朱秀麗，解麗

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括克羅恩?。–rohn′s disease，CD）和UC，UC患者的結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）風險是普通人群的2～5倍［1-2］，散發(fā)性CRC多遵循公認的腺瘤—癌序列，但是UC相關(guān)CRC多遵循炎癥—LGD—HGD—CRC［3］。但也有研究表明LGD可以發(fā)展為CRC，而沒有HGD的中間階段［4］。2007年前發(fā)表的對UC-LGD患者的系統(tǒng)評價表明每年進展為CRC的發(fā)生率為1.4%，進展為晚期腫瘤（CRC和/或HGD）的發(fā)生率為3.0%［5］。因此，早期發(fā)現(xiàn)LGD并且嚴密監(jiān)測尤為重要。本研究回顧性分析在中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）進行完整隨訪的UC患者的臨床資料，研究UC-LGD的發(fā)生率和影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究屬于回顧性研究，納入研究的所有患者均知情同意。2020年1月1日至2021年5月31日在我院進行至少一次完整隨訪（包括腸鏡、病理學檢查）的316例UC患者。收集患者的性別、年齡、病程、結(jié)腸癌家族史、大便鈣衛(wèi)蛋白、藥物治療情況（美沙拉秦、激素、免疫抑制劑、生物制劑等）、病變范圍、疾病活動程度、病理學檢查結(jié)果。隨訪方式包括電話、微信/QQ、門診、住院，完整收集所有患者一次腸鏡及病理學結(jié)果后即終止隨訪。參考炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2018年·北京）［6］，對患者病變范圍的進行蒙特利爾分型（E1，E2，E3），并用Mayo評分評估患者疾病的嚴重程度（緩解期，輕度活動期，中度活動期，重度活動期）。納入標準：①符合炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2018年·北京）的中UC診斷標準；②知情同意。排除標準：①妊娠或哺乳期婦女；②不能耐受結(jié)腸鏡檢查；③臨床資料不完全者。

1.2 異型增生的診斷

UC患者行腸鏡檢查時在病變處至少活檢1塊，若腸鏡肉眼觀察無明顯潰瘍、糜爛時，至少在直腸活檢1塊?；顧z標本由專業(yè)病理科醫(yī)師診斷，根據(jù)維也納標準［7］分為LGD和HGD。

1.3 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學處理。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，不符合正態(tài)分布的計量資料用M（Q1，Q3）表示，計數(shù)資料以n（%）描述。計量資料組間比較采用t檢驗（正態(tài)分布）或秩和檢驗（非正態(tài)分布），計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher檢驗。多因素分析采取Logistic逐步回歸分析。以發(fā)生LGD或HGD為結(jié)局事件，以患者的病程為時間變量，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

316例UC患者，發(fā)生異型增生的有31例，異型增生發(fā)生率為9.8%，至隨訪截止，無死亡病例。分為異型增生組與非異型增生組，兩組臨床特征見表1，兩組在性別、年齡、病程、結(jié)腸癌家族史、病變范圍、既往使用過美沙拉秦/激素/免疫抑制劑/英夫利西單抗/維得利珠單抗方面相比無顯著差異（P＞0.05），兩組鈣衛(wèi)蛋白水平有顯著差異（P＜0.05），異型增生組鈣衛(wèi)蛋白水平高于非異型增生組。對發(fā)生異型增生的31例患者進行統(tǒng)計學分析，1例（3.2%）處于緩解期，11例（35.5%）處于輕度活動期，8例（25.8%）處于中度活動期，11例（35.5%）處于重度活動期。E1者有3例（9.7%），E2者有11例（35.5%），E3者有17例（54.8%）。31例異型增生均為LGD，無HGD，活檢部位及病變類型具體見表2。其中有4例患者合并多個部位（≥2個）LGD，直腸LGD發(fā)生率高于其它腸段。

表1 異型增生組和無異型增生組臨床特點

表2 異型增生患者腸鏡的活檢部位及病變類型［n（%）］

2.2 異型增生的影響因素

進行UC患者發(fā)生異型增生的多因素Logistic回歸，將有差異的單因素鈣衛(wèi)蛋白水平納入Logistic模型，另外多項研究顯示，性別、結(jié)腸癌家族史、病變范圍也會影響異型增生的發(fā)生，故也納入Logistic模型。多因素Logistic回歸分析顯示男性、有結(jié)腸癌家族史、E3、鈣衛(wèi)蛋白高是異型增生的危險因素，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），具體見表3（量化賦值：異型增生：無=0，有=1；性別：女=0，男=1；結(jié)腸癌家族史：無=0，有=1；病變范圍：E1/E2=0，E3=1；鈣衛(wèi)蛋白＜55 ug/g為0，≥55 ug/g為1）。

表3 UC患者異型增生發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

以發(fā)生LGD或HGD為結(jié)局事件，以患者的病程（年）為時間變量，采用Kaplan-Meier法對性別、有無結(jié)腸癌家族史、病變范圍3個影響因素繪制生存曲線，本研究內(nèi)無死亡病例，Logrank檢驗結(jié)果顯示，女性、無結(jié)腸癌家族史、病變范圍E2的累積生存率高于男性、有結(jié)腸癌家族史、E3。具體見圖1-3。

圖1 不同性別的UC患者異型增生發(fā)生生存曲線

圖2 有無結(jié)腸癌家族史的UC患者異型增生發(fā)生生存曲線

圖3 不同病變范圍的UC患者異型增生發(fā)生生存曲線

3 討論

隨著IBD病程的延長，腫瘤發(fā)生率逐漸增高，一項以丹麥IBD人群為基礎(chǔ)的隊列研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者肺癌、前列腺癌、非霍奇金淋巴、結(jié)直腸癌、小腸癌發(fā)生風險高于普通人群，其中CD患者的總體癌癥風險增加了55%，CD患者總體癌癥風險高于UC［8］。研究表明IBD患者CRC的發(fā)病率隨病程延長逐漸增加，病程在8～10年者CRC發(fā)生率至少為2.0%，病程15～20年者CRC發(fā)生率至少為5.6%，病程大于30年者CRC發(fā)生率最高達18.0%，UC患者中CRC的發(fā)生率多于CD患者［9-11］。Mooiweer等［12］研究納入172例UC-LGD患者，結(jié)果顯示UC患者隨訪10年后累積的CRC發(fā)生率為27.1%。De Jong等［13］進行的一項IBD患者長期隨訪隊列研究顯示，UC-LGD患者10年后CRC發(fā)生率為14.4%，LGD術(shù)后15年后發(fā)展為CRC的累積發(fā)生率為21.7%。由此可以發(fā)現(xiàn)，LGD是CRC的癌前標志，UC-LGD患者10年后發(fā)展為CRC風險較高，因此早期積極監(jiān)測UC-LGD的發(fā)生尤其重要，早發(fā)現(xiàn)，早處理，降低CRC發(fā)生率。本研究納入316例UC患者，有31例（9.8%）發(fā)生異型增生，均為LGD，在隨訪期間未監(jiān)測到HGD、CRC，無死亡病例。在對31例LGD患者進行數(shù)據(jù)分析時發(fā)現(xiàn)，直腸LGD發(fā)生率高于其它腸段，主要內(nèi)鏡表現(xiàn)為糜爛和潰瘍，可能與UC患者大多數(shù)直腸受累，炎癥較重有關(guān)。15例UC患者在各腸段的息肉、隆起活檢病理提示LGD，與田雨等［14］研究結(jié)果一致，提示IBD患者結(jié)腸隆起型異型增生的發(fā)生率較高。田雨等研究還提示結(jié)腸隆起型異型增生的發(fā)生率隨著病程的延長而增加，影響其發(fā)生的高危因素有IBD家族史、疾病活動程度和疾病復發(fā)情況。一篇Meta分析顯示假性息肉是IBD相關(guān)CRC的危險因素［15］。但本研究顯示結(jié)腸隆起型LGD發(fā)生與疾病活動度無回歸關(guān)系，可能是本研究樣本量過少，有待大樣本研究進一步探討。

UC-CRC的公認高危因素有發(fā)病年齡大、病程、結(jié)腸癌家族史等［16-18］。趙玉潔等［19］研究顯示導致UC患者發(fā)生CRC的可能危險因素有UC復發(fā)次數(shù)多、體質(zhì)量下降、出現(xiàn)并發(fā)癥等。沙立娜等［20］回顧性研究發(fā)現(xiàn)血清C反應蛋白水平與UC-CRC的發(fā)生呈正相關(guān)。劉斌［21］研究病變范圍E3（OR=8.244；95%CI：2.367～28.710，P=0.001）是UC-CRC發(fā)生的危險因素。龔偉等［22］研究發(fā)現(xiàn)UC病程＞10年、E3以及有異型增生是發(fā)生CRC的高危因素，定期內(nèi)鏡隨訪以及5-ASA和激素治療是UC患者防止發(fā)生CRC的保護因素。有研究還顯示發(fā)現(xiàn)LGD時年齡≥55歲、男性是CRC高危因素，但是關(guān)于UC-LGD的危險因素研究較少，有學者認為有IBD家族史、疾病活動度和疾病復發(fā)情況是其高危因素［23］。李靜等［24］納入332例UC患者，于患者出院后持續(xù)隨訪1年，觀察異型增生發(fā)生情況，隨訪期間異型增生發(fā)生率為11.14%，多因素Logistic回歸分析顯示，年齡≥50歲、吸煙史、辛辣飲食、油膩飲食、中重度黏膜炎癥、E3型是UC患者異型增生發(fā)生的獨立危險因素，本研究多因素回歸也得出E3型是異型增生的危險因素，本研究結(jié)果顯示，UC患者的性別、病變范圍、結(jié)腸癌家族史與異型增生有關(guān)，女性、無結(jié)腸癌家族史、病變范圍E2的LGD累積生存率高于男性、有結(jié)腸癌家族史、病變范圍E3。前文提及男性LGD是CRC高危因素，CRC有家族遺傳性，LGD是CRC癌前病變，所以可以解釋男性、結(jié)腸癌家族史為UC-LGD的高危因素。研究顯示5-ASA、SASP對IBDCRC有化學預防作用［25-26］，本研究中UC患者既往是否使用過美沙拉秦與異型增生無回歸關(guān)系?？赡艿脑蚴?-ASA對IBD-CRC的預防作用并未形成一致觀點，再者本研究納入的患者有313例（99.1%）使用過美沙拉秦，所以可能存在樣本偏倚。

UC患者CRC發(fā)生率高于普通人群，若UC患者檢查時發(fā)現(xiàn)已經(jīng)是CRC，那總體預后欠佳，因此我們的重點是在CRC的癌前病變階段就加以監(jiān)控。本研究得出UC異型增生率為9.8%，且均為LGD，直腸LGD發(fā)生率高于其它腸段，且內(nèi)鏡表現(xiàn)以糜爛、潰瘍?yōu)橹?。LGD個高危因素有男性、有結(jié)腸癌家族史、病變范圍E3，UC-LGD累積生存率E2＞E3。因此，我們需要了解UC患者異型增生的高危因素，從而可以更早地做出恰當?shù)奶幚?，預防CRC的發(fā)生。本研究為回顧性研究，部分數(shù)據(jù)存在缺失，且樣本量偏少，有一定的選擇偏倚，有待進一步完善。