曾曉紅

摘要：口腔是通往身體的門戶，口腔黏膜是口腔的濕潤(rùn)襯里?？谇火つな桥c外界相通的口腔表面襯覆的組織，其不僅承擔(dān)著在咀嚼過(guò)程中產(chǎn)生的壓力、切力、牽拉力和摩擦力，還抵抗外界的機(jī)械刺激和限制微生物和毒性物質(zhì)的侵入。流行病學(xué)研究表明，吸煙、酗酒、咀嚼檳榔等是口腔黏膜病的危險(xiǎn)因素，引起口腔黏膜的異常。本綜述主要揭示酒精、煙草、檳榔等不良飲食習(xí)慣對(duì)口腔黏膜的影響機(jī)制，為口腔黏膜病的預(yù)防及治療提供參考。

關(guān)鍵詞：口腔黏膜;不良飲食習(xí)慣;口腔黏膜損傷

口腔黏膜通過(guò)其唾液屏障、上皮屏障以及免疫屏障，對(duì)其潛在的病原體、外源性化學(xué)物質(zhì)、空氣傳播的過(guò)敏原等提供第一道防線。口腔上皮屏障的異常及破壞是口腔黏膜病發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)。Rathee等發(fā)現(xiàn)在口腔白斑病變中，涉及到上皮屏障中黏蛋白1和黏蛋白4跨膜蛋白的異常表達(dá)。也有研究表明，口腔上皮屏障的破壞和角質(zhì)形成細(xì)胞分化的缺陷可能是口腔鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展的原因。造成口腔黏膜損傷的原因很多，不良飲食習(xí)慣便是其中之一。本文綜述了酒精、煙草、檳榔等不良飲食習(xí)慣對(duì)口腔黏膜的影響。

1不良飲食習(xí)慣對(duì)口腔黏膜的影響

1.1 酒精飲料

酒精飲料是一組含有乙醇的不同種類的飲料，其成分的含量、類型和濃度都不同，主要的成分是乙醇和水。流行病學(xué)研究表明，與不飲酒的人相比，每天攝入50克酒精會(huì)明顯增加患口腔、咽部、喉部和食道癌的風(fēng)險(xiǎn)。

研究表明，乙醇會(huì)破壞口腔黏膜上皮脂質(zhì)分子的排列，打開細(xì)胞間滲透屏障途徑，導(dǎo)致上皮屏障通透性增加，增加致癌物的滲透以及細(xì)菌對(duì)口腔上皮的侵襲性。乙醇在體內(nèi)的主要代謝途徑為乙醇→乙醛→水+二氧化碳，其中間產(chǎn)物乙醛具有強(qiáng)致癌性。乙醛可以通過(guò)羰基直接與DNA結(jié)合形成共價(jià)化合物，導(dǎo)致DNA結(jié)構(gòu)改變，干擾DNA的合成;乙醛還可以抑制DNA修復(fù)酶O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性，干擾DNA的修復(fù)。

在乙醇→乙醛→水+二氧化碳的代謝過(guò)程中，大量氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）被轉(zhuǎn)化為還原型的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH），導(dǎo)致細(xì)胞中NAD+/NADH比值改變，增加電子傳遞鏈的活性，促進(jìn)大量活性氧簇的生成。過(guò)量的活性氧簇可以導(dǎo)致線粒體電子傳遞鏈解耦聯(lián)，下調(diào)ATP產(chǎn)生水平，上調(diào)促凋亡蛋白Bcl-2相關(guān)X蛋白的表達(dá)水平，最后使線粒體外膜破裂，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，還會(huì)導(dǎo)致DNA碎裂、脂質(zhì)過(guò)氧化和蛋白質(zhì)氧化，導(dǎo)致膜完整性的喪失、蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能的變化。

1.2 煙草

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，煙草產(chǎn)品的使用被認(rèn)為是世界上最大的公共健康威脅之一。流行病學(xué)研究表明，吸煙會(huì)導(dǎo)致肺癌、口腔癌、鼻咽癌、口咽癌等多種惡性疾病。

煙草煙霧內(nèi)含有氣相和顆粒相毒素，其中的一些成分如金屬、揮發(fā)性碳?xì)浠衔?、多環(huán)芳烴、丙烯醛等對(duì)口腔黏膜免疫功能造成損害。有研究表明，煙草煙霧會(huì)激活中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致促炎因子和趨化因子如白介素-8 （IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）等升高。有研究發(fā)現(xiàn)電子煙里的添加劑肉桂醛可修飾免疫細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)巰基，改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能，抑制中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的吞噬功能，抑制自然殺傷細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞殺傷能力。Zhu等研究發(fā)現(xiàn)香煙煙霧還可能激活α7亞型煙堿型乙酰膽堿受體，促進(jìn)谷氨酰胺在巨噬細(xì)胞內(nèi)代謝，促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化，引起黏膜局部免疫代謝微環(huán)境變化，促進(jìn)細(xì)胞異常增殖，減少細(xì)胞凋亡。

香煙煙霧中與口腔癌密切相關(guān)的物質(zhì)是尼古丁。尼古丁是一種高毒性、易揮發(fā)的油狀液態(tài)物質(zhì)，可溶于水、乙醇等，能夠快速被口腔黏膜吸收。尼古丁通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和抗凋亡作用促進(jìn)口腔癌的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)尼古丁可以通過(guò)激活蛋白激酶B （PKB）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（MTOR）信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞增殖而致癌。同時(shí)通過(guò)對(duì)多種信號(hào)蛋白調(diào)節(jié)，包括B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）、核因子κB （NF-κB）、BAX、PKB和凋亡抑制蛋白survivin等凋亡相關(guān)蛋白來(lái)實(shí)現(xiàn)其抗凋亡作用[19]。Hecht等在飲用水中加入14 ppm的尼古丁處理20只大鼠17個(gè)月后，觀察到實(shí)驗(yàn)組大鼠共發(fā)生89處口腔腫瘤顯著性高于對(duì)照組。

1.3 檳榔

檳榔主要由糖類、多酚、脂肪、各種生物堿、鞣酸、黃酮類、銅以及一些粗纖維和稀有單寧組成。流行病學(xué)研究表明，檳榔是導(dǎo)致口腔黏膜下纖維化（oral submucous fibrosis，OSF）的發(fā)生發(fā)展最重要的病因。OSF是一種表現(xiàn)為口腔黏膜結(jié)締組織漸進(jìn)性萎縮和纖維化，最終引起組織攣縮變硬，動(dòng)度下降的慢性炎癥性疾病，是一種潛在惡性病變，其主要病理改變是口腔黏膜下結(jié)締組織廣泛的膠原纖維沉積。

檳榔可通過(guò)促進(jìn)上皮下結(jié)締組織內(nèi)的膠原合成及減少膠原的降解導(dǎo)致OSF的形成。有研究發(fā)現(xiàn)，檳榔中的生物堿，包括檳榔堿、檳榔次堿、四氫煙酸和四氫煙酸甲酯可以刺激成纖維細(xì)胞合成膠原，還可通過(guò)減少膠原酶合成使膠原降解減少。檳榔中的黃酮可以抑制膠原酶對(duì)膠原纖維的溶解，導(dǎo)致膠原纖維增加。此外，檳榔中高濃度的銅可增加賴氨酸氧化酶活性，促進(jìn)膠原交聯(lián)，減少降解。

檳榔通過(guò)促進(jìn)OSF病損中的血管生成及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)其惡變。在OSF局部病損中，多種內(nèi)源性血管生成促進(jìn)因子，如低氧誘導(dǎo)因子1α、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等升高。檳榔中的銅元素可促進(jìn)低氧誘導(dǎo)因子1α與VEGF基因上的低氧反應(yīng)元件結(jié)合，形成低氧誘導(dǎo)因子1α轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，提高VEGF表達(dá)，促進(jìn)血管生成及腫瘤生長(zhǎng)。檳榔堿還可以抑制角質(zhì)形成細(xì)胞中細(xì)胞角蛋白19和E-鈣黏蛋白表達(dá)，促進(jìn)波形蛋白和N-鈣黏蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)上皮發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。在OSF病損中，發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的上皮細(xì)胞逐漸喪失細(xì)胞極性，獲得較強(qiáng)的遷移、侵襲、抗凋亡能力，引起惡變。

2 結(jié)語(yǔ)

酒精、煙草、檳榔、高溫等均能顯著增加口腔黏膜病變可能性，各危險(xiǎn)因素之間疊加更會(huì)明顯增加其危害。如一項(xiàng)來(lái)自印度的病例對(duì)照研究報(bào)告聯(lián)合咀嚼煙草、檳榔、吸煙和酗酒，患口腔癌的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加11倍。在日常診療工作中，應(yīng)加強(qiáng)患者對(duì)這些不良飲食習(xí)慣危害性的認(rèn)知，提高其自我保健意識(shí)，預(yù)防疾病的發(fā)生。

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