陳芬榮，沙素梅，姜炅，史海濤，劉欣，程妍，張瑩，王晶，王燕

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因尚不十分明確的結(jié)直腸慢性非特異性炎癥性疾病，病變局限于黏膜及黏膜下層，臨床主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉和黏液膿血便［1］。有資料顯示約46%的UC患者病變位于左半結(jié)腸［2］。對(duì)于左半結(jié)腸活動(dòng)期UC，局部保留灌腸做為一種常用的給藥方式，可以使藥物直接作用于病變部位，其效果優(yōu)于全身治療。本研究擬采用美沙拉秦灌腸液保留灌腸治療輕中度左半結(jié)腸活動(dòng)期UC患者，并以激素地塞米松灌腸治療做為對(duì)照，分析治療前后患者的療效，探討其效應(yīng)機(jī)制，為臨床治療UC提供科學(xué)用藥指導(dǎo)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2019年1月至2020年12月西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科收治的經(jīng)內(nèi)鏡和病理確診的86例輕中度左半結(jié)腸活動(dòng)期UC患者，采用隨機(jī)分組法將患者分為兩組（n=43），美沙拉秦灌腸液治療組和激素灌腸對(duì)照組。美沙拉秦灌腸液組女性22例，男性21例，病程3個(gè)月～8年，平均（5.8±0.6）年；年齡24～65歲，平均（43.3±8.9）歲，其中輕度14人，中度29人。激素灌腸組女性23例，男性20例，病程4個(gè)月～8年，平均（5.9±0.5）年；年齡22～65歲，平均（44.1±9.1）歲，其中輕度15人，中度28人。兩組研究對(duì)象的年齡、性別、病程、臨床表現(xiàn)及病變嚴(yán)重程度構(gòu)成差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。UC的入選標(biāo)準(zhǔn)參考2018年炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)［3］，選擇輕中度左半結(jié)腸活動(dòng)期患者，要求Mayo評(píng)分≥3分，≤8分，需病理證實(shí)有隱窩膿腫。要求所有患者在入組前1個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑。并排除合并嚴(yán)重心血管、消化、血液、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)及精神疾病者，有酗酒、吸毒及腸道手術(shù)史。另需排除孕婦、哺乳期婦女、不能按要求用藥、不能耐受水楊酸制劑和激素者。本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。治療開(kāi)始前向患者詳細(xì)說(shuō)明治療方案，患者需簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

治療組患者每晚睡前給予美沙拉秦灌腸液（莎爾福，德國(guó)Falk藥廠(chǎng)，60 ml∶4 g）1支保留灌腸（盡可能保持6 h以上），1次/d，療程4周。對(duì)照組前2周每晚睡前采用0.9%氯化鈉50 mL+地塞米松10 mg，后2周0.9%氯化鈉50 mL+地塞米松5 mg（盡可能保持6 h以上，總療程4周）保留灌腸，

1天1次。治療期間禁止食用海鮮、牛奶、辛辣刺激食物等可能加重病情的食物，禁止使用其他美沙拉秦制劑、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，避免使用抗生素及各種止瀉劑。所有入組患者治療前和治療結(jié)束后行結(jié)腸鏡檢查，并于病變最嚴(yán)重處取活檢。兩組患者在治療前后檢查血尿糞常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、血沉（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）和心電圖，以評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性。

1.3 療效判定

1.3.1 患者癥狀消失時(shí)間 4周治療結(jié)束后，評(píng)價(jià)患者腹痛、腹瀉及黏液膿血便消失時(shí)間。

1.3.2 結(jié)腸鏡下評(píng)分 在治療前和治療4周結(jié)束后行結(jié)腸鏡檢查評(píng)估潰瘍性結(jié)腸炎有無(wú)改善。采用Rachmilewitz內(nèi)鏡評(píng)分系統(tǒng)，具體標(biāo)準(zhǔn)如下［4］。顆粒感：無(wú)0分，有2分；血管分布：正常0分，模糊紊亂1分，完全消失2分；黏膜變脆易損：無(wú)0分，輕度增加2分，明顯增加4分；黏膜損害：無(wú)0分，輕度2分，明顯4分。

1.3.3 Mayo評(píng)分 治療前后采用Mayo疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)量化分級(jí)，具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下［5］。排便次數(shù)：正常0分，比正常增加1～2次/d 1分，比正常增加3～4次/d 2分，比正常增加≥5次/d 3分；便血：無(wú)0分，不到一半時(shí)間便中混血1分，大部分時(shí)間便中混血2分，一直存在出血3分；內(nèi)鏡表現(xiàn)：正常或無(wú)活動(dòng)性病變0分，輕度病變1分，中度病變2分，重度病變3分；醫(yī)師總體評(píng)價(jià)：正常0分，輕度病變1分，中度病變2分，重度病變3分。經(jīng)治療評(píng)分下降≥3分認(rèn)為治療顯效。

1.3.4 不良事件記錄 觀察治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良事件并記錄，包括：不良事件類(lèi)型、發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、頻率、嚴(yán)重程度、采取對(duì)措施及結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）描述，比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

入選患者共86例，由于入選標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，所有患者均完成了治療，失訪(fǎng)率為0。兩組研究對(duì)象的年齡、性別、病程構(gòu)成差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 癥狀消失時(shí)間

4周治療結(jié)束后，美沙拉秦灌腸液組的癥狀消失時(shí)間為（16.3±6.3）d，顯著早于地塞米松灌腸組的（18.4±7.2）d，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 結(jié)腸鏡下評(píng)分

4周治療結(jié)束后，腸鏡下評(píng)分較治療前均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），相比地塞米松保留灌腸，美沙拉秦灌腸液組的腸鏡下評(píng)分下降更多（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后內(nèi)鏡下評(píng)分比較（，分）

表2 兩組治療前后內(nèi)鏡下評(píng)分比較（，分）

2.4 治療前后血清ESR、CRP水平比較

治療前兩組ESR、CRP均明顯升高，治療后兩組均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組間比較的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，美沙拉秦灌腸液組降低更多，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清ESR、CRP水平比較（）

表3 兩組治療前后血清ESR、CRP水平比較（）

注：美沙拉秦灌腸液組與地塞米松組比較，P＜0.05

2.5 治療前后Mayo評(píng)分比較

兩組患者治療后Mayo評(píng)分均有顯著下降（P＜0.05），兩組間比較的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，美沙拉秦灌腸液組比地塞米松灌腸組下降更多（P＜0.05），見(jiàn)表4。治療后Mayo評(píng)分下降≥3分者認(rèn)為顯效，美沙拉秦灌腸組共37人（86%），地塞米松灌腸組共35人（81%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.333，P=0.068）。

表4 兩組治療前后Mayo評(píng)分比較

2.6 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

治療期間，美沙拉秦灌腸液組發(fā)生不良事件6例，有2例灌腸液難以保留，2例出現(xiàn)輕微頭暈、頭痛，1例出現(xiàn)腹部不適，1例惡心。地塞米松灌腸組發(fā)生不良事件7例，2例灌腸液難以保留，上腹部疼痛1例，2例腹脹、腹部不適，1例惡心、嘔吐，急性腸道感染1例，體重增加1例。兩組患者不良事件發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），均未影響進(jìn)一步治療，無(wú)患者因不良反應(yīng)退出實(shí)驗(yàn)。兩組患者治療前后血尿常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、血糖、血脂、心肌酶、心電圖均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

3 討論

UC是一種腸道慢性炎癥性疾病，目前病因和發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。UC為終身性疾病，給患者帶來(lái)了沉重的生理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［6］。由于UC病變范圍和嚴(yán)重程度不同，治療方案各不相同［7］。之前的流行病學(xué)資料顯示，約有75%的新發(fā)UC為活動(dòng)期遠(yuǎn)端結(jié)腸炎［8］，46%的患者病變位于左半結(jié)腸［2］。局部給藥已經(jīng)成為結(jié)腸遠(yuǎn)端UC的常規(guī)治療方法［9］，這種方法的目的是為了確保結(jié)腸遠(yuǎn)端藥物的濃度，全身吸收率低，副作用少［10］。

眾所周知，5氨基水楊酸（5-ASA）和類(lèi)固醇激素保留灌腸是治療左半結(jié)腸輕中度活動(dòng)期UC的常用誘導(dǎo)緩解方案，效果肯定。目前關(guān)于局部5-ASA與激素在功效方面比較的文獻(xiàn)仍不多，尚未得出哪種藥物在遠(yuǎn)端結(jié)腸UC治療中效果更佳。許多文獻(xiàn)支持局部5-ASA對(duì)于遠(yuǎn)端結(jié)腸UC效果更佳。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，在左半結(jié)腸型UC和潰瘍性直腸炎的患者中，局部美沙拉嗪的功效要優(yōu)于局部類(lèi)固醇，且副作用輕于局部類(lèi)固醇［11］。Hartmann等［12］對(duì)237例輕中度UC患者采用布地奈德和美沙拉秦灌腸8周，結(jié)果顯示美沙拉秦灌腸組在內(nèi)鏡、組織學(xué)及癥狀上都有更高的緩解率。但也有許多研究者認(rèn)為類(lèi)固醇激素作用優(yōu)于5-ASA，Gionchetti等［13］招募了217名輕中度遠(yuǎn)端活動(dòng)性UC患者，每日給予二丙酸倍氯米松和5-ASA灌腸，6周后二丙酸倍氯米松組的臨床緩解率高于5-ASA組。此外還有許多學(xué)者認(rèn)為，在控制急性期遠(yuǎn)端UC的局部治療上，類(lèi)固醇激素和5-ASA具有相同的療效，這個(gè)觀點(diǎn)也得到了許多文獻(xiàn)支持。如Biancone等［14］的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲實(shí)驗(yàn)，使用二丙酸倍氯米松灌腸劑和泡沫劑與美沙拉秦灌腸劑和泡沫劑治療輕中度遠(yuǎn)端潰瘍性結(jié)腸炎，結(jié)果顯示兩組患者的臨床緩解率和耐受性上都沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。一項(xiàng)Meta分析，納入了15項(xiàng)使用5-ASA和二丙酸倍氯米松灌腸治療左半結(jié)腸活動(dòng)期UC的研究，結(jié)果顯示局部使用二者作用相同［15］。

盡管最新的ECCO指南指出局部5-ASA灌腸效果比局部類(lèi)固醇激素效果更佳［16-17］。但在國(guó)內(nèi)，仍有許多醫(yī)生會(huì)選擇類(lèi)固醇激素灌腸［18-19］。國(guó)外使用的激素大多為布地奈德和二丙酸倍氯米松，這兩種激素對(duì)腎上腺軸的抑制作用小，全身不良反應(yīng)少［14，20-21］，但其在中國(guó)是較難獲得的。在國(guó)內(nèi)，由于經(jīng)濟(jì)原因，更多醫(yī)生選擇地塞米松保留灌腸來(lái)治療左半結(jié)腸UC［22-23］。許多研究都證實(shí)，活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎黏膜中白三烯、前列腺素等促炎因子水平均較高，此外，疾病炎癥反應(yīng)也可能引發(fā)血管通透性增加、血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤(rùn)等［24-25］。美沙拉秦和糖皮質(zhì)激素的抗炎及調(diào)節(jié)免疫作用肯定，通過(guò)保留灌腸對(duì)左半結(jié)腸病變局部發(fā)揮抗炎作用，病灶局部藥物濃度高，能夠充分發(fā)揮藥物作用，加快黏膜愈合。在我們的研究中，兩組患者在用藥4周后，癥狀、內(nèi)鏡分級(jí)、Mayo評(píng)分和血清炎性指標(biāo)，如血沉、C反應(yīng)蛋白均有顯著改善，提示局部使用美沙拉秦及地塞米松保留灌腸都能夠有效改善左半結(jié)腸活動(dòng)期UC，誘導(dǎo)緩解有效。在我們的研究中，美沙拉秦灌腸液組的有效率還略高于地塞米松灌腸組，包括患者癥狀緩解的時(shí)間、內(nèi)鏡下的分級(jí)、炎性指標(biāo)的下降。這支持了一部分此前的研究結(jié)果，提示美沙拉秦灌腸在治療遠(yuǎn)端結(jié)腸炎方面更有效，然而，由于本研究中患者的數(shù)量較少，且治療前患者已使用過(guò)美沙拉秦的其他劑型治療，出于倫理原因的考慮，部分曾經(jīng)使用過(guò)美沙拉秦?zé)o效的患者并未入選我們的實(shí)驗(yàn)組，可能造成一定的選擇偏倚，這樣得出的結(jié)論可能更有利于美沙拉秦的治療。此外，在我們的研究中，兩組在治療中的不良反應(yīng)均較低，兩組患者不良事件發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無(wú)患者因不良反應(yīng)退出研究，證實(shí)了這兩種治療方案的接受度和耐受性都比較高。目前也有許多研究支持局部5-ASA和局部激素總體嚴(yán)重不良事件發(fā)生率沒(méi)有差異［13，20］。但我們的研究時(shí)間尚短，理論上地塞米松是一種長(zhǎng)效激素，長(zhǎng)期使用激素保留灌腸可能會(huì)增加腸道感染及腸道菌群紊亂的風(fēng)險(xiǎn)。故類(lèi)固醇激素灌腸可能更適用于活動(dòng)期誘導(dǎo)緩解，而不是緩解期維持治療。

本研究結(jié)果進(jìn)一步支持對(duì)于輕中度左半結(jié)腸活動(dòng)期UC患者，局部使用美沙拉秦灌腸液治療是更為有效、方便、安全的方法。但我們的設(shè)計(jì)也存在一定的局限性：在研究中，我們對(duì)治療患者并沒(méi)有按照病情是輕度或是中度分組；我們的研究時(shí)間設(shè)定為4周，相對(duì)較短。再加上遠(yuǎn)端UC包括直腸炎、直腸乙狀結(jié)腸炎及左半結(jié)腸炎，納入人群病變部位分布不同也可能會(huì)造成選擇偏倚。針對(duì)這些不足，今后我們將擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)時(shí)間，并設(shè)計(jì)更加細(xì)化、具體的臨床研究。