毛垚耀，何惠昌，謝露，劉光偉

【提要】 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）發(fā)病隱匿且診斷困難，在患有慢性乙型肝炎（CHB）的人群中，其診斷更容易被忽視。當CHB患者合并NAFLD時，抗病毒治療效果及長期預(yù)后將會受到影響，甚至增加肝癌和其他系統(tǒng)疾病的發(fā)生風(fēng)險。本文對CHB合并NAFLD患者臨床特點的新近研究成果進行綜述，并對該群體病情發(fā)展的評估方法的最新研究進行總結(jié)。

近年來，隨著對CHB合并NAFLD患者臨床研究的深入，這兩種疾病的關(guān)系引起了越來越多的關(guān)注。許多臨床研究結(jié)果提示合并NAFLD的CHB患者預(yù)后更差，且肝癌發(fā)生風(fēng)險更高。在臨床實踐中，由于對NAFLD的診斷本身具有排他性，且對所有懷疑合并NAFLD的CHB患者行肝組織活檢術(shù)的可能性較小，故該人群并發(fā)NAFLD的風(fēng)險易被忽視。本文嘗試對CHB合并NAFLD患者臨床特點的新近研究進行綜述，并總結(jié)對該人群病情進展評估方法的最新探討，以期提高臨床工作中對CHB患者并發(fā)NAFLD風(fēng)險的重視，為將來的臨床研究提供新的思路，優(yōu)化診斷方案，為研究CHB合并NAFLD患者治療策略提供依據(jù)。

1 流行病學(xué)研究

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是我國慢性肝病的首要病因，隨著生活質(zhì)量的提高和飲食習(xí)慣的變化，NAFLD也逐漸成為常見肝病之一。因此，CHB合并NAFLD的人數(shù)逐漸增加［1-2］。多項針對國內(nèi)CHB患者群體的研究結(jié)果表明，在該人群中NAFLD患病率可達20%。Zheng Y等［3］在浙江省進行的觀察性研究顯示，CHB患者群體的NAFLD發(fā)病率估計為每年22.63/1 000人，患病率估計為26.76%。Zhu L等［4］在江蘇省進行的隊列研究，共納入2 393名成年CHB患者，經(jīng)估算，該人群中NAFLD的發(fā)病率為64/1 000人每年。Wang MM等［5］在順德醫(yī)院進行的前瞻性研究，共納入3 212名未經(jīng)治療CHB患者，研究結(jié)果提示合并NAFLD的患者占17.3%。以上結(jié)論有所差異，其原因可能與研究對象存在異質(zhì)性及對NAFLD的診斷方式不同有關(guān)，在順德醫(yī)院進行的研究中，對NAFLD的診斷方式為經(jīng)肝組織穿刺活檢，另外兩項則是經(jīng)超聲進行確診。

2 CHB與NAFLD的相互作用

2.1 NAFLD對HBV DNA載量的影響

大多數(shù)研究傾向于肝脂肪變程度與血清HBV DNA載量的關(guān)系呈負相關(guān)，當CHB患者肝組織發(fā)生脂肪變時，血清HBV DNA載量呈下降趨勢。Hui RWH等對1202例未經(jīng)治療的CHB患者的病例對照研究證實，經(jīng)瞬時彈性成像確診合并肝脂肪變的患者的血清HBV DNA中位數(shù)低于對照組（3.0 vs3.4 lg IU/mL，P＜0.05）［6］，將CAP值≥290 dB/m的患者診斷為合并嚴重肝脂肪變，進一步分析發(fā)現(xiàn)病毒載量中位數(shù)與肝脂肪變嚴重程度呈負相關(guān)（無肝脂肪變和嚴重肝脂肪變分別為3.1和2.6 lg IU/mL，P=0.032）。王曉霖等對100例經(jīng)肝穿刺活檢術(shù)確認有無合并NAFLD的CHB患者1∶1隊列研究，分析兩組患者血清HBV DNA載量及血脂水平，結(jié)果提示脂肪變程度與病毒載量呈負相關(guān)，不同的血脂種類與HBV DNA載量呈不同的顯著相關(guān)性，其機制可能與HBV參與宿主的脂質(zhì)代謝有關(guān)［7］。

2.2 HBV對NAFLD的影響

HBV對NAFLD的影響尚無定論，多數(shù)研究結(jié)果指向NAFLD發(fā)病率在CHB人群呈下降趨勢，感染HBV為保護因素。一項為期10年的隊列研究嘗試探討HBV 感染對NAFLD發(fā)病率的影響，該研究共納入了83 339名研究對象，定期經(jīng)影像學(xué)確認是否患有NAFLD，并檢測血清HBsAg，使用參數(shù)Cox模型評估NAFLD的發(fā)病率。該研究隨訪期間共確診了20 200例NAFLD，并依據(jù)血清HBsAg是否為陽性進行分組，比較NAFLD在兩種人群中的發(fā)病風(fēng)險，經(jīng)各項影響因素調(diào)整后的風(fēng)險率為0.83（95% CI 0.73-0.94），提示HBsAg陽性人群中NAFLD發(fā)生風(fēng)險降低［8］。Xiong J等［9］對相關(guān)研究的薈萃分析持同樣結(jié)論，該研究共納入5篇文獻，涵蓋8 272名HBV感染患者和作為對照組的111 631名未感染者，結(jié)果表明，HBV感染患者的NAFLD發(fā)生風(fēng)險明顯低于未感染對照組，HBV 感染與NAFLD的發(fā)生風(fēng)險呈負相關(guān)。Zhong GC等［10］在我國西南部開展的病例對照研究提示，現(xiàn)癥感染與低NAFLD發(fā)病率的關(guān)系更為顯著（OR 0.64，95%CI 0.42-0.95）。Huang J等［11］在福建醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院進行了相似的研究，共納入14 452例研究對象，依據(jù)乙肝標志物檢驗結(jié)果分為現(xiàn)癥感染組、既往感染組及非感染組，經(jīng)腹部超聲確認是否合并NAFLD，對3組人群NAFLD發(fā)病率進行統(tǒng)計學(xué)分析，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)現(xiàn)癥感染組的NAFLD發(fā)病率明顯低于其他組。由此推測HBV現(xiàn)癥感染可能會降低NAFLD的風(fēng)險，但隨著HBV轉(zhuǎn)陰，這種影響將逐漸減弱。這可能和HBV參與了脂質(zhì)代謝的調(diào)控有關(guān)，有研究指出CHB患者血清游離脂肪酸（Free Fatty Acids，F(xiàn)FAs）更低［12-13］。CHB人群在確診后經(jīng)臨床醫(yī)生的患者教育，亦或是出于對自身健康狀況的擔憂，可能會更加注重他們的生活習(xí)慣，CHB人群的飲食特征也會影響其NAFLD的發(fā)生風(fēng)險?？偠灾珻HB患者合并NAFLD是眾多因素影響的結(jié)果，不單單是HBV本身的作用，物質(zhì)代謝、群體生活習(xí)慣、不同的病毒免疫階段等因素都可能參與其中［14-15］。

3 對CHB合并NAFLD病情評估方法的探索

肝纖維化程度是預(yù)測各種肝炎進程的最佳指標，雖然肝穿刺活檢術(shù)可以準確的評估肝纖維化進程，但其所需要的高成本及其他不利因素（侵入性、手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥等）導(dǎo)致該檢查方法難以廣泛開展。所以近年來各種無創(chuàng)性肝纖維化診斷方法得以推廣施行，如各種血清生化指標、瞬時彈性成像等。這些無創(chuàng)診斷方法更加簡單易行，多數(shù)肝纖維化評分模型所需的血清學(xué)指標都能從常規(guī)檢驗中獲取，這些評分模型包括FIB-4指數(shù)（Fibrosis 4 Score）、APRI評分和哥德堡大學(xué)肝硬化指數(shù)等，總體來說，針對CHB合并NAFLD人群的無創(chuàng)肝纖維化評估方式的研究較少。

黃春明等對血清學(xué)無創(chuàng)診斷方法在CHB合并NAFLD患者的準確度進行了一項回顧性隊列研究［16］，共計納入122例研究對象，并施以肝組織活檢術(shù)評估肝纖維化程度，按照嚴重程度將其分為4個等級（F1-F4）。研究結(jié)果顯示谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶與血小板比值（GPR）、FIB-4指數(shù)和APRI評分對預(yù)測CHB合并NAFLD人群進展期肝纖維化（F3）具有中等預(yù)測價值（GPR準確率可為73.8%，陰性預(yù)測值達82.5%），但以上3種評分模型均對明顯肝纖維化（F2）無預(yù)測價值，該研究據(jù)此推測合并肝脂肪變可能會影響血清學(xué)診斷方法的準確性。龔航等嘗試將GPR、APRI、FIB-4及NFS評分同F(xiàn)ibroScan測得的肝硬度值相結(jié)合以求得到更為準確的預(yù)測模型［17］，當FibroScan聯(lián)合NFS或FIB-4診斷進展期肝纖維化時，ROC曲線下的面積（Area Under Curve，AUC）均較單獨應(yīng)用時顯著增加（Z值分別為2.361、2.206），將FibroScan與4種評分同時聯(lián)合，AUC可達為0.896，即預(yù)測模型“效果很好”。Yilmaz B等依據(jù)是否合并肝脂肪變對CHB患者進行分組，記錄各組年齡、體重指數(shù)（BMI）、胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)評估模型（HOMA-IR）和組織學(xué)特征，Logistic回歸分析顯示HOMA-IR是CHB患者肝脂肪變性的唯一獨立預(yù)測因素［18］。另外，TNF-α和/或IL-6在一定程度上有助于對CHB患者進行肝臟壞死性炎癥的評價［19］。Tan HK等的研究認為腎小球濾過率估值＜60 mL/min·1.73 m2，終末期肝病模型評分≥15分是無移植生存率低的獨立預(yù)測因子［20］。

最近，F(xiàn)an R等［21］建立了aMAP評分系統(tǒng)以評估慢性肝病人群5年內(nèi)的肝癌風(fēng)險，該預(yù)測模型基于患者年齡、性別和白蛋白、膽紅素和血小板這三個常見的實驗室檢測指標，能夠準確、簡便地預(yù)測不同肝病人群HCC發(fā)生的風(fēng)險。當aMAP評分臨界值設(shè)為50時，敏感度為85.7%～100%，陰性預(yù)測值為99.3%～100%。這種客觀、簡單且可靠的預(yù)測模型已在國內(nèi)用于HCC高風(fēng)險人群的篩查［22］。

4 臨床特點及預(yù)后

4.1 CHB合并NAFLD對抗病毒治療的影響

前已述雖然合并NAFLD會使CHB患者血清HBV DNA水平降低，但這并不意味著對該人群抗病毒治療更加容易，相反，NAFLD可能會通過影響機體對HBV的特異性免疫反應(yīng)降低HBV-DNA的清除率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率［23］。一項關(guān)于NAFLD患者對HBV疫苗特異免疫反應(yīng)的研究證實，中、高危肥胖組接種者的抗-HBs效價更低，在高危肥胖組中出現(xiàn)CD3+、CD4+的T細胞免疫反應(yīng)低于低危肥胖組，其低免疫應(yīng)答主要表現(xiàn)為輔助T細胞（pTfh）的功能障礙。動物實驗進一步證實，NAFLD小鼠的抗-HBs水平和T細胞反應(yīng)均低于對照組［24］。Jin X等［25］針對國內(nèi)合并NAFLD的CHB患者抗病毒治療效果的前瞻性研究表明，合并肝脂肪變的CHB患者HBV-DNA清除率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率在整個隨訪期均較低，存在肝脂肪變與恩替卡韋治療失敗密切相關(guān)，提示合并NAFLD的乙肝患者可能需要特定的抗病毒策略。然而，Ceylan B等［26］進行的一項多中心回顧性研究持相反意見，該研究團隊對納入研究的CHB患者在持續(xù)口服核苷類似物（Nucleoside Analogs，NAs）第6、12個月后檢測血清HBV DNA載量，通過計算下降程度評價治療效果，未發(fā)現(xiàn)NAFLD對乙肝患者抗病毒治療產(chǎn)生明顯影響。造成研究結(jié)論差異的原因可能是研究群體存在差異和抗病毒療效的評判標準不一致。

4.2 CHB合并NAFLD對預(yù)后的影響

當CHB患者合并NAFLD不僅會給抗病毒治療帶來困難，甚至?xí)苯哟龠M肝纖維化進程，且在一定程度上會直接影響CHB患者的預(yù)后。一項對230例CHB合并NAFLD患者為期1年的橫斷研究發(fā)現(xiàn)，有相當一部分體重超重的患者HBV DNA載量較低，但ALT較高，肝纖維化更加明顯［27］。合并重度肝脂肪變的CHB患者更容易有嚴重的肝纖維化［6，28］，且進展為晚期纖維化（AF）的比例更高，發(fā)生肝病相關(guān)結(jié)局或死亡的時間更短［8，29］。

合并NAFLD的CHB患者具有更高的罹患肝癌的風(fēng)險，并發(fā)NAFLD是使HBV相關(guān)肝癌風(fēng)險增加至7.3倍的獨立危險因素［30］。另一方面，NAFLD相關(guān)HCC的預(yù)后更差［21，31］。一項對經(jīng)影像學(xué)診斷合并NAFLD的CHB患者發(fā)生HCC風(fēng)險的研究證實，平衡年齡、肝硬化、血清HBV載量等各項影響因素后，合并NAFLD患者發(fā)生HCC的風(fēng)險仍然顯著增高［32］。另有一項對524例CHB患者平均隨訪6年的回顧性研究表明，合并NAFLD的患者同無肝脂肪變的CHB患者相比，無論HBV病毒載量的基線如何，全因死亡率和癌癥發(fā)生的風(fēng)險均呈上升趨勢［33］。合并NAFLD也會影響其他系統(tǒng)疾病的發(fā)病率，一項探討該患者群體慢性腎病（CKD）發(fā)病率的回顧性研究顯示，兩病合并患者發(fā)生CKD的優(yōu)勢比高于其他組（OR=1.961，95% CI 1.454-2.645）。也就是說，NAFLD與HBV共存可使CKD的發(fā)病風(fēng)險增加近1倍［34］。

綜上所述，CHB合并NAFLD患者的病情進展不只與HBV感染有關(guān)，在疾病早期就應(yīng)以“全身性疾病”的視角對待。對CHB合并NAFLD人群臨床特點的研究提示我們，代謝相關(guān)的危險因素與促進肝纖維化進程和增加肝癌發(fā)生風(fēng)險有關(guān)，促使臨床工作者對CHB患者病情變化采取綜合性、預(yù)見性、針對性的診斷方案及治療策略。未來還需要更深入的縱向研究，進一步確定以代謝為導(dǎo)向的干預(yù)措施是否可以改善CHB的疾病結(jié)果。還需明確易合并肝脂肪變?nèi)后w特點，例如納入基線資料相同的CHB患者，探討HBV基因型與NAFLD的發(fā)病率是否具有統(tǒng)計學(xué)差異。針對HBV對肝脂肪變發(fā)生風(fēng)險的影響，嘗試探討更為積極的抗病毒策略（如擴大抗病毒指征，延長服用時間或聯(lián)合方案）能否改善CHB合并NAFLD患者的長期預(yù)后。另外，目前缺少針對CHB合并NAFLD人群預(yù)后的預(yù)測模型，將來的研究方向可將尋找針對NAFLD的特異性及敏感性較強的檢驗檢查手段作為重點。通過對確診患者的回顧性研究，收集相關(guān)參數(shù)建立數(shù)學(xué)模型用于預(yù)測CHB患者發(fā)生肝脂肪變的風(fēng)險，有助于早期篩查NAFLD高風(fēng)險的CHB患者。