錢 燦，蔣 倩，李 超，袁 婷，宿懷予△

（1. 四川省德陽市人民醫(yī)院，四川 德陽 618000； 2. 四川省腫瘤研究所·四川腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都 610000）

目前，抗腫瘤藥物發(fā)展迅速，已從細胞毒類藥物、分子靶向藥物階段進入到免疫治療階段。免疫檢查點抑制劑（ICIs）是腫瘤免疫治療藥物的代表。靶向程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡受體-配體1（PD-L1）通路因其抗腫瘤療效持久、適用性相對廣，已成為極具發(fā)展前景和治療價值的腫瘤免疫治療策略［1］。同時，國內(nèi)原研PD - 1/ PD - L1 抑制劑相繼上市，部分品種甚至通過2020年國家醫(yī)保談判，提高其可及性。盡管越來越多的ICIs 在美國食品藥物管理局（FDA）或國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）獲批了越來越多的適應(yīng)證，但藥品說明書中適應(yīng)證的獲批速度仍不及臨床試驗證據(jù)的更新速度。結(jié)合疾病治療的迫切需要和患者意愿，臨床ICIs的使用不可避免地會存在超說明書用藥現(xiàn)象。高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)是臨床超說明書用藥的重要支撐。為調(diào)查某院ICIs的超說明書使用情況，本研究中回顧并提取某院使用ICIs類藥物患者的病歷相關(guān)信息，對其超說明書用藥情況進行判定，并查閱相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，參照Thomson 超說明書用藥分析系統(tǒng)標準進行證據(jù)分級［2］，以為ICIs 類藥物的臨床應(yīng)用提供參考，并提出其超說明書用藥管理要點?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取四川省德陽市人民醫(yī)院2019年4月至2021年3月使用PD-1/PD-L1 抑制劑的患者142 例，通過醫(yī)院信息系統(tǒng)及電子病案系統(tǒng)提取其用藥情況，包括是否使用PD - 1/PD - L1 抑制劑及其用法用量、主要診斷、是否有敏感基因突變、首次給予時間等。

1.2 方法

通過美康合理用藥信息支持系統(tǒng)（MCDEX）V3.3.4.0查詢相應(yīng)藥品說明書中在國內(nèi)所批準的適應(yīng)證和用法用量，同時通過NMPA官網(wǎng)查詢尚未載入藥品說明書的最新批準的適應(yīng)證信息。凡首次用藥時國內(nèi)藥品說明書未載錄相應(yīng)用法且NMPA未公布批準的，視為超說明書用藥。同時依次通過查詢FDA 批準的適應(yīng)證，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦情況，中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南推薦情況，臨床試驗開展情況，結(jié)合Thomson 分級系統(tǒng)［2］分析ICIs 類藥物超說明書用藥概況，以及證據(jù)強度及證據(jù)變遷，并分級和評價PD - 1/PD-L1類藥物超說明書用藥情況。

1.3 數(shù)據(jù)處理

所有數(shù)據(jù)均錄入Excel軟件，采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計數(shù)資料用率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

共收集到142 例患者，涉及7 種ICIs 類藥物存在超說明書用藥。ICIs類藥物國內(nèi)獲批適應(yīng)證見表1，患者首次使用ICIs 類藥物時間分布見圖1。122 例患者首次使用時存在超說明書用藥，詳見表2。其中，國產(chǎn)藥品超說明書用藥構(gòu)成比為89.34%，顯著高于進口藥品的65.00%（χ2= 8.42，P＜0.05）。ICIs 類藥物超說明書包括超癌種、超用法使用、跨期治療、跨線治療4 種類型，其中超癌種例數(shù)最多，為84例，占68.85%。但在臨床使用中，部分患者對應(yīng)的藥品適應(yīng)證獲批情況發(fā)生變化（表3）。截至2021年3月31日，卡瑞利珠單抗用于晚期鼻咽癌二線治療與信迪利單抗用于晚期肺鱗癌一線治療均為超說明書用藥，但這2項適應(yīng)證先后于2021年4月和6月獲得NMPA 批準。以當(dāng)前證據(jù)和NMPA 批準情況評判仍有84 例患者對應(yīng)適應(yīng)證目前仍未獲得NMPA 批準。2021年3月31日，我院Thomson 分級系統(tǒng)綜合評價為B級以上超說明書用藥涉及6種藥品的15種用法（表4）。其中，度伐利尤單抗治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）不僅為NCCN 指南所推薦，同時相應(yīng)適應(yīng)證也被FDA批準，證據(jù)等級綜合評定為A 級；卡瑞利珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑化療用于（肝功能Child - Pugh A 級或較好的B級）晚期肝細胞癌的一線治療已被《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）原發(fā)性肝癌診療指南2020》（簡稱《指南》）推薦，在該《指南》發(fā)布之時部分Ⅱ期臨床試驗已有結(jié)果，如中位緩解持續(xù)時間（mDOR）、中位總生存期（mOS）尚未達到終點，但該《指南》認為從已有數(shù)據(jù)［中位疾病進展期（mTTP）和中位無進展生存期（mPFS）］上看，該療法從療效上仍顯示出良好前景，患者安全性和耐受性良好，該《指南》給出Ⅲ級推薦，2B級證據(jù)，Thomson分級為B 級；信迪利單抗用于晚期肺鱗癌的二線治療，盡管目前尚無指南推薦，但因多中心的隨機、開放、平行對照Ⅲ期臨床試驗（ORIENT - 3）的結(jié)果支持，證據(jù)強度綜合評價仍為A 級。目前，該院仍存在部分證據(jù)暫未達到Thomson分級為B級以上的超說明書用法（表5）。

表3 首次用藥與當(dāng)前證據(jù)存在適應(yīng)證獲批變化的用藥情況Tab.3 The use of drugs with the change in approved indications of current evidence and initial drug use

表5 證據(jù)強度暫未達到Thomson分級為B級以上的藥品使用情況Tab.5 The use of drugs with the evidence strength which has not yet reached the Thomson Category B

3 討論

3.1 ICIs 類藥物使用概況

我院ICIs 類藥物的使用始于2019年4月，由圖1 可知，在起步階段選藥相對單一。用藥初期，患者卡瑞利珠單抗使用例數(shù)相對較多，這與其在非小細胞肺癌（NSCLC）和食管癌等高發(fā)實體瘤臨床試驗的結(jié)果及適應(yīng)證獲批相對較早，如食管癌Ⅲ期臨床試驗ESCORT完成于2019年7月，NSCLC Ⅱ期臨床試驗結(jié)果于2019年9月公布，相應(yīng)適應(yīng)證同時獲批于2020年6月；且相對于進口藥品更具經(jīng)濟性和依從性，初期治療病例也多以NSCLC 和食管癌為主有關(guān)。隨后，ICIs 類藥物的品種選擇向多元化衍變，這與使用經(jīng)驗積累、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷涌現(xiàn)，如2020年1月NSCLC 治療藥物信迪利單抗ORIENT - 11 臨床試驗達到主要終點、2020年12月特瑞普利單抗CHOICE-01研究達到主要研究終點，以及經(jīng)濟性和可及性進一步提高有關(guān)。

3.2 對ICIs 類藥物超說明書用藥證據(jù)的評述

我院國產(chǎn)藥品超說明書用藥構(gòu)成比顯著高于進口藥品，與國產(chǎn)藥品相對于進口藥品的經(jīng)濟性、可及性、依從性有關(guān)。以首次用藥時的情況判定，122 例患者涉及超說明書用藥，而以2021年6月獲批適應(yīng)證來看，仍有84 例患者存在超說明書用藥，側(cè)面反映了新的臨床試驗結(jié)果的不斷發(fā)布及證據(jù)的持續(xù)更新。該院使用ICIs類藥物的大部分病例在首次用藥時其對應(yīng)適應(yīng)證有Thomson 分級B 級以上循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，但因患者主觀用藥意愿等原因，少部分患者仍存在證據(jù)強度不足的用藥情況。

Thomson 分級B 級以上要求至少是“結(jié)論不一致的隨機對照試驗的Meta 分析，小規(guī)?；蜓芯糠椒ㄓ腥毕莸碾S機對照試驗，非隨機研究”，而A 級以上即要求“隨機對照試驗的Meta 分析，多個、設(shè)計良好、大樣本的隨機試驗”。我院A 級證據(jù)的超說明書用藥如度伐利尤單抗聯(lián)合化療用于ES-SCLC 的一線治療，有設(shè)計良好的多中心隨機開放標簽對照試驗CASPIAN 研究結(jié)果［10］所支持，該適應(yīng)證已獲FDA 批準，并在NCCN 小細胞肺癌指南（2021.V2）上獲得推薦（1 類證據(jù)）。卡瑞利珠單抗單藥用于肺鱗癌二線治療證據(jù)由前瞻性Ⅱ期傘式研究SHR-1210-Ⅱ-201［11］所支持，但因其樣本量、試驗設(shè)計等原因，綜合給予B 級評價。而CameL - sq 研究［5］中則為多中心、隨機、雙盲、Ⅲ期對照臨床研究，論證了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療用于晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC 患者一線治療，可顯著延長患者的無進展生存期，則給予A 級評價。相對地，若無高質(zhì)量臨床試驗證據(jù)，僅有個案報道或?qū)＜乙庖姡只蚴侵委煼椒ㄉ写鏍幾h、現(xiàn)有證據(jù)與患者疾病分期或治療階段不符，證據(jù)強度均評價為C級或以下。

個案報道：如人群中發(fā)病率較低的低分化NSCLC、肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌、肺淋巴上皮瘤樣癌等，暫未開展ICIs類藥物對對應(yīng)癌種的相關(guān)臨床試驗，目前僅有部分個案報道，如我院1 例為將納武利尤單抗用于復(fù)發(fā)性晚期肺低分化癌多周期治療后的患者。MAUCLET 等［12］報道的1 例納武利尤單抗治療胸部姑息放療后的神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，雖獲得良好療效，但個案的證據(jù)強度有限，綜合評價為C 級。同理，對于卡瑞利珠單抗或信迪利單抗用于肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌和肺淋巴上皮瘤樣癌，尚無高質(zhì)量個案報道，Thomson 分級證據(jù)強度評價為D 級。

不同治療階段用藥證據(jù)不足：藥物在一線治療獲得推薦并不代表其在二線治療就一定有效，反之亦然。如度伐利尤單抗聯(lián)合EC用于ES- SCLC 初始治療（1 類證據(jù)），而復(fù)發(fā)時卻不再被推薦。反之，一種ICIs 如果二線治療有陽性證據(jù)，不代表用于一線治療就會取得相應(yīng)良好療效。如CheckMate 078 試驗證實，在既往含鉑雙藥治療中或治療后出現(xiàn)進展的晚期NSCLC 患者中，納武利尤單抗在中國人群中的有效性和安全性均優(yōu)于標準化療方案［13］，但一線使用納武利尤單抗并未得出優(yōu)于化療方案的臨床試驗結(jié)果［14］。同理，特瑞普利單抗用于惡性黑色素瘤一線、信迪利單抗用于肺腺癌二線及以上治療均無高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。故Thomson分級證據(jù)評價強度均為D級。

疾病不同分期的治療證據(jù)不足：分期治療的意義在于根據(jù)腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和遠處轉(zhuǎn)移情況，結(jié)合患者自身情況，參照既有證據(jù)及有效性、安全性、經(jīng)濟性、可及性和依從性，選擇最佳治療方案。如度伐利尤單抗用于ⅢA 期肺鱗癌（患者情況為cT3N0M0）。盡管《CSCO 非小細胞肺癌指南2020年版》推薦臨床N2 且預(yù)期無法行根治切除的NSCLC 患者給予度伐利尤單抗作為同步放化療后鞏固治療，但并未推薦其他淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度且未經(jīng)放化療的非晚期肺癌一線治療。這類分期治療證據(jù)不足的，Thomson 分級證據(jù)評價強度均為C 級及以下。

聯(lián)合/非聯(lián)合用藥方案證據(jù)不足：卡瑞利珠單抗聯(lián)合依托泊苷與卡鉑方案用于ES-SCLC二線治療屬聯(lián)合用藥方案證據(jù)不足，卡瑞利珠單抗單藥用于膽道細胞癌二線治療屬非聯(lián)合用藥證據(jù)不足?！禖SCO 小細胞肺癌指南2020年版》中ES-SCLC的一線治療推薦了阿替利珠單抗和納武利尤單抗聯(lián)合EC 方案。而二線治療中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于鉑類化療后ES - SCLC二線治療的隨機開放標簽的臨床試驗得到了良好的臨床療效［15］，但并不能推導(dǎo)出卡瑞利珠單抗聯(lián)合EC 方案就能取得相似結(jié)果，缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

超適應(yīng)證用藥證據(jù)不足：適應(yīng)證的獲批是基于高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的結(jié)果。如前所述CASPIAN 試驗為度伐利尤單抗適用于ES - SCLC 一線治療適應(yīng)證獲批的關(guān)鍵試驗。但如尚無適應(yīng)證獲批，絕大部分則是因為尚無高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐。如將卡瑞利珠單抗用于晚期惡性黑色素瘤的一線治療。帕博利珠單抗和納武利尤單抗均獲批FDA 黑色素瘤適應(yīng)證，特瑞普利單抗于2018年在NMPA 獲批用于特定階段黑色素瘤的治療。而卡瑞利珠單抗針對惡性黑色素瘤目前僅有少量藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)［16］，在臨床Ⅰ期試驗［17］或以上研究中，尚無嚴謹?shù)闹委熀谏亓龅脑囼灲Y(jié)果，故Thomson分級證據(jù)評價強度判定為D級。

ICIs類藥物的臨床應(yīng)用中，須注意循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的變遷，如新適應(yīng)證的獲批和既往適應(yīng)證的撤回，甚至是臨床結(jié)果的問世。臨床藥師應(yīng)將此類證據(jù)變遷信息及時向臨床傳遞，做到用藥告知。隨著ICIs 類藥物的臨床應(yīng)用，不同的免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)也會伴隨出現(xiàn)，涉及皮膚、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肝臟、胃腸道、肺部、眼部、神經(jīng)、血液等多器官系統(tǒng)［18］。特別是對免疫性肺炎這一類罕見且嚴重的不良反應(yīng)，臨床治療過程中應(yīng)做好監(jiān)護，并及時處置。

3.3 ICIs 類藥物超說明書用藥的規(guī)范化備案審批

醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)對ICIs 類藥物超說明書備案制訂完善的備案審批流程，而臨床藥師在審批過程中應(yīng)重視循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，嚴格把握適應(yīng)證、腫瘤的分期與治療階段及聯(lián)用藥物的遴選。院內(nèi)超說明書用藥申請應(yīng)在醫(yī)療組討論后，由科主任填寫申請表格（包括患者信息、說明書相應(yīng)信息和擬超說明書用法等），同時附帶循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、風(fēng)險處置預(yù)案，臨床藥師對循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進行審查和判定。安全性可控且Thomson 分級B 級以上證據(jù)的超說明書用藥可提呈藥學(xué)部和醫(yī)務(wù)部主管審批流程。在藥事管理委員會和醫(yī)學(xué)倫理委員會審議后，最終通知相關(guān)管理科室和臨床科室發(fā)起人，完成超說明書用藥申請審批的閉環(huán)流程。

3.4 小結(jié)

ICIs 類藥物上市時間相對較短，證據(jù)及臨床使用經(jīng)驗均相對欠缺。該院ICIs 類藥物的使用尚處于起步階段，藥品品種選擇由相對集中向相對分散變化，并存在較多超說明書用藥情況，其中部分超說明書用藥Thomson 證據(jù)未達到B 級以上。ICIs 類藥物的超說明書用藥應(yīng)充分兼顧患者意愿、經(jīng)濟性、臨床證據(jù)及知情同意。同時，醫(yī)院對于涉及超說明書用藥的情況，應(yīng)鼓勵臨床完善備案，臨床藥師應(yīng)遵循高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進行審核，并及時將藥物適應(yīng)證最新信息反饋至臨床，在保障患者利益最大化的同時降低醫(yī)療風(fēng)險。