顳葉癲癇致癇側(cè)靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞奶禺愋匝芯?/h1>
2022-05-18 07:23曹迎新葛曼玲陳盛華宋子博楊澤坤張其銳
曹迎新 葛曼玲 陳盛華 宋子博 謝 沖 楊澤坤 王 磊 張其銳
1(河北工業(yè)大學(xué)省部共建電工裝備可靠性與智能化國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300130)
2(河北工業(yè)大學(xué)河北省電磁場(chǎng)與電器可靠性重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300130)
3(廊坊職業(yè)技術(shù)學(xué)院電氣工程系，河北廊坊 065001)
4(中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，南京 210002)
引言
癲癇是腦內(nèi)自發(fā)異常神經(jīng)放電而導(dǎo)致中樞神經(jīng)功能失調(diào)的慢性疾病(世界常見(jiàn)、我國(guó)最多)，發(fā)病率僅次于偏頭痛、腦卒中、老年癡呆[1]。全球約7 000萬(wàn)例癲癇患者，而我國(guó)是病例最多的國(guó)家，約占13%，其中超30%的病患不能藥物控制，成難治性癲癇。常見(jiàn)的顳葉癲癇多導(dǎo)致海馬和大腦皮質(zhì)區(qū)萎縮，結(jié)構(gòu)MRI 提示，海馬陽(yáng)性是內(nèi)側(cè)顳葉癲癇(mesial temporal lobe epilepsy，mTLE)最重要的病理標(biāo)記[2]。癲癇發(fā)作來(lái)自于異常興奮的腦局部區(qū)域，稱為致癇區(qū)(epileptogenic zone)，所在腦半球?yàn)橹掳B側(cè)(epileptogenic hemisphere)[3]，放電源癇性神經(jīng)放電能快速隨機(jī)遠(yuǎn)傳擴(kuò)散，損害腦組織，形成繼發(fā)灶，并動(dòng)態(tài)波及頂葉和枕葉與腦外周結(jié)構(gòu)甚至全腦，篡改和降低腦內(nèi)區(qū)間功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)，降低語(yǔ)言、記憶與認(rèn)知等功能，導(dǎo)致功能重組和偏側(cè)化改變，易出現(xiàn)術(shù)后語(yǔ)言、記憶和認(rèn)知功能障礙?？傊?，癲癇的發(fā)生發(fā)展不僅與激活灶的FC性能異常有關(guān)，還可波及全腦，引起腦區(qū)之間FC 衰變、退化。切除腦內(nèi)致癇區(qū)是治療癲癇患者的最佳方案，因此致癇區(qū)的準(zhǔn)確識(shí)別是癲癇手術(shù)成功的關(guān)鍵[3-4]，而癲癇病灶定側(cè)為首要[5]。
目前，臨床上對(duì)于癲癇疾病的診斷以及致癇灶定位，主要采用腦電圖/腦磁圖、腦部結(jié)構(gòu)磁共振、臨床癥狀相結(jié)合的綜合性診斷方式。但癲癇患者常規(guī)腦電陽(yáng)性率僅為40%～60%[6]，而在結(jié)構(gòu)MRI上表現(xiàn)為陰性的約30%[7]。通過(guò)常規(guī)檢查，尚無(wú)法對(duì)大部分癲癇患者的致癇灶進(jìn)行明確定位，而在患者腦結(jié)構(gòu)變化之前，已證實(shí)其功能發(fā)生異變。因此，從功能像尋求致癇灶定位的研究開(kāi)始興起。當(dāng)前，靜息態(tài)功能磁共振成像(rfMRI)在癲癇臨床研究方面的優(yōu)勢(shì)越來(lái)越突出[8]，并以其無(wú)創(chuàng)、快捷、高空間分辨率以及良好的患者適應(yīng)性和體驗(yàn)等，成為了腦功能影像研究領(lǐng)域的先進(jìn)手段，有效地彌補(bǔ)了現(xiàn)有臨床疾病診斷途徑的不足?，F(xiàn)階段，其功能連接(fMRI-FC)為評(píng)估腦功能提供了科學(xué)的檢測(cè)指標(biāo)，但有一些問(wèn)題影響了fMRI-FC 評(píng)估的精準(zhǔn)性。例如，fMRI-FC 計(jì)算多采用皮爾森相關(guān)性算法，處于低階運(yùn)算水準(zhǔn)。
近些年來(lái)，腦網(wǎng)絡(luò)概念被越來(lái)越多的科學(xué)家所重視。為此，一些科學(xué)家提出了開(kāi)放式腦科學(xué)計(jì)劃[9]。國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy，ILAE)在制定癲癇分類標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，也特別強(qiáng)調(diào)了癲癇腦網(wǎng)絡(luò)概念[10-11]。研究證實(shí)，癲癇患者在發(fā)作狀態(tài)下，其腦網(wǎng)絡(luò)均存在不同程度的拓?fù)鋵傩援惓12-13]。而局灶性癲癇發(fā)作，不僅會(huì)導(dǎo)致大腦功能及結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)異常[14-15]，還會(huì)引起病灶區(qū)域以外的腦區(qū)受損。通過(guò)大腦功能網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩宰兓瘉?lái)研究腦區(qū)間信息傳遞異常，能夠高效地定位病灶區(qū)域，挖掘發(fā)生腦功能特異性改變的腦區(qū)，從網(wǎng)絡(luò)這一高級(jí)層面來(lái)輔助檢測(cè)癲癇。但現(xiàn)階段，癲癇腦網(wǎng)絡(luò)研究主要集中于腦電/腦磁圖信號(hào)分析，尤其是對(duì)mTLE 的結(jié)構(gòu)像以陽(yáng)性標(biāo)示的單側(cè)海馬硬化的研究。例如，左、右mTLE 的白質(zhì)連通性出現(xiàn)差異[16]，TLE 患者在發(fā)作期具有偏側(cè)性[17]，往往偏向于結(jié)構(gòu)像和腦電或腦磁。功能像研究起步不久，尚少有參照健康人fMRI 數(shù)據(jù)，在構(gòu)建腦功能網(wǎng)絡(luò)水平上進(jìn)行癲癇致癇側(cè)功能異常的特異性研究。
近年來(lái)，分類模型在癲癇研究上多有應(yīng)用，如利用遷移學(xué)習(xí)識(shí)別癲癇發(fā)作狀態(tài)[18]、癲癇間歇期與癲癇發(fā)作期的分類[19]、基于傳遞熵分解特征張量[20]、非癲癇性患者發(fā)作分類[21]等。通過(guò)構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)，分析癲癇區(qū)別癲癇患者區(qū)別于健康人的特異性研究。但它們大多采用單一節(jié)點(diǎn)指標(biāo)構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)行特征提取以實(shí)現(xiàn)分類，缺乏對(duì)全腦多維度信息的有效利用，其分類效果難以得到提高。
隨著多指標(biāo)融合技術(shù)的發(fā)展[22]，筆者試圖將其應(yīng)用于rfMRI 數(shù)據(jù)的致癇側(cè)腦功能網(wǎng)絡(luò)特異性研究，以詳細(xì)描述致癇側(cè)腦功能網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩蕴卣?，力圖在網(wǎng)絡(luò)層面上融合多指標(biāo)評(píng)估，將fMRI-FC計(jì)算水準(zhǔn)提到高階。為此，參照健康人組學(xué)數(shù)據(jù)，建立了癲癇全腦功能網(wǎng)絡(luò)多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性模型，并借助機(jī)器學(xué)習(xí)方法驗(yàn)證其在定位致癇側(cè)中的優(yōu)勢(shì)。
1 材料與方法
1.1 材料
1.1.1 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)
1)顳葉癲癇患者組。本組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)自中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科[23]。共選取20 名單側(cè)發(fā)作顳葉癲癇患者(9 名男性，11 名女性)，其中左側(cè)致癇和右側(cè)致癇各10 名，年齡在19～33 歲之間，平均每月發(fā)作7.4 次。所有實(shí)驗(yàn)對(duì)象均為致癇側(cè)結(jié)構(gòu)MRI 檢出海馬陽(yáng)性，在術(shù)前接受常規(guī)的檢查，以定位癲癇放電區(qū)域。所有fMRI 圖像數(shù)據(jù)由3.0 T Siemens Trio MRI 掃描儀在中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院掃描所得:射頻重復(fù)時(shí)間(TR)=2 000 ms，(回波時(shí)間)TE=30 ms，翻轉(zhuǎn)角度(FA)=90°，矩陣大小為64×64，掃描視野(FOV)= 240 mm×240 mm，層厚4.00 mm，層間距0.40 mm。本研究獲得南京軍區(qū)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情并且簽署知情同意書(shū)。
2)健康人組。本實(shí)驗(yàn)健康青年人樣本來(lái)自西南大學(xué)成人壽命數(shù)據(jù)集(https:/ /www.nature.com /articles/sdata2018134)，從中挑選了139 名年齡在19～37 歲之間的健康人。實(shí)驗(yàn)對(duì)象數(shù)據(jù)符合下述5個(gè)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn):符合MRI 相關(guān)排除標(biāo)準(zhǔn)，包括幽閉恐怖、金屬植入物、梅尼埃氏綜合征、近6 個(gè)月內(nèi)有暈倒史；目前無(wú)精神疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾??；在掃描前3 個(gè)月內(nèi)沒(méi)有使用精神類藥物；沒(méi)有懷孕；沒(méi)有頭部外傷史。此外，要求參與者在掃描前一天和掃描當(dāng)天不要飲酒。
所有健康人的fMRI 圖像數(shù)據(jù)由3.0 T Siemens Trio MRI 掃描儀在重慶西南大學(xué)腦成像中心進(jìn)行掃描所得:TR=2 000 ms，TE=30 ms，F(xiàn)A=90°，F(xiàn)OV=220 mm×220 mm，層厚3.00 mm，層間距1.00 mm。數(shù)據(jù)集選取的每位實(shí)驗(yàn)對(duì)象都簽署了知情同意書(shū)。
1.1.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理
首先，為了使信號(hào)更穩(wěn)定，將每位實(shí)驗(yàn)對(duì)象采集的數(shù)據(jù)，去除對(duì)掃描噪聲適應(yīng)性較差的前4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)；其次，使用SPM2 進(jìn)行時(shí)間層校正處理；接下來(lái)，利用FSL 軟件對(duì)頭部運(yùn)動(dòng)進(jìn)行剛體平移和旋轉(zhuǎn)；然后，全腦平均信號(hào)歸一化，將每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象的數(shù)據(jù)空間標(biāo)準(zhǔn)化為體素大小為2 mm，配準(zhǔn)到MNI(Montreal Neurological Institute)標(biāo)準(zhǔn)空間；最后，濾除0.01～0.08 Hz 以外頻率的樣本，減小高頻干擾。
所有患者和健康人的rfMRI 數(shù)據(jù)預(yù)處理工作是在CPU 為Intel Xeon Sliver4112×16、64 核、操作系統(tǒng)Centos7.6 的處理平臺(tái)上，并基于FMRIB 軟件庫(kù)[24-25]中的工具包實(shí)現(xiàn)的。處理流程、專利算法和質(zhì)量檢測(cè)(其中頭動(dòng)控制量為0.2 mm)在美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院Martinos 醫(yī)學(xué)影像中心完成，每位實(shí)驗(yàn)對(duì)象的數(shù)據(jù)預(yù)處理時(shí)間約為15 h。
1.2 方法
1.2.1 腦功能網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建
如果將人腦定義為一個(gè)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，那么它將是現(xiàn)實(shí)世界中最為復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)之一，其構(gòu)建基于圖論理論，包含節(jié)點(diǎn)和邊。本研究對(duì)每個(gè)被試構(gòu)建腦功能網(wǎng)絡(luò)，比較顳葉癲癇患者致癇側(cè)與健康人腦功能網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩圆町悾匝芯堪d癇腦功能異常的特異性。
1)節(jié)點(diǎn)。根據(jù)某一特定的先驗(yàn)?zāi)X模板，將全腦進(jìn)行腦區(qū)劃分，隨后將每個(gè)腦區(qū)定義為一個(gè)節(jié)點(diǎn)，再將每個(gè)腦區(qū)中全部體素的算術(shù)平均值作為該節(jié)點(diǎn)時(shí)間序列中的值。使用最廣泛的是自動(dòng)解剖標(biāo)記模板(automated anatomical labeling，AAL)[26]，本實(shí)驗(yàn)用AAL 模板(第1 版)來(lái)評(píng)估BOLD 時(shí)間序列(每個(gè)腦區(qū)時(shí)間長(zhǎng)度為246)，將全腦分為116 個(gè)腦區(qū)，因而節(jié)點(diǎn)數(shù)為116。
2)邊。即節(jié)點(diǎn)間連接，通過(guò)不同節(jié)點(diǎn)間功能性信號(hào)時(shí)間序列的相關(guān)性來(lái)獲得功能連接。本研究基于功能連接基礎(chǔ)算法(即傳統(tǒng)FC，屬于低階FC)的皮爾遜相關(guān)系數(shù)來(lái)定義該相關(guān)性，其計(jì)算公式如下:
式中，X、Y分別為兩個(gè)節(jié)點(diǎn)的時(shí)間序列向量，E表示期望，其值介于-1 ～1 之間，正數(shù)表示正相關(guān)，負(fù)數(shù)表示負(fù)相關(guān)，絕對(duì)值越大表示相關(guān)性越強(qiáng)。
由此可得到每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象的關(guān)聯(lián)矩陣，包含116 個(gè)節(jié)點(diǎn)之間的相關(guān)性將形成116×116 相關(guān)系數(shù)矩陣，矩陣中的數(shù)值即為對(duì)應(yīng)116 個(gè)腦區(qū)的皮爾遜相關(guān)系數(shù)。
3)閾值選取。將關(guān)聯(lián)矩陣轉(zhuǎn)化為網(wǎng)絡(luò)，即利用閾值對(duì)關(guān)聯(lián)矩陣進(jìn)行劃分，生成二值鄰接矩陣。假如關(guān)聯(lián)矩陣元素大于閾值，則鄰接矩陣中的對(duì)應(yīng)元素將設(shè)置成1，反之則為0。所以，閾值設(shè)定直接決定了網(wǎng)絡(luò)中邊的生成，從而對(duì)網(wǎng)絡(luò)規(guī)模及拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)產(chǎn)生重要影響。隨著閾值不斷增加，邊數(shù)量也隨之單調(diào)增加，但不一定是線性增加。
相比較關(guān)聯(lián)度，由于稀疏度可以屏蔽不同連接定義所形成的差別，所以一般采用稀疏度來(lái)進(jìn)行閾值設(shè)置，即網(wǎng)絡(luò)中實(shí)際存在的邊數(shù)與網(wǎng)絡(luò)中可能存在的最大邊數(shù)之比。研究發(fā)現(xiàn):腦功能網(wǎng)絡(luò)的小世界屬性在稀疏度大于0.5 時(shí)，趨于隨機(jī)化[27]。因此，一般默認(rèn)稀疏度小于0.5。
1.2.2 腦功能網(wǎng)絡(luò)參數(shù)計(jì)算
選擇AAL116 模板作為節(jié)點(diǎn)定義，皮爾遜相關(guān)系數(shù)為邊的定義，使用開(kāi)放軟件GRETNA (http:/ /www.nitrc.org/projects/gretna/)工具包在Matlab 平臺(tái)進(jìn)行分析，保障每一位被試的腦功能網(wǎng)絡(luò)包含相同的邊數(shù)，以便于在相同網(wǎng)絡(luò)條件下在患者組和健康人之間進(jìn)行比較分析。一般地，采用一組稀疏度方式對(duì)關(guān)聯(lián)矩陣進(jìn)行閾值化處理，每次構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)稀疏度(Sparsity)選擇0.05～0.50，步長(zhǎng)選為0.05。但0.05、0.10、0.15 這前3 個(gè)稀疏度下的網(wǎng)絡(luò)參數(shù)存在無(wú)效值，因此在0.2～0.5 共7 個(gè)稀疏度空間分別計(jì)算網(wǎng)絡(luò)參數(shù)，并完成了20 例癲癇患者組及139 例健康人組的靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，流程如圖1所示。
圖1 不同稀疏度下腦功能網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建Fig. 1 Construction of brain functional networks with different sparsity values
1.2.3 腦功能網(wǎng)絡(luò)拓?fù)溆?jì)算
目前，腦功能網(wǎng)絡(luò)[28]拓?fù)鋵傩苑N類繁多，分為局部和全局兩種網(wǎng)絡(luò)特征，腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)特征由局部屬性體現(xiàn)。目前，對(duì)神經(jīng)和精神疾病的腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)屬性研究多以度中心性、中介中心性、節(jié)點(diǎn)聚合系數(shù)和節(jié)點(diǎn)效率為主[29-30]，因此選用上述4 個(gè)局部屬性對(duì)單節(jié)點(diǎn)特異性指標(biāo)做分類研究，如表1所示。通過(guò)GRETNA 軟件構(gòu)建每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象的腦功能網(wǎng)絡(luò)，計(jì)算稀疏度空間為0.2 ～0.5 下(即步長(zhǎng)為0.05，共7 個(gè)稀疏度)的度中心性、中介中心性、節(jié)點(diǎn)聚合系數(shù)、節(jié)點(diǎn)效率4 個(gè)局部節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的參數(shù)。每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象的1 個(gè)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)為7×116 的參數(shù)矩陣，其中行代表稀疏度，列代表腦區(qū)。
表1 腦功能網(wǎng)絡(luò)分析指標(biāo)Tab.1 Brief descriptions of brain functional network metrics in this study
1.2.4 腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)模型
1)腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的非特異性模型。以往，癲癇腦網(wǎng)絡(luò)常采用直接相對(duì)比的非特異性方法。選取4 個(gè)局部屬性，采用了腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的非特異性方法，即直接采用多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合形成特征向量，以提取對(duì)致癇側(cè)敏感的腦功能網(wǎng)絡(luò)標(biāo)記。最后，與構(gòu)建的特異性模型分類性能進(jìn)行比較，試圖說(shuō)明后者優(yōu)勢(shì)。將20 例癲癇患者的4 個(gè)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)參數(shù)矩陣分別在稀疏度序列上取平均，得到4 組20×116 的腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的非特異性計(jì)算矩陣，將其作為特征向量進(jìn)行分類。
2)腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的特異性模型。與非特異性模型不同，特異性模型的構(gòu)建是以健康人連接組為參照的，試圖參照健康人群為患者腦功能網(wǎng)絡(luò)打分。首先，分別選取4 個(gè)局部屬性，建立腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的特異性模型，以用于提取單一節(jié)點(diǎn)指標(biāo)下對(duì)致癇側(cè)敏感腦區(qū)，再構(gòu)建4 個(gè)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性模型，用于提取對(duì)致癇側(cè)敏感腦區(qū)，以便進(jìn)行分類，試圖與前者比較，說(shuō)明節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的分類優(yōu)勢(shì)。本研究的具體流程如圖2所示。
圖2 方法的計(jì)算流程Fig.2 Methodology flowchart for this study
分別對(duì)20 名顳葉癲癇患者和139 名健康人的每個(gè)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)參數(shù)在稀疏度序列上取平均，進(jìn)行節(jié)點(diǎn)相關(guān)性(皮爾遜相關(guān)性)計(jì)算，每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象得到4 組116×116 的腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)關(guān)聯(lián)矩陣r。
對(duì)于腦功能網(wǎng)絡(luò)多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性模型，基于節(jié)點(diǎn)關(guān)聯(lián)矩陣r進(jìn)行計(jì)算，其值記作特異性指數(shù)(specificity index，SI)，有
式中，rsi是第s個(gè)癲癇患者的第i個(gè)腦區(qū)的某節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的關(guān)聯(lián)系數(shù)，rpi是第p個(gè)健康人的第i個(gè)腦區(qū)的某節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的關(guān)聯(lián)系數(shù)，N是健康人的數(shù)量，SIsi為第s個(gè)癲癇患者與所有健康人的第i個(gè)腦區(qū)之間腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的特異性指數(shù)。對(duì)于健康人組的SI 計(jì)算，rsi是第s個(gè)健康人的第i個(gè)腦區(qū)的某節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的關(guān)聯(lián)系數(shù)，rpi是第p個(gè)健康人的第i個(gè)腦區(qū)的某節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的關(guān)聯(lián)系數(shù)，N是健康人的數(shù)量，SIsi為第s個(gè)健康人與其他健康人第i個(gè)腦區(qū)之間腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的特異性指數(shù)。每個(gè)SI 為1×116 矩陣。
針對(duì)4 個(gè)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)，計(jì)算了20 名癲癇患者相對(duì)于健康人組的節(jié)點(diǎn)特異性指數(shù)SI，得到4 組20×116矩陣，以及139 名健康人之間的SI，得到了4 組139×116 矩陣。
為了比較癲癇患者與健康人組的SI 差異，需保證數(shù)據(jù)的量級(jí)統(tǒng)一。因此，基于健康人組SI 的分布，對(duì)癲癇患者SI 模型進(jìn)行Z-Score 標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)算[31]，即每位癲癇患者的SI 減去健康人組SI 的均值再除以健康人組SI 的標(biāo)準(zhǔn)差，就可以衡量患者的某個(gè)節(jié)點(diǎn)特異性指數(shù)在健康人組分布中的相對(duì)位置。將SI 模型評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)算得到的每個(gè)指標(biāo)值，作為特異性標(biāo)準(zhǔn)化分?jǐn)?shù) (specificityZ-score，SZS)，有
式中，mean＿SIi表示139 個(gè)健康人在第Zs，i個(gè)腦區(qū)SI 的平均值，std＿SIi表示139 個(gè)健康人在第Zs，i個(gè)腦區(qū)SI 的標(biāo)準(zhǔn)差。
在每個(gè)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)處進(jìn)行特異性分?jǐn)?shù)標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)算。最后，20 名癲癇患者將得到20×116 的SZS 特征矩陣，則4 個(gè)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)將得到4 組20×116 的SZS特征矩陣。
1.2.5 對(duì)特征腦區(qū)的選擇方法
首先使用ROC (receiver operaing characteristic)曲線分析方法，選取對(duì)致癇側(cè)敏感腦區(qū)。使用SPSS(IBM SPSS Statistics 22； USA)，對(duì)每個(gè)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)下癲癇患者左側(cè)致癇(標(biāo)1)、右側(cè)致癇(標(biāo)2)的特征矩陣做ROC 敏感性曲線分析，曲線下面積(area under curve，AUC)越大，其分類敏感性越強(qiáng)；采用AUC 降序排列選取特征腦區(qū)，即4 個(gè)單節(jié)點(diǎn)指標(biāo)和其指標(biāo)融合后篩選的敏感腦區(qū)皆采用了此方法。
在多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的篩選中，還采用了差值統(tǒng)計(jì)分析法，即在左側(cè)、右側(cè)致癇的兩組中，將同一腦區(qū)下的節(jié)點(diǎn)指標(biāo)特征矩陣取平均；然后，在組間做兩組差值，組間獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)(P＜0.05)顯著性差異，以此選取致癇側(cè)敏感的腦區(qū)。也就是說(shuō)，在多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合下，只有同時(shí)滿足雙重篩選條件的腦區(qū)才能作為對(duì)致癇側(cè)敏感的特征腦區(qū)，這可最大程度地減少特征冗余，并由可視化軟件BrainNetViewer(https:/ /www.nitrc.org/projects/bnv/)進(jìn)行標(biāo)記。
最后，由于多重線共性將影響機(jī)器學(xué)習(xí)分類的穩(wěn)定性[32]，在選擇特征腦區(qū)時(shí)，剔除了那些皮爾森相關(guān)系數(shù)大于0.5 的腦區(qū)，以保證特征向量的獨(dú)立性。
1.2.6 特征向量和特征融合
采用串聯(lián)融合策略[22]，將經(jīng)過(guò)特征篩選后的腦功能網(wǎng)絡(luò)的4 個(gè)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的SZS 構(gòu)成特征向量，首尾相連構(gòu)成指標(biāo)融合的特征向量，從而獲得1 組指標(biāo)融合的特征向量SZSfusion，即
式中，SZSfusion是指標(biāo)融合后的特征向量，SZS1、SZS2、SZS3、SZS4是4 個(gè)單節(jié)點(diǎn)指標(biāo)下的特征向量。
這樣，4 組單一節(jié)點(diǎn)指標(biāo)篩選對(duì)致癇側(cè)敏感的腦區(qū)，其指標(biāo)值構(gòu)成特征向量，即可形成4 組分類器；這4 組特征向量再進(jìn)行篩選融合，得到1 組融合特征向量，即可形成1 組分類器(在指標(biāo)融合下，特異性模型將與非特異性方法的分類效果進(jìn)行比較)。最終獲得5 組具有顯著性差異的特征向量，也就是構(gòu)成5 個(gè)分類器。
將20 名癲癇患者，按左側(cè)、右側(cè)致癇的腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)下的特征向量，組成特征向量矩陣。其中，10 名癲癇節(jié)點(diǎn)左側(cè)致癇患者標(biāo)為1，10 名癲癇右側(cè)致癇患者標(biāo)為2，作為支持向量機(jī)的輸入數(shù)據(jù)。
1.2.7 分類器與驗(yàn)證
1)支持向量機(jī)模型。支持向量機(jī)(support vector machines，SVM)[33]是一種二分類模型，對(duì)樣本量依存度小，在深度學(xué)習(xí)出現(xiàn)之前，SVM 被認(rèn)為是機(jī)器學(xué)習(xí)中近十幾年來(lái)最成功且表現(xiàn)最好的算法，在fMRI 數(shù)據(jù)分析領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。由于SVM 適合中小型數(shù)據(jù)樣本、非線性、高維的分類問(wèn)題，因此選擇SVM 分類模型并在Matlab 下操作。
SVM 選用非線性映射能力優(yōu)良且?guī)в袕较虻幕撕瘮?shù)(radial basis function，RBF)，用比例參數(shù)g =(1/2σ2)代替核參數(shù)σ，組成(C，g)。用網(wǎng)格搜索法，尋找最優(yōu)的C、g的組合值(C取值103～105，g取值10-4～10-1)。
SVM 隨機(jī)抽取12 名患者作為訓(xùn)練集，余下8名患者作為測(cè)試集，以驗(yàn)證準(zhǔn)確率。
2)交叉驗(yàn)證。在機(jī)器學(xué)習(xí)模型中，為避免分類結(jié)果的偶然性，一般常用的交叉驗(yàn)證方法為K折交叉驗(yàn)證。由于樣本量較少，為了充分利用數(shù)據(jù)集對(duì)算法的效果，采用了留一法交叉驗(yàn)證和10 次隨機(jī)交叉驗(yàn)證。
留一法將數(shù)據(jù)集分成20 份，輪流將其中19 份作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)，1 份作為測(cè)試數(shù)據(jù)，進(jìn)行20 次試驗(yàn)。相較于其他交叉驗(yàn)證法，留一法在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中沒(méi)有隨機(jī)因素的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定且可以復(fù)制，數(shù)據(jù)集中的所有數(shù)據(jù)都作為訓(xùn)練集和測(cè)試集，接近真實(shí)樣本。
隨機(jī)交叉驗(yàn)證具有一定的隨機(jī)性，對(duì)于小于30的樣本量，10 次驗(yàn)證既可以直觀地檢測(cè)到分類的精確范圍，驗(yàn)證分類器的穩(wěn)定性，也能減少分類樣本訓(xùn)練的重復(fù)率，因此，選取n=10。
2 結(jié)果
2.1 單個(gè)節(jié)點(diǎn)特異性指標(biāo)確定的特征腦區(qū)
通過(guò)ROC 曲線分析，由4 個(gè)腦功能網(wǎng)絡(luò)單節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的特異性模型確定的對(duì)致癇側(cè)敏感的特征腦區(qū)如圖3所示。在腦功能網(wǎng)絡(luò)的中介中心性、度中心性和聚合系數(shù)等特異性指標(biāo)下，發(fā)現(xiàn)在左、右側(cè)致癇患者組間有8 個(gè)腦區(qū)存在顯著性差異。在節(jié)點(diǎn)效率的特異性指標(biāo)下，發(fā)現(xiàn)有7 個(gè)腦區(qū)存在顯著性差異。可以看出，4 個(gè)腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)特異性指標(biāo)所確定的特征腦區(qū)主要集中在額葉、顳葉和梭狀回等區(qū)域；其中背外側(cè)額上回、眶部額中回、島蓋部額下回和梭狀回在多個(gè)節(jié)點(diǎn)特異性指標(biāo)上表現(xiàn)出顯著性差異。
圖3 由ROC 曲線顯示的單一節(jié)點(diǎn)指標(biāo)特異性模型確定的對(duì)致癇側(cè)敏感的特征腦區(qū)。(a)中介中心性；(b)度中心性；(c)聚合系數(shù)；(d)節(jié)點(diǎn)效率Fig.3 Functional bio-marker areas estimated by specificity index model at a single network node under ROC curves. (a)Betweenness centrality； (b)Degree centrality； (c)Clustering coefficient； (d)Node efficiency
而后扣帶回、腦島、海馬、緣上回、頂下緣角回、枕中回、枕上葉等大部分的特征腦區(qū)都分散在單個(gè)節(jié)點(diǎn)特異性指標(biāo)的特征腦區(qū)中，沒(méi)有交集。這表明，對(duì)致癇側(cè)敏感的特征腦區(qū)對(duì)功能網(wǎng)絡(luò)單節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的特異性模型具有依存性。
2.2 多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性模型確定的特征腦區(qū)
用雙重篩選法進(jìn)行特征降維，從多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性模型中發(fā)現(xiàn)，有9 個(gè)腦區(qū)在左、右側(cè)致癇患者組間存在顯著性差異(見(jiàn)圖4)，這些區(qū)域集中在顳中回、緣上回、顳下回、枕上葉和扣帶回等上。
圖4 多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性模型確定的對(duì)致癇側(cè)敏感的特征腦區(qū)。(a)ROC 曲線；(b)特征腦區(qū)標(biāo)記Fig. 4 Functional bio-marker areas estimated by specificity model of multiple nodes indexes fusion. (a)ROC curves； (b)Highlighted bio-marker areas
表2給出了9 個(gè)特征腦區(qū)的腦功能網(wǎng)絡(luò)多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的特異性標(biāo)準(zhǔn)化分?jǐn)?shù)值在左、右致癇側(cè)組間的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果(按AUC 值降序排列)。很顯然，特征腦區(qū)對(duì)多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性模型仍然具有依存性，但對(duì)比單個(gè)節(jié)點(diǎn)的特異性指標(biāo)，特征腦區(qū)數(shù)量增加了1 個(gè)。
表2 多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性標(biāo)準(zhǔn)化分?jǐn)?shù)在9 個(gè)特征腦區(qū)中的組間統(tǒng)計(jì)Tab.2 Between-group statistics of SZS under multiple nodes indexes fusion in 9 bio-marker areas
2.3 多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的非特異性分析
通過(guò)多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的非特異性分析，發(fā)現(xiàn)在左、右側(cè)致癇患者組間有9 個(gè)腦區(qū)存在顯著性差異(見(jiàn)圖5)，這些區(qū)域集中在扣帶回、海馬、緣上回和顳橫回等?？梢钥闯觯诙喙?jié)點(diǎn)指標(biāo)融合下，非特異性模型分析所確定的特征腦區(qū)僅在緣上回區(qū)域與特異性模型有重合，除此之外確定的8 個(gè)特征腦區(qū)均不相同，即特征腦區(qū)對(duì)多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的非特異性分析法具有依存性。
圖5 多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合下非特異性分析確定的對(duì)致癇側(cè)敏感的特征腦區(qū)Fig.5 Functional bio-marker areas estimated by nonspecificanalysisundermultiplenodes indexes fusion
2.4 SVM 分類交叉驗(yàn)證
由以上分析可知，特征腦區(qū)對(duì)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)分析模型具有很強(qiáng)的依存性，為評(píng)估方法的有效性，進(jìn)一步聯(lián)合機(jī)器學(xué)習(xí)方法(SVM)來(lái)驗(yàn)證這5 個(gè)分類器性能。
2.4.1 基于單一節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的分類
用4 個(gè)腦功能網(wǎng)絡(luò)的單一節(jié)點(diǎn)指標(biāo)特異性分類器對(duì)致癇側(cè)定位研究，留一法交叉驗(yàn)證的結(jié)果如表3所示。
表3 留一法驗(yàn)證單一節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的特異性模型的分類準(zhǔn)確率Tab.3 Classification rate estimated by specificity model at a single node index and validation by leave-one-out method
再進(jìn)行10 次隨機(jī)交叉驗(yàn)證，驗(yàn)證4 個(gè)單一節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的特異性分類器穩(wěn)定性，如表4所示?？梢钥闯?，由腦功能網(wǎng)絡(luò)單一節(jié)點(diǎn)指標(biāo)構(gòu)建的4 個(gè)分類器，平均分類準(zhǔn)確率均大于80%(留一法和隨機(jī)交叉驗(yàn)證)，具有較好的分類效果；從分類穩(wěn)定性分析，其分類精度范圍均在62.5%～100%，標(biāo)準(zhǔn)差均大于10%，分類穩(wěn)定性相對(duì)較差。
表4 10 次隨機(jī)交叉驗(yàn)證在單一節(jié)點(diǎn)指標(biāo)特異性下的分類精度Tab.4 Classification rate under specific score at a single node index and validation by 10 times random validation method
2.4.2 基于多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的分類
基于腦功能網(wǎng)絡(luò)的多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合，對(duì)癲癇致癇側(cè)進(jìn)行定位研究，留一法交叉驗(yàn)證結(jié)果如表5所示；再進(jìn)行10 次隨機(jī)交叉驗(yàn)證，驗(yàn)證多節(jié)點(diǎn)融合指標(biāo)分類器的穩(wěn)定性，如表6所示?？梢钥闯?，在多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合上，特異性模型的平均準(zhǔn)確率較非特異性模型，留一法提高了10%，隨機(jī)交叉驗(yàn)證，提高了6.25%。同樣，從分類穩(wěn)定性來(lái)看，相較于非特異型模型，特異性模型的分類精度范圍提升至75%～100%，標(biāo)準(zhǔn)差值降至8.7%。這表明，在相同實(shí)驗(yàn)下，特異性模型結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)在融合特征方面，優(yōu)于直接進(jìn)行致癇側(cè)組間比較的非特異性模型。
表5 留一法驗(yàn)證在多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合下的分類準(zhǔn)確率Tab.5 Classification rate estimated by specificity model of multiple nodes indexes fusion and validation by leave-oneout method
表6 10 次隨機(jī)交叉驗(yàn)證得到的在多節(jié)點(diǎn)融合指標(biāo)下的SVM 分類精度Tab.6 Classification rate estimated by specificity model of multiple nodes Indexes fusion and validation by 10 times random validation method
綜上所述，腦功能網(wǎng)絡(luò)多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性模型表現(xiàn)出更好的分類性能。
3 討論
本研究的主要貢獻(xiàn)包括:第一，利用癲癇患者和健康人組的rfMRI 數(shù)據(jù)，構(gòu)建多稀疏度下的腦功能網(wǎng)絡(luò)；第二，分別提取每個(gè)稀疏度下腦功能網(wǎng)絡(luò)分析常用的4 個(gè)局部節(jié)點(diǎn)指標(biāo)，構(gòu)建腦功能網(wǎng)絡(luò)多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性模型，用來(lái)提取對(duì)致癇側(cè)敏感的功能影像標(biāo)記，以此構(gòu)建特征向量，輸入機(jī)器學(xué)習(xí)實(shí)現(xiàn)定側(cè)，并證明其優(yōu)于腦功能網(wǎng)絡(luò)單節(jié)點(diǎn)指標(biāo)；第三，在多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合上，將特異性模型與非特異性模型進(jìn)行比較，力圖強(qiáng)調(diào)前者的成像優(yōu)勢(shì)。
3.1 腦功能網(wǎng)絡(luò)多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性模型
參照健康人連接組學(xué)，提出了腦功能網(wǎng)絡(luò)多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性模型，在聯(lián)合機(jī)器學(xué)習(xí)進(jìn)行癲癇定側(cè)方面表現(xiàn)出較好的性能，優(yōu)化了單節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的特異性模型和多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的非特異性模型，說(shuō)明了特異性模型比傳統(tǒng)的組間統(tǒng)計(jì)分析的非特異性分析表現(xiàn)出更好的分類效果。
此外，利用雙重特征篩選，對(duì)多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合進(jìn)行了特征降維，能有效去除單一節(jié)點(diǎn)指標(biāo)下的冗余特征。由表2可見(jiàn)，在融合特征AUC＞0.8 基礎(chǔ)上，又使其具有較大的組間評(píng)分差異，不僅保證了特征向量在個(gè)體間的敏感性，同時(shí)也保留了組水平間的特異性，這可能是癲癇定側(cè)在多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合上分類效果得到大幅升高的內(nèi)在原因。
在以往的顳葉癲癇左右腦致癇側(cè)定位研究中，Yang 等[34]通過(guò)構(gòu)建全腦功能網(wǎng)絡(luò)，對(duì)左右發(fā)作側(cè)12 名TLE 患者進(jìn)行分類驗(yàn)證，得到的留一法準(zhǔn)確率為83.3%；Barron 等[35]基于靜息態(tài)功能連接作判別分析，左右定側(cè)達(dá)到了83%的平均分類精度。相較于現(xiàn)有方法，本研究采用特異性模型與特征融合的方法，隨機(jī)分類的精確度可達(dá)95%，留一法分類的準(zhǔn)確率高達(dá)100%，能夠有效實(shí)現(xiàn)算法性能的提升。
3.2 對(duì)致癇側(cè)敏感的特征腦區(qū)
額葉和顳葉區(qū)域在4 個(gè)單節(jié)點(diǎn)指標(biāo)下均出現(xiàn)顯著性差異，這與Ives-Deliperi 發(fā)現(xiàn)的內(nèi)側(cè)額葉-顳葉區(qū)域fMRI-FC 異常與工作記憶功能障礙有關(guān)[36]。除此之外，海馬、扣帶回和枕葉的異常變化，可能是癲癇患者病灶區(qū)域的異常放電引起的。其中，Struck 等[37]和McDonald 等[38]研究顳葉癲癇患者的區(qū)域和全局連通性，證實(shí)了扣帶回和海馬的特異性；而Wills 等[39]通過(guò)分析FC 表明，丘腦-枕葉的連接變化可能與視覺(jué)空間注意力和學(xué)習(xí)障礙有關(guān)。
多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性模型所選取的特征腦區(qū)主要集中在顳中回、緣上回、顳下回、枕上葉和扣帶回，與現(xiàn)有研究所證實(shí)的顳葉癲癇的生物標(biāo)記物大量重合，如癲癇發(fā)作時(shí)白質(zhì)功能紊亂延伸至顳葉和緣上回等[40]；再如扣帶回[41]和枕上葉[39]的功能連通異常，也比單一指標(biāo)能確定更多對(duì)致癇側(cè)敏感的腦區(qū)。
在基于復(fù)雜圖論的腦網(wǎng)絡(luò)研究中，利用fMRI 構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)，并融合多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)選取特征腦區(qū)，在抑郁癥[30]和阿爾茲海默癥[42]方面已有大量研究，然而在顳葉癲癇方面卻少有提及。隨著開(kāi)放式腦計(jì)劃[9]的推進(jìn)，期望可以搜集更多的樣本進(jìn)行深入研究。
3.3 局限性
以傳統(tǒng)的AAL116 模板構(gòu)建腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)，腦區(qū)劃分較為粗糙，可能會(huì)忽略較為重要的皮層和邊界信息，因此有待進(jìn)一步精細(xì)劃分化腦區(qū)，研究大尺度腦網(wǎng)絡(luò)下的癲癇拓?fù)鋵傩缘淖兓Ａ硗?，選取的SVM 和兩種檢驗(yàn)方法，主要考慮的是小樣本，而在大量樣本上，可能有更先進(jìn)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法還可以使用。若此，選擇留一法需謹(jǐn)慎，在大樣本下易出現(xiàn)過(guò)擬合。
最后，對(duì)健康人組盡管采用了相同種族，且大多數(shù)掃描參數(shù)相同，但仍有部分參數(shù)存在差異。例如，在掃描過(guò)程中，使用了相同掃描儀來(lái)獲取患者組、健康人組的fMRI 數(shù)據(jù)，其中TR、TE 和FA 參數(shù)設(shè)置相同，而FOV、層厚和層間距參數(shù)設(shè)置不同。因不同的掃描參數(shù)對(duì)構(gòu)建的特異性模型輸出的分?jǐn)?shù)值有一定影響，因此患者和健康人的預(yù)處理數(shù)據(jù)和質(zhì)量檢測(cè)皆在美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院Martinos 醫(yī)學(xué)影像中心完成，而且采用的頭動(dòng)控制量為0.2 mm。另外，后處理是在患者的左、右側(cè)組間進(jìn)行對(duì)比，在一定程度上削減了這種影響?？深A(yù)見(jiàn)的是，與患者掃描參數(shù)完全相同的健康人對(duì)照組是最為理想的。
4 結(jié)論
以健康人組為參照，提出了多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性模型，力圖從拓?fù)鋵傩陨辖沂咎禺愑诮】等说陌d癇致癇側(cè)的功能影像學(xué)標(biāo)記；通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)方法驗(yàn)證，所建立的模型具有很好的定側(cè)精度和穩(wěn)定性，隨機(jī)驗(yàn)證的平均分類精確度達(dá)95%±8.7%，留一法的分類準(zhǔn)確率高達(dá)100%，均好于單一節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的特異性模型和多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的非特異性分析所形成的特征分類器。
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曹迎新 葛曼玲 陳盛華 宋子博 謝 沖 楊澤坤 王 磊 張其銳
1(河北工業(yè)大學(xué)省部共建電工裝備可靠性與智能化國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300130)
2(河北工業(yè)大學(xué)河北省電磁場(chǎng)與電器可靠性重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300130)
3(廊坊職業(yè)技術(shù)學(xué)院電氣工程系，河北廊坊 065001)
4(中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，南京 210002)
引言
癲癇是腦內(nèi)自發(fā)異常神經(jīng)放電而導(dǎo)致中樞神經(jīng)功能失調(diào)的慢性疾病(世界常見(jiàn)、我國(guó)最多)，發(fā)病率僅次于偏頭痛、腦卒中、老年癡呆[1]。全球約7 000萬(wàn)例癲癇患者，而我國(guó)是病例最多的國(guó)家，約占13%，其中超30%的病患不能藥物控制，成難治性癲癇。常見(jiàn)的顳葉癲癇多導(dǎo)致海馬和大腦皮質(zhì)區(qū)萎縮，結(jié)構(gòu)MRI 提示，海馬陽(yáng)性是內(nèi)側(cè)顳葉癲癇(mesial temporal lobe epilepsy，mTLE)最重要的病理標(biāo)記[2]。癲癇發(fā)作來(lái)自于異常興奮的腦局部區(qū)域，稱為致癇區(qū)(epileptogenic zone)，所在腦半球?yàn)橹掳B側(cè)(epileptogenic hemisphere)[3]，放電源癇性神經(jīng)放電能快速隨機(jī)遠(yuǎn)傳擴(kuò)散，損害腦組織，形成繼發(fā)灶，并動(dòng)態(tài)波及頂葉和枕葉與腦外周結(jié)構(gòu)甚至全腦，篡改和降低腦內(nèi)區(qū)間功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)，降低語(yǔ)言、記憶與認(rèn)知等功能，導(dǎo)致功能重組和偏側(cè)化改變，易出現(xiàn)術(shù)后語(yǔ)言、記憶和認(rèn)知功能障礙?？傊?，癲癇的發(fā)生發(fā)展不僅與激活灶的FC性能異常有關(guān)，還可波及全腦，引起腦區(qū)之間FC 衰變、退化。切除腦內(nèi)致癇區(qū)是治療癲癇患者的最佳方案，因此致癇區(qū)的準(zhǔn)確識(shí)別是癲癇手術(shù)成功的關(guān)鍵[3-4]，而癲癇病灶定側(cè)為首要[5]。
目前，臨床上對(duì)于癲癇疾病的診斷以及致癇灶定位，主要采用腦電圖/腦磁圖、腦部結(jié)構(gòu)磁共振、臨床癥狀相結(jié)合的綜合性診斷方式。但癲癇患者常規(guī)腦電陽(yáng)性率僅為40%～60%[6]，而在結(jié)構(gòu)MRI上表現(xiàn)為陰性的約30%[7]。通過(guò)常規(guī)檢查，尚無(wú)法對(duì)大部分癲癇患者的致癇灶進(jìn)行明確定位，而在患者腦結(jié)構(gòu)變化之前，已證實(shí)其功能發(fā)生異變。因此，從功能像尋求致癇灶定位的研究開(kāi)始興起。當(dāng)前，靜息態(tài)功能磁共振成像(rfMRI)在癲癇臨床研究方面的優(yōu)勢(shì)越來(lái)越突出[8]，并以其無(wú)創(chuàng)、快捷、高空間分辨率以及良好的患者適應(yīng)性和體驗(yàn)等，成為了腦功能影像研究領(lǐng)域的先進(jìn)手段，有效地彌補(bǔ)了現(xiàn)有臨床疾病診斷途徑的不足?，F(xiàn)階段，其功能連接(fMRI-FC)為評(píng)估腦功能提供了科學(xué)的檢測(cè)指標(biāo)，但有一些問(wèn)題影響了fMRI-FC 評(píng)估的精準(zhǔn)性。例如，fMRI-FC 計(jì)算多采用皮爾森相關(guān)性算法，處于低階運(yùn)算水準(zhǔn)。
近些年來(lái)，腦網(wǎng)絡(luò)概念被越來(lái)越多的科學(xué)家所重視。為此，一些科學(xué)家提出了開(kāi)放式腦科學(xué)計(jì)劃[9]。國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy，ILAE)在制定癲癇分類標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，也特別強(qiáng)調(diào)了癲癇腦網(wǎng)絡(luò)概念[10-11]。研究證實(shí)，癲癇患者在發(fā)作狀態(tài)下，其腦網(wǎng)絡(luò)均存在不同程度的拓?fù)鋵傩援惓12-13]。而局灶性癲癇發(fā)作，不僅會(huì)導(dǎo)致大腦功能及結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)異常[14-15]，還會(huì)引起病灶區(qū)域以外的腦區(qū)受損。通過(guò)大腦功能網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩宰兓瘉?lái)研究腦區(qū)間信息傳遞異常，能夠高效地定位病灶區(qū)域，挖掘發(fā)生腦功能特異性改變的腦區(qū)，從網(wǎng)絡(luò)這一高級(jí)層面來(lái)輔助檢測(cè)癲癇。但現(xiàn)階段，癲癇腦網(wǎng)絡(luò)研究主要集中于腦電/腦磁圖信號(hào)分析，尤其是對(duì)mTLE 的結(jié)構(gòu)像以陽(yáng)性標(biāo)示的單側(cè)海馬硬化的研究。例如，左、右mTLE 的白質(zhì)連通性出現(xiàn)差異[16]，TLE 患者在發(fā)作期具有偏側(cè)性[17]，往往偏向于結(jié)構(gòu)像和腦電或腦磁。功能像研究起步不久，尚少有參照健康人fMRI 數(shù)據(jù)，在構(gòu)建腦功能網(wǎng)絡(luò)水平上進(jìn)行癲癇致癇側(cè)功能異常的特異性研究。
近年來(lái)，分類模型在癲癇研究上多有應(yīng)用，如利用遷移學(xué)習(xí)識(shí)別癲癇發(fā)作狀態(tài)[18]、癲癇間歇期與癲癇發(fā)作期的分類[19]、基于傳遞熵分解特征張量[20]、非癲癇性患者發(fā)作分類[21]等。通過(guò)構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)，分析癲癇區(qū)別癲癇患者區(qū)別于健康人的特異性研究。但它們大多采用單一節(jié)點(diǎn)指標(biāo)構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)行特征提取以實(shí)現(xiàn)分類，缺乏對(duì)全腦多維度信息的有效利用，其分類效果難以得到提高。
隨著多指標(biāo)融合技術(shù)的發(fā)展[22]，筆者試圖將其應(yīng)用于rfMRI 數(shù)據(jù)的致癇側(cè)腦功能網(wǎng)絡(luò)特異性研究，以詳細(xì)描述致癇側(cè)腦功能網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩蕴卣?，力圖在網(wǎng)絡(luò)層面上融合多指標(biāo)評(píng)估，將fMRI-FC計(jì)算水準(zhǔn)提到高階。為此，參照健康人組學(xué)數(shù)據(jù)，建立了癲癇全腦功能網(wǎng)絡(luò)多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性模型，并借助機(jī)器學(xué)習(xí)方法驗(yàn)證其在定位致癇側(cè)中的優(yōu)勢(shì)。
1 材料與方法
1.1 材料
1.1.1 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)
1)顳葉癲癇患者組。本組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)自中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科[23]。共選取20 名單側(cè)發(fā)作顳葉癲癇患者(9 名男性，11 名女性)，其中左側(cè)致癇和右側(cè)致癇各10 名，年齡在19～33 歲之間，平均每月發(fā)作7.4 次。所有實(shí)驗(yàn)對(duì)象均為致癇側(cè)結(jié)構(gòu)MRI 檢出海馬陽(yáng)性，在術(shù)前接受常規(guī)的檢查，以定位癲癇放電區(qū)域。所有fMRI 圖像數(shù)據(jù)由3.0 T Siemens Trio MRI 掃描儀在中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院掃描所得:射頻重復(fù)時(shí)間(TR)=2 000 ms，(回波時(shí)間)TE=30 ms，翻轉(zhuǎn)角度(FA)=90°，矩陣大小為64×64，掃描視野(FOV)= 240 mm×240 mm，層厚4.00 mm，層間距0.40 mm。本研究獲得南京軍區(qū)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情并且簽署知情同意書(shū)。
2)健康人組。本實(shí)驗(yàn)健康青年人樣本來(lái)自西南大學(xué)成人壽命數(shù)據(jù)集(https:/ /www.nature.com /articles/sdata2018134)，從中挑選了139 名年齡在19～37 歲之間的健康人。實(shí)驗(yàn)對(duì)象數(shù)據(jù)符合下述5個(gè)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn):符合MRI 相關(guān)排除標(biāo)準(zhǔn)，包括幽閉恐怖、金屬植入物、梅尼埃氏綜合征、近6 個(gè)月內(nèi)有暈倒史；目前無(wú)精神疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾??；在掃描前3 個(gè)月內(nèi)沒(méi)有使用精神類藥物；沒(méi)有懷孕；沒(méi)有頭部外傷史。此外，要求參與者在掃描前一天和掃描當(dāng)天不要飲酒。
所有健康人的fMRI 圖像數(shù)據(jù)由3.0 T Siemens Trio MRI 掃描儀在重慶西南大學(xué)腦成像中心進(jìn)行掃描所得:TR=2 000 ms，TE=30 ms，F(xiàn)A=90°，F(xiàn)OV=220 mm×220 mm，層厚3.00 mm，層間距1.00 mm。數(shù)據(jù)集選取的每位實(shí)驗(yàn)對(duì)象都簽署了知情同意書(shū)。
1.1.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理
首先，為了使信號(hào)更穩(wěn)定，將每位實(shí)驗(yàn)對(duì)象采集的數(shù)據(jù)，去除對(duì)掃描噪聲適應(yīng)性較差的前4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)；其次，使用SPM2 進(jìn)行時(shí)間層校正處理；接下來(lái)，利用FSL 軟件對(duì)頭部運(yùn)動(dòng)進(jìn)行剛體平移和旋轉(zhuǎn)；然后，全腦平均信號(hào)歸一化，將每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象的數(shù)據(jù)空間標(biāo)準(zhǔn)化為體素大小為2 mm，配準(zhǔn)到MNI(Montreal Neurological Institute)標(biāo)準(zhǔn)空間；最后，濾除0.01～0.08 Hz 以外頻率的樣本，減小高頻干擾。
所有患者和健康人的rfMRI 數(shù)據(jù)預(yù)處理工作是在CPU 為Intel Xeon Sliver4112×16、64 核、操作系統(tǒng)Centos7.6 的處理平臺(tái)上，并基于FMRIB 軟件庫(kù)[24-25]中的工具包實(shí)現(xiàn)的。處理流程、專利算法和質(zhì)量檢測(cè)(其中頭動(dòng)控制量為0.2 mm)在美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院Martinos 醫(yī)學(xué)影像中心完成，每位實(shí)驗(yàn)對(duì)象的數(shù)據(jù)預(yù)處理時(shí)間約為15 h。
1.2 方法
1.2.1 腦功能網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建
如果將人腦定義為一個(gè)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，那么它將是現(xiàn)實(shí)世界中最為復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)之一，其構(gòu)建基于圖論理論，包含節(jié)點(diǎn)和邊。本研究對(duì)每個(gè)被試構(gòu)建腦功能網(wǎng)絡(luò)，比較顳葉癲癇患者致癇側(cè)與健康人腦功能網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩圆町悾匝芯堪d癇腦功能異常的特異性。
1)節(jié)點(diǎn)。根據(jù)某一特定的先驗(yàn)?zāi)X模板，將全腦進(jìn)行腦區(qū)劃分，隨后將每個(gè)腦區(qū)定義為一個(gè)節(jié)點(diǎn)，再將每個(gè)腦區(qū)中全部體素的算術(shù)平均值作為該節(jié)點(diǎn)時(shí)間序列中的值。使用最廣泛的是自動(dòng)解剖標(biāo)記模板(automated anatomical labeling，AAL)[26]，本實(shí)驗(yàn)用AAL 模板(第1 版)來(lái)評(píng)估BOLD 時(shí)間序列(每個(gè)腦區(qū)時(shí)間長(zhǎng)度為246)，將全腦分為116 個(gè)腦區(qū)，因而節(jié)點(diǎn)數(shù)為116。
2)邊。即節(jié)點(diǎn)間連接，通過(guò)不同節(jié)點(diǎn)間功能性信號(hào)時(shí)間序列的相關(guān)性來(lái)獲得功能連接。本研究基于功能連接基礎(chǔ)算法(即傳統(tǒng)FC，屬于低階FC)的皮爾遜相關(guān)系數(shù)來(lái)定義該相關(guān)性，其計(jì)算公式如下:
式中，X、Y分別為兩個(gè)節(jié)點(diǎn)的時(shí)間序列向量，E表示期望，其值介于-1 ～1 之間，正數(shù)表示正相關(guān)，負(fù)數(shù)表示負(fù)相關(guān)，絕對(duì)值越大表示相關(guān)性越強(qiáng)。
由此可得到每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象的關(guān)聯(lián)矩陣，包含116 個(gè)節(jié)點(diǎn)之間的相關(guān)性將形成116×116 相關(guān)系數(shù)矩陣，矩陣中的數(shù)值即為對(duì)應(yīng)116 個(gè)腦區(qū)的皮爾遜相關(guān)系數(shù)。
3)閾值選取。將關(guān)聯(lián)矩陣轉(zhuǎn)化為網(wǎng)絡(luò)，即利用閾值對(duì)關(guān)聯(lián)矩陣進(jìn)行劃分，生成二值鄰接矩陣。假如關(guān)聯(lián)矩陣元素大于閾值，則鄰接矩陣中的對(duì)應(yīng)元素將設(shè)置成1，反之則為0。所以，閾值設(shè)定直接決定了網(wǎng)絡(luò)中邊的生成，從而對(duì)網(wǎng)絡(luò)規(guī)模及拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)產(chǎn)生重要影響。隨著閾值不斷增加，邊數(shù)量也隨之單調(diào)增加，但不一定是線性增加。
相比較關(guān)聯(lián)度，由于稀疏度可以屏蔽不同連接定義所形成的差別，所以一般采用稀疏度來(lái)進(jìn)行閾值設(shè)置，即網(wǎng)絡(luò)中實(shí)際存在的邊數(shù)與網(wǎng)絡(luò)中可能存在的最大邊數(shù)之比。研究發(fā)現(xiàn):腦功能網(wǎng)絡(luò)的小世界屬性在稀疏度大于0.5 時(shí)，趨于隨機(jī)化[27]。因此，一般默認(rèn)稀疏度小于0.5。
1.2.2 腦功能網(wǎng)絡(luò)參數(shù)計(jì)算
選擇AAL116 模板作為節(jié)點(diǎn)定義，皮爾遜相關(guān)系數(shù)為邊的定義，使用開(kāi)放軟件GRETNA (http:/ /www.nitrc.org/projects/gretna/)工具包在Matlab 平臺(tái)進(jìn)行分析，保障每一位被試的腦功能網(wǎng)絡(luò)包含相同的邊數(shù)，以便于在相同網(wǎng)絡(luò)條件下在患者組和健康人之間進(jìn)行比較分析。一般地，采用一組稀疏度方式對(duì)關(guān)聯(lián)矩陣進(jìn)行閾值化處理，每次構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)稀疏度(Sparsity)選擇0.05～0.50，步長(zhǎng)選為0.05。但0.05、0.10、0.15 這前3 個(gè)稀疏度下的網(wǎng)絡(luò)參數(shù)存在無(wú)效值，因此在0.2～0.5 共7 個(gè)稀疏度空間分別計(jì)算網(wǎng)絡(luò)參數(shù)，并完成了20 例癲癇患者組及139 例健康人組的靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，流程如圖1所示。
圖1 不同稀疏度下腦功能網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建Fig. 1 Construction of brain functional networks with different sparsity values
1.2.3 腦功能網(wǎng)絡(luò)拓?fù)溆?jì)算
目前，腦功能網(wǎng)絡(luò)[28]拓?fù)鋵傩苑N類繁多，分為局部和全局兩種網(wǎng)絡(luò)特征，腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)特征由局部屬性體現(xiàn)。目前，對(duì)神經(jīng)和精神疾病的腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)屬性研究多以度中心性、中介中心性、節(jié)點(diǎn)聚合系數(shù)和節(jié)點(diǎn)效率為主[29-30]，因此選用上述4 個(gè)局部屬性對(duì)單節(jié)點(diǎn)特異性指標(biāo)做分類研究，如表1所示。通過(guò)GRETNA 軟件構(gòu)建每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象的腦功能網(wǎng)絡(luò)，計(jì)算稀疏度空間為0.2 ～0.5 下(即步長(zhǎng)為0.05，共7 個(gè)稀疏度)的度中心性、中介中心性、節(jié)點(diǎn)聚合系數(shù)、節(jié)點(diǎn)效率4 個(gè)局部節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的參數(shù)。每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象的1 個(gè)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)為7×116 的參數(shù)矩陣，其中行代表稀疏度，列代表腦區(qū)。
表1 腦功能網(wǎng)絡(luò)分析指標(biāo)Tab.1 Brief descriptions of brain functional network metrics in this study
1.2.4 腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)模型
1)腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的非特異性模型。以往，癲癇腦網(wǎng)絡(luò)常采用直接相對(duì)比的非特異性方法。選取4 個(gè)局部屬性，采用了腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的非特異性方法，即直接采用多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合形成特征向量，以提取對(duì)致癇側(cè)敏感的腦功能網(wǎng)絡(luò)標(biāo)記。最后，與構(gòu)建的特異性模型分類性能進(jìn)行比較，試圖說(shuō)明后者優(yōu)勢(shì)。將20 例癲癇患者的4 個(gè)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)參數(shù)矩陣分別在稀疏度序列上取平均，得到4 組20×116 的腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的非特異性計(jì)算矩陣，將其作為特征向量進(jìn)行分類。
2)腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的特異性模型。與非特異性模型不同，特異性模型的構(gòu)建是以健康人連接組為參照的，試圖參照健康人群為患者腦功能網(wǎng)絡(luò)打分。首先，分別選取4 個(gè)局部屬性，建立腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的特異性模型，以用于提取單一節(jié)點(diǎn)指標(biāo)下對(duì)致癇側(cè)敏感腦區(qū)，再構(gòu)建4 個(gè)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性模型，用于提取對(duì)致癇側(cè)敏感腦區(qū)，以便進(jìn)行分類，試圖與前者比較，說(shuō)明節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的分類優(yōu)勢(shì)。本研究的具體流程如圖2所示。
圖2 方法的計(jì)算流程Fig.2 Methodology flowchart for this study
分別對(duì)20 名顳葉癲癇患者和139 名健康人的每個(gè)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)參數(shù)在稀疏度序列上取平均，進(jìn)行節(jié)點(diǎn)相關(guān)性(皮爾遜相關(guān)性)計(jì)算，每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象得到4 組116×116 的腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)關(guān)聯(lián)矩陣r。
對(duì)于腦功能網(wǎng)絡(luò)多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性模型，基于節(jié)點(diǎn)關(guān)聯(lián)矩陣r進(jìn)行計(jì)算，其值記作特異性指數(shù)(specificity index，SI)，有
式中，rsi是第s個(gè)癲癇患者的第i個(gè)腦區(qū)的某節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的關(guān)聯(lián)系數(shù)，rpi是第p個(gè)健康人的第i個(gè)腦區(qū)的某節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的關(guān)聯(lián)系數(shù)，N是健康人的數(shù)量，SIsi為第s個(gè)癲癇患者與所有健康人的第i個(gè)腦區(qū)之間腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的特異性指數(shù)。對(duì)于健康人組的SI 計(jì)算，rsi是第s個(gè)健康人的第i個(gè)腦區(qū)的某節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的關(guān)聯(lián)系數(shù)，rpi是第p個(gè)健康人的第i個(gè)腦區(qū)的某節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的關(guān)聯(lián)系數(shù)，N是健康人的數(shù)量，SIsi為第s個(gè)健康人與其他健康人第i個(gè)腦區(qū)之間腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的特異性指數(shù)。每個(gè)SI 為1×116 矩陣。
針對(duì)4 個(gè)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)，計(jì)算了20 名癲癇患者相對(duì)于健康人組的節(jié)點(diǎn)特異性指數(shù)SI，得到4 組20×116矩陣，以及139 名健康人之間的SI，得到了4 組139×116 矩陣。
為了比較癲癇患者與健康人組的SI 差異，需保證數(shù)據(jù)的量級(jí)統(tǒng)一。因此，基于健康人組SI 的分布，對(duì)癲癇患者SI 模型進(jìn)行Z-Score 標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)算[31]，即每位癲癇患者的SI 減去健康人組SI 的均值再除以健康人組SI 的標(biāo)準(zhǔn)差，就可以衡量患者的某個(gè)節(jié)點(diǎn)特異性指數(shù)在健康人組分布中的相對(duì)位置。將SI 模型評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)算得到的每個(gè)指標(biāo)值，作為特異性標(biāo)準(zhǔn)化分?jǐn)?shù) (specificityZ-score，SZS)，有
式中，mean＿SIi表示139 個(gè)健康人在第Zs，i個(gè)腦區(qū)SI 的平均值，std＿SIi表示139 個(gè)健康人在第Zs，i個(gè)腦區(qū)SI 的標(biāo)準(zhǔn)差。
在每個(gè)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)處進(jìn)行特異性分?jǐn)?shù)標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)算。最后，20 名癲癇患者將得到20×116 的SZS 特征矩陣，則4 個(gè)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)將得到4 組20×116 的SZS特征矩陣。
1.2.5 對(duì)特征腦區(qū)的選擇方法
首先使用ROC (receiver operaing characteristic)曲線分析方法，選取對(duì)致癇側(cè)敏感腦區(qū)。使用SPSS(IBM SPSS Statistics 22； USA)，對(duì)每個(gè)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)下癲癇患者左側(cè)致癇(標(biāo)1)、右側(cè)致癇(標(biāo)2)的特征矩陣做ROC 敏感性曲線分析，曲線下面積(area under curve，AUC)越大，其分類敏感性越強(qiáng)；采用AUC 降序排列選取特征腦區(qū)，即4 個(gè)單節(jié)點(diǎn)指標(biāo)和其指標(biāo)融合后篩選的敏感腦區(qū)皆采用了此方法。
在多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的篩選中，還采用了差值統(tǒng)計(jì)分析法，即在左側(cè)、右側(cè)致癇的兩組中，將同一腦區(qū)下的節(jié)點(diǎn)指標(biāo)特征矩陣取平均；然后，在組間做兩組差值，組間獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)(P＜0.05)顯著性差異，以此選取致癇側(cè)敏感的腦區(qū)。也就是說(shuō)，在多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合下，只有同時(shí)滿足雙重篩選條件的腦區(qū)才能作為對(duì)致癇側(cè)敏感的特征腦區(qū)，這可最大程度地減少特征冗余，并由可視化軟件BrainNetViewer(https:/ /www.nitrc.org/projects/bnv/)進(jìn)行標(biāo)記。
最后，由于多重線共性將影響機(jī)器學(xué)習(xí)分類的穩(wěn)定性[32]，在選擇特征腦區(qū)時(shí)，剔除了那些皮爾森相關(guān)系數(shù)大于0.5 的腦區(qū)，以保證特征向量的獨(dú)立性。
1.2.6 特征向量和特征融合
采用串聯(lián)融合策略[22]，將經(jīng)過(guò)特征篩選后的腦功能網(wǎng)絡(luò)的4 個(gè)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的SZS 構(gòu)成特征向量，首尾相連構(gòu)成指標(biāo)融合的特征向量，從而獲得1 組指標(biāo)融合的特征向量SZSfusion，即
式中，SZSfusion是指標(biāo)融合后的特征向量，SZS1、SZS2、SZS3、SZS4是4 個(gè)單節(jié)點(diǎn)指標(biāo)下的特征向量。
這樣，4 組單一節(jié)點(diǎn)指標(biāo)篩選對(duì)致癇側(cè)敏感的腦區(qū)，其指標(biāo)值構(gòu)成特征向量，即可形成4 組分類器；這4 組特征向量再進(jìn)行篩選融合，得到1 組融合特征向量，即可形成1 組分類器(在指標(biāo)融合下，特異性模型將與非特異性方法的分類效果進(jìn)行比較)。最終獲得5 組具有顯著性差異的特征向量，也就是構(gòu)成5 個(gè)分類器。
將20 名癲癇患者，按左側(cè)、右側(cè)致癇的腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)下的特征向量，組成特征向量矩陣。其中，10 名癲癇節(jié)點(diǎn)左側(cè)致癇患者標(biāo)為1，10 名癲癇右側(cè)致癇患者標(biāo)為2，作為支持向量機(jī)的輸入數(shù)據(jù)。
1.2.7 分類器與驗(yàn)證
1)支持向量機(jī)模型。支持向量機(jī)(support vector machines，SVM)[33]是一種二分類模型，對(duì)樣本量依存度小，在深度學(xué)習(xí)出現(xiàn)之前，SVM 被認(rèn)為是機(jī)器學(xué)習(xí)中近十幾年來(lái)最成功且表現(xiàn)最好的算法，在fMRI 數(shù)據(jù)分析領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。由于SVM 適合中小型數(shù)據(jù)樣本、非線性、高維的分類問(wèn)題，因此選擇SVM 分類模型并在Matlab 下操作。
SVM 選用非線性映射能力優(yōu)良且?guī)в袕较虻幕撕瘮?shù)(radial basis function，RBF)，用比例參數(shù)g =(1/2σ2)代替核參數(shù)σ，組成(C，g)。用網(wǎng)格搜索法，尋找最優(yōu)的C、g的組合值(C取值103～105，g取值10-4～10-1)。
SVM 隨機(jī)抽取12 名患者作為訓(xùn)練集，余下8名患者作為測(cè)試集，以驗(yàn)證準(zhǔn)確率。
2)交叉驗(yàn)證。在機(jī)器學(xué)習(xí)模型中，為避免分類結(jié)果的偶然性，一般常用的交叉驗(yàn)證方法為K折交叉驗(yàn)證。由于樣本量較少，為了充分利用數(shù)據(jù)集對(duì)算法的效果，采用了留一法交叉驗(yàn)證和10 次隨機(jī)交叉驗(yàn)證。
留一法將數(shù)據(jù)集分成20 份，輪流將其中19 份作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)，1 份作為測(cè)試數(shù)據(jù)，進(jìn)行20 次試驗(yàn)。相較于其他交叉驗(yàn)證法，留一法在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中沒(méi)有隨機(jī)因素的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定且可以復(fù)制，數(shù)據(jù)集中的所有數(shù)據(jù)都作為訓(xùn)練集和測(cè)試集，接近真實(shí)樣本。
隨機(jī)交叉驗(yàn)證具有一定的隨機(jī)性，對(duì)于小于30的樣本量，10 次驗(yàn)證既可以直觀地檢測(cè)到分類的精確范圍，驗(yàn)證分類器的穩(wěn)定性，也能減少分類樣本訓(xùn)練的重復(fù)率，因此，選取n=10。
2 結(jié)果
2.1 單個(gè)節(jié)點(diǎn)特異性指標(biāo)確定的特征腦區(qū)
通過(guò)ROC 曲線分析，由4 個(gè)腦功能網(wǎng)絡(luò)單節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的特異性模型確定的對(duì)致癇側(cè)敏感的特征腦區(qū)如圖3所示。在腦功能網(wǎng)絡(luò)的中介中心性、度中心性和聚合系數(shù)等特異性指標(biāo)下，發(fā)現(xiàn)在左、右側(cè)致癇患者組間有8 個(gè)腦區(qū)存在顯著性差異。在節(jié)點(diǎn)效率的特異性指標(biāo)下，發(fā)現(xiàn)有7 個(gè)腦區(qū)存在顯著性差異。可以看出，4 個(gè)腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)特異性指標(biāo)所確定的特征腦區(qū)主要集中在額葉、顳葉和梭狀回等區(qū)域；其中背外側(cè)額上回、眶部額中回、島蓋部額下回和梭狀回在多個(gè)節(jié)點(diǎn)特異性指標(biāo)上表現(xiàn)出顯著性差異。
圖3 由ROC 曲線顯示的單一節(jié)點(diǎn)指標(biāo)特異性模型確定的對(duì)致癇側(cè)敏感的特征腦區(qū)。(a)中介中心性；(b)度中心性；(c)聚合系數(shù)；(d)節(jié)點(diǎn)效率Fig.3 Functional bio-marker areas estimated by specificity index model at a single network node under ROC curves. (a)Betweenness centrality； (b)Degree centrality； (c)Clustering coefficient； (d)Node efficiency
而后扣帶回、腦島、海馬、緣上回、頂下緣角回、枕中回、枕上葉等大部分的特征腦區(qū)都分散在單個(gè)節(jié)點(diǎn)特異性指標(biāo)的特征腦區(qū)中，沒(méi)有交集。這表明，對(duì)致癇側(cè)敏感的特征腦區(qū)對(duì)功能網(wǎng)絡(luò)單節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的特異性模型具有依存性。
2.2 多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性模型確定的特征腦區(qū)
用雙重篩選法進(jìn)行特征降維，從多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性模型中發(fā)現(xiàn)，有9 個(gè)腦區(qū)在左、右側(cè)致癇患者組間存在顯著性差異(見(jiàn)圖4)，這些區(qū)域集中在顳中回、緣上回、顳下回、枕上葉和扣帶回等上。
圖4 多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性模型確定的對(duì)致癇側(cè)敏感的特征腦區(qū)。(a)ROC 曲線；(b)特征腦區(qū)標(biāo)記Fig. 4 Functional bio-marker areas estimated by specificity model of multiple nodes indexes fusion. (a)ROC curves； (b)Highlighted bio-marker areas
表2給出了9 個(gè)特征腦區(qū)的腦功能網(wǎng)絡(luò)多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的特異性標(biāo)準(zhǔn)化分?jǐn)?shù)值在左、右致癇側(cè)組間的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果(按AUC 值降序排列)。很顯然，特征腦區(qū)對(duì)多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性模型仍然具有依存性，但對(duì)比單個(gè)節(jié)點(diǎn)的特異性指標(biāo)，特征腦區(qū)數(shù)量增加了1 個(gè)。
表2 多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性標(biāo)準(zhǔn)化分?jǐn)?shù)在9 個(gè)特征腦區(qū)中的組間統(tǒng)計(jì)Tab.2 Between-group statistics of SZS under multiple nodes indexes fusion in 9 bio-marker areas
2.3 多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的非特異性分析
通過(guò)多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的非特異性分析，發(fā)現(xiàn)在左、右側(cè)致癇患者組間有9 個(gè)腦區(qū)存在顯著性差異(見(jiàn)圖5)，這些區(qū)域集中在扣帶回、海馬、緣上回和顳橫回等?？梢钥闯觯诙喙?jié)點(diǎn)指標(biāo)融合下，非特異性模型分析所確定的特征腦區(qū)僅在緣上回區(qū)域與特異性模型有重合，除此之外確定的8 個(gè)特征腦區(qū)均不相同，即特征腦區(qū)對(duì)多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的非特異性分析法具有依存性。
圖5 多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合下非特異性分析確定的對(duì)致癇側(cè)敏感的特征腦區(qū)Fig.5 Functional bio-marker areas estimated by nonspecificanalysisundermultiplenodes indexes fusion
2.4 SVM 分類交叉驗(yàn)證
由以上分析可知，特征腦區(qū)對(duì)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)分析模型具有很強(qiáng)的依存性，為評(píng)估方法的有效性，進(jìn)一步聯(lián)合機(jī)器學(xué)習(xí)方法(SVM)來(lái)驗(yàn)證這5 個(gè)分類器性能。
2.4.1 基于單一節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的分類
用4 個(gè)腦功能網(wǎng)絡(luò)的單一節(jié)點(diǎn)指標(biāo)特異性分類器對(duì)致癇側(cè)定位研究，留一法交叉驗(yàn)證的結(jié)果如表3所示。
表3 留一法驗(yàn)證單一節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的特異性模型的分類準(zhǔn)確率Tab.3 Classification rate estimated by specificity model at a single node index and validation by leave-one-out method
再進(jìn)行10 次隨機(jī)交叉驗(yàn)證，驗(yàn)證4 個(gè)單一節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的特異性分類器穩(wěn)定性，如表4所示?？梢钥闯?，由腦功能網(wǎng)絡(luò)單一節(jié)點(diǎn)指標(biāo)構(gòu)建的4 個(gè)分類器，平均分類準(zhǔn)確率均大于80%(留一法和隨機(jī)交叉驗(yàn)證)，具有較好的分類效果；從分類穩(wěn)定性分析，其分類精度范圍均在62.5%～100%，標(biāo)準(zhǔn)差均大于10%，分類穩(wěn)定性相對(duì)較差。
表4 10 次隨機(jī)交叉驗(yàn)證在單一節(jié)點(diǎn)指標(biāo)特異性下的分類精度Tab.4 Classification rate under specific score at a single node index and validation by 10 times random validation method
2.4.2 基于多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的分類
基于腦功能網(wǎng)絡(luò)的多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合，對(duì)癲癇致癇側(cè)進(jìn)行定位研究，留一法交叉驗(yàn)證結(jié)果如表5所示；再進(jìn)行10 次隨機(jī)交叉驗(yàn)證，驗(yàn)證多節(jié)點(diǎn)融合指標(biāo)分類器的穩(wěn)定性，如表6所示?？梢钥闯?，在多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合上，特異性模型的平均準(zhǔn)確率較非特異性模型，留一法提高了10%，隨機(jī)交叉驗(yàn)證，提高了6.25%。同樣，從分類穩(wěn)定性來(lái)看，相較于非特異型模型，特異性模型的分類精度范圍提升至75%～100%，標(biāo)準(zhǔn)差值降至8.7%。這表明，在相同實(shí)驗(yàn)下，特異性模型結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)在融合特征方面，優(yōu)于直接進(jìn)行致癇側(cè)組間比較的非特異性模型。
表5 留一法驗(yàn)證在多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合下的分類準(zhǔn)確率Tab.5 Classification rate estimated by specificity model of multiple nodes indexes fusion and validation by leave-oneout method
表6 10 次隨機(jī)交叉驗(yàn)證得到的在多節(jié)點(diǎn)融合指標(biāo)下的SVM 分類精度Tab.6 Classification rate estimated by specificity model of multiple nodes Indexes fusion and validation by 10 times random validation method
綜上所述，腦功能網(wǎng)絡(luò)多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性模型表現(xiàn)出更好的分類性能。
3 討論
本研究的主要貢獻(xiàn)包括:第一，利用癲癇患者和健康人組的rfMRI 數(shù)據(jù)，構(gòu)建多稀疏度下的腦功能網(wǎng)絡(luò)；第二，分別提取每個(gè)稀疏度下腦功能網(wǎng)絡(luò)分析常用的4 個(gè)局部節(jié)點(diǎn)指標(biāo)，構(gòu)建腦功能網(wǎng)絡(luò)多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性模型，用來(lái)提取對(duì)致癇側(cè)敏感的功能影像標(biāo)記，以此構(gòu)建特征向量，輸入機(jī)器學(xué)習(xí)實(shí)現(xiàn)定側(cè)，并證明其優(yōu)于腦功能網(wǎng)絡(luò)單節(jié)點(diǎn)指標(biāo)；第三，在多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合上，將特異性模型與非特異性模型進(jìn)行比較，力圖強(qiáng)調(diào)前者的成像優(yōu)勢(shì)。
3.1 腦功能網(wǎng)絡(luò)多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性模型
參照健康人連接組學(xué)，提出了腦功能網(wǎng)絡(luò)多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性模型，在聯(lián)合機(jī)器學(xué)習(xí)進(jìn)行癲癇定側(cè)方面表現(xiàn)出較好的性能，優(yōu)化了單節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的特異性模型和多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的非特異性模型，說(shuō)明了特異性模型比傳統(tǒng)的組間統(tǒng)計(jì)分析的非特異性分析表現(xiàn)出更好的分類效果。
此外，利用雙重特征篩選，對(duì)多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合進(jìn)行了特征降維，能有效去除單一節(jié)點(diǎn)指標(biāo)下的冗余特征。由表2可見(jiàn)，在融合特征AUC＞0.8 基礎(chǔ)上，又使其具有較大的組間評(píng)分差異，不僅保證了特征向量在個(gè)體間的敏感性，同時(shí)也保留了組水平間的特異性，這可能是癲癇定側(cè)在多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合上分類效果得到大幅升高的內(nèi)在原因。
在以往的顳葉癲癇左右腦致癇側(cè)定位研究中，Yang 等[34]通過(guò)構(gòu)建全腦功能網(wǎng)絡(luò)，對(duì)左右發(fā)作側(cè)12 名TLE 患者進(jìn)行分類驗(yàn)證，得到的留一法準(zhǔn)確率為83.3%；Barron 等[35]基于靜息態(tài)功能連接作判別分析，左右定側(cè)達(dá)到了83%的平均分類精度。相較于現(xiàn)有方法，本研究采用特異性模型與特征融合的方法，隨機(jī)分類的精確度可達(dá)95%，留一法分類的準(zhǔn)確率高達(dá)100%，能夠有效實(shí)現(xiàn)算法性能的提升。
3.2 對(duì)致癇側(cè)敏感的特征腦區(qū)
額葉和顳葉區(qū)域在4 個(gè)單節(jié)點(diǎn)指標(biāo)下均出現(xiàn)顯著性差異，這與Ives-Deliperi 發(fā)現(xiàn)的內(nèi)側(cè)額葉-顳葉區(qū)域fMRI-FC 異常與工作記憶功能障礙有關(guān)[36]。除此之外，海馬、扣帶回和枕葉的異常變化，可能是癲癇患者病灶區(qū)域的異常放電引起的。其中，Struck 等[37]和McDonald 等[38]研究顳葉癲癇患者的區(qū)域和全局連通性，證實(shí)了扣帶回和海馬的特異性；而Wills 等[39]通過(guò)分析FC 表明，丘腦-枕葉的連接變化可能與視覺(jué)空間注意力和學(xué)習(xí)障礙有關(guān)。
多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性模型所選取的特征腦區(qū)主要集中在顳中回、緣上回、顳下回、枕上葉和扣帶回，與現(xiàn)有研究所證實(shí)的顳葉癲癇的生物標(biāo)記物大量重合，如癲癇發(fā)作時(shí)白質(zhì)功能紊亂延伸至顳葉和緣上回等[40]；再如扣帶回[41]和枕上葉[39]的功能連通異常，也比單一指標(biāo)能確定更多對(duì)致癇側(cè)敏感的腦區(qū)。
在基于復(fù)雜圖論的腦網(wǎng)絡(luò)研究中，利用fMRI 構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)，并融合多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)選取特征腦區(qū)，在抑郁癥[30]和阿爾茲海默癥[42]方面已有大量研究，然而在顳葉癲癇方面卻少有提及。隨著開(kāi)放式腦計(jì)劃[9]的推進(jìn)，期望可以搜集更多的樣本進(jìn)行深入研究。
3.3 局限性
以傳統(tǒng)的AAL116 模板構(gòu)建腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)，腦區(qū)劃分較為粗糙，可能會(huì)忽略較為重要的皮層和邊界信息，因此有待進(jìn)一步精細(xì)劃分化腦區(qū)，研究大尺度腦網(wǎng)絡(luò)下的癲癇拓?fù)鋵傩缘淖兓Ａ硗?，選取的SVM 和兩種檢驗(yàn)方法，主要考慮的是小樣本，而在大量樣本上，可能有更先進(jìn)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法還可以使用。若此，選擇留一法需謹(jǐn)慎，在大樣本下易出現(xiàn)過(guò)擬合。
最后，對(duì)健康人組盡管采用了相同種族，且大多數(shù)掃描參數(shù)相同，但仍有部分參數(shù)存在差異。例如，在掃描過(guò)程中，使用了相同掃描儀來(lái)獲取患者組、健康人組的fMRI 數(shù)據(jù)，其中TR、TE 和FA 參數(shù)設(shè)置相同，而FOV、層厚和層間距參數(shù)設(shè)置不同。因不同的掃描參數(shù)對(duì)構(gòu)建的特異性模型輸出的分?jǐn)?shù)值有一定影響，因此患者和健康人的預(yù)處理數(shù)據(jù)和質(zhì)量檢測(cè)皆在美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院Martinos 醫(yī)學(xué)影像中心完成，而且采用的頭動(dòng)控制量為0.2 mm。另外，后處理是在患者的左、右側(cè)組間進(jìn)行對(duì)比，在一定程度上削減了這種影響?？深A(yù)見(jiàn)的是，與患者掃描參數(shù)完全相同的健康人對(duì)照組是最為理想的。
4 結(jié)論
以健康人組為參照，提出了多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的特異性模型，力圖從拓?fù)鋵傩陨辖沂咎禺愑诮】等说陌d癇致癇側(cè)的功能影像學(xué)標(biāo)記；通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)方法驗(yàn)證，所建立的模型具有很好的定側(cè)精度和穩(wěn)定性，隨機(jī)驗(yàn)證的平均分類精確度達(dá)95%±8.7%，留一法的分類準(zhǔn)確率高達(dá)100%，均好于單一節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的特異性模型和多節(jié)點(diǎn)指標(biāo)融合的非特異性分析所形成的特征分類器。
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