例取得SD、6例發(fā)生PD，ORR為43.9%，DCR為89.5%，具體情況見表2。

表2 57例哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療激素受體陽性晚期乳腺癌患者治療情況及療效

2.2 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 57例患者中發(fā)生的主要3～4級(jí)不良反應(yīng)為血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，主要為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低與WBC降低，其中1例患者發(fā)生了發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少。其他血液系統(tǒng)不良反應(yīng)為貧血，1例患者出現(xiàn)4級(jí)貧血，同時(shí)因此停止治療。非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)主要為全身乏力，其次有1例患者出現(xiàn)3級(jí)口腔黏膜炎，1例患者出現(xiàn)輕度脫發(fā)。14例（24.6%）患者作了劑量調(diào)整，2例（3.5%）患者因不良反應(yīng)停止服藥。見表3。

表3 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

乳腺癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。在亞洲人群中，絕經(jīng)前及圍絕經(jīng)期晚期乳腺癌患者比例較高，同時(shí)死亡率也較高[13]。亞洲人群乳腺癌流行病學(xué)特征相較于歐美人群有顯著差異，CDK4/6抑制劑在中國晚期乳腺癌患者治療中的療效及安全性尚需進(jìn)一步研究。本研究分析57例使用哌柏西利治療的HR陽性晚期乳腺癌患者的臨床資料，評(píng)估哌柏西利在中國真實(shí)世界人群中的近期療效及安全性。

本研究患者中25例患者取得PR，26例患者取得SD，6例患者發(fā)生PD，ORR為43.9%，DCR為89.5%。根據(jù)年齡、性別、分子分型、復(fù)發(fā)部位、耐藥情況、晚期化療情況、治療方案、晚期治療線數(shù)、劑量調(diào)整情況對(duì)患者進(jìn)行分組，各組均顯示出肯定療效。結(jié)合安全性數(shù)據(jù)，可以看出在中國真實(shí)世界人群中的療效和安全性可靠。

本研究包括了2例男性乳腺癌患者。1例男性患者于術(shù)后第6年出現(xiàn)骨及肺轉(zhuǎn)移，曾接受化療，但效果不佳，故改用哌柏西利聯(lián)合氟維斯群與GnRHa的治療方案，經(jīng)過22個(gè)月的隨訪仍處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)。1例患者于術(shù)后第2年出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，于雙側(cè)睪丸切除術(shù)后接受哌柏西利聯(lián)合AI的治療方案，在取得11個(gè)月的SD后，肺部結(jié)節(jié)顯著增大，故改用化療。目前針對(duì)在男性乳腺癌患者中哌柏西利療效的研究較少，需進(jìn)一步研究與探討。

研究證明乳腺癌患者PR高表達(dá)與良好預(yù)后相關(guān)[14]。本研究中ER陽性PR陽性HER-2陰性相較于ER陽性PR陰性HER-2陰性顯示出更好療效，表明ER、PR高表達(dá)有助于對(duì)CDK4/6抑制劑的療效進(jìn)行預(yù)測(cè)。

乳腺癌的最常轉(zhuǎn)移部位為骨[15]，本研究中骨轉(zhuǎn)移患者占66.7%。單純骨轉(zhuǎn)移患者DCR為90.0%，相比于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者療效更加顯著，而ORR因單純骨轉(zhuǎn)移患者通常無可測(cè)量病灶，無法進(jìn)行疾病PR的評(píng)估而沒有可比性。然而研究表明單純骨轉(zhuǎn)移患者與內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者的療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。

已有研究顯示，哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療對(duì)未經(jīng)治療的乳腺癌患者效果最佳，但是前期接受多線治療包括化療與內(nèi)分泌治療的患者仍有獲益[17-18]。本研究中，在不同化療情況、內(nèi)分泌耐藥狀態(tài)、晚期治療線數(shù)的分組中哌柏西利均顯示良好療效，而在未接受化療或接受一線化療，內(nèi)分泌敏感，哌柏西利晚期一線治療的情況下哌柏西利顯示出更好療效。提示哌柏西利具有對(duì)抗內(nèi)分泌耐藥的特性，前期接受過多種治療方案的患者仍可在哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療中獲益。

研究顯示乳腺癌患者單藥氟維斯群療效優(yōu)于單藥AI[19-20]，而CDK4/6抑制劑的最佳搭檔尚無統(tǒng)一結(jié)論。在本研究中哌柏西利聯(lián)合氟維斯群的療效優(yōu)于聯(lián)合AI，另一項(xiàng)Meta分析顯示CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維斯群療效優(yōu)于聯(lián)合AI，這與本研究結(jié)果相符[21]。

HER-2陽性乳腺癌約占乳腺癌總體的15%～20%，與生物侵襲性和不良預(yù)后相關(guān)[22]。臨床前研究已證實(shí)哌柏西利聯(lián)合曲妥珠單抗可以顯著抑制HER-2陽性乳腺癌細(xì)胞的增殖與浸潤(rùn)[6]。目前有許多針對(duì)CDK4/6抑制劑在HER2陽性乳腺癌患者中治療作用的研究。NA-PHER2是一個(gè)多隊(duì)列、非盲、單臂、二期研究，其結(jié)果顯示哌柏西利聯(lián)合氟維斯群與曲妥珠單抗可顯著降低Ki-67，絕大多數(shù)患者（97%）出現(xiàn)臨床客觀反應(yīng)，同時(shí)27%的患者出現(xiàn)病理完全緩解（pathologic complete response,pCR）[23]。本研究中有2例ER陽性PR陽性HER-2陽性的乳腺癌復(fù)發(fā)患者，1例于術(shù)后第6年出現(xiàn)骨、肝、腋下及鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，接受了哌柏西利聯(lián)合AI與曲妥珠單抗的治療方案，4個(gè)療程后取得PR。1例患者首診即發(fā)現(xiàn)肺及腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，接受了哌柏西利聯(lián)合氟維斯群與曲妥珠單抗的治療方案，5個(gè)療程后取得PR。在這2例患者中，哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療與曲妥珠單抗的方案顯示肯定療效。

有研究顯示，哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌療法行新輔助治療不會(huì)提高CR率[24]。本研究中有7例患者首診為晚期乳腺癌，在接受手術(shù)之前已接受了哌柏西利的治療。4例患者取得PR，3例患者取得SD。其中1例患者經(jīng)過8個(gè)月的哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療，右乳病灶從38 mm減少至15 mm并接受了單側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)。術(shù)后病理提示Ki-67約5%，治療反應(yīng)分級(jí)（Miller-Payne分級(jí)）為2級(jí)，腫瘤細(xì)胞減少＜30%。另1例取得PR的患者，乳房腫塊雖減小但未達(dá)可手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)。

相比于化療藥物的不良反應(yīng)，哌柏西利的不良反應(yīng)更輕且更易控制。血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率在使用的第一年內(nèi)到達(dá)峰值并在后續(xù)治療中延續(xù)這一結(jié)果，證明其毒性沒有累積效應(yīng)。與此同時(shí)中性粒細(xì)胞減少相關(guān)性感染少見，這說明其對(duì)細(xì)胞的作用主要為抑制作用而非細(xì)胞毒性反應(yīng)[1]。本研究中主要的3～4級(jí)不良反應(yīng)為血液學(xué)事件，主要為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低與WBC降低，其中1例患者發(fā)生了發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少。其他不良事件包括貧血、口腔黏膜炎、脫發(fā)。在PALOMA-2和PALOMA-3的研究中，主要3～4級(jí)不良反應(yīng)為血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，包括中性粒細(xì)胞減少，WBC減少[4，9]。相比之下本研究中中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降及WBC降低的發(fā)生率略高于PALOMA-2和PALOMA-3的研究中的發(fā)生率，其原因可能為亞裔患者的基線絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比非亞洲患者低19%[25-26]。除此之外，1～2級(jí)貧血發(fā)生率相較于PALOMA-2和PALOMA-3也較高，而3～4級(jí)貧血無明顯差別。非血液學(xué)不良事件中全身乏力的發(fā)生率僅為30%，較PALOMA-2和PALOMA-3中的發(fā)生率更低。

一項(xiàng)針對(duì)哌柏西利長(zhǎng)期安全性的Meta分析顯示，36.9%的患者需要減少劑量。大部分劑量減少發(fā)生在開始治療的6個(gè)月內(nèi)，在后續(xù)的治療周期中減量頻率下降[27]?；颊叱霈F(xiàn)劑量調(diào)整主要原因?yàn)榘l(fā)生不良反應(yīng)，而不良反應(yīng)中中性粒細(xì)胞減少又占了絕大部分[25]。接受劑量減少的患者與沒有減少劑量的患者相比，沒有明顯的療效下降[13]。本研究中25%的患者調(diào)整了哌柏西利的用藥劑量，4%的患者停止了藥物使用，主要原因是中性細(xì)胞計(jì)數(shù)下降及WBC下降。相比之下,本研究患者劑量調(diào)整的發(fā)生率低于以往研究，原因可能與隨訪時(shí)間較短有關(guān)。

綜上所述，本研究在真實(shí)世界人群中觀察哌柏西利在HR陽性晚期乳腺癌中的療效及安全性，發(fā)現(xiàn)其療效確切，且哌柏西利一線治療在HR陽性HER-2陰性的晚期乳腺癌患者中效果更佳，哌柏西利聯(lián)合氟維司群的療效優(yōu)于AI，同時(shí)內(nèi)分泌治療敏感人群中哌柏西利療效更優(yōu)。通過適當(dāng)劑量調(diào)整，藥物不良反應(yīng)可得到有效控制而不會(huì)降低療效。對(duì)于HR陽性HER-2陽性晚期乳腺癌患者可聯(lián)合曲妥珠單抗對(duì)其進(jìn)行治療，男性乳腺癌的治療可接受CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌及GnRHa或睪丸去勢(shì)治療。本研究的不足之處在于是單中心研究，納入患者有限導(dǎo)致偏移較大，同時(shí)大部患者處于疾病穩(wěn)定的狀態(tài)，無法對(duì)PFS及OS進(jìn)行研究，并且樣本量較小，隨訪時(shí)間短。期待今后更大樣本更高質(zhì)量的研究進(jìn)一步證實(shí)哌柏西利的治療有效性和安全性。