沙素梅，陳芬榮，徐斌，涂永久，姜炅，景妍，孫層，王晶，劉欣，高會軍

近年來隨著治療手段的不斷進展和規(guī)范，炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）的治療效果得到很好的維持，然而IBD患者本身免疫功能處于容易合并機會性感染的失調(diào)狀態(tài)，加上各種治療藥物的應(yīng)用改變了患者的免疫狀態(tài)，因此增加了患者機會性感染的風險［1］。其中常見的機會性感染病原菌巨細胞病毒（cytomegaoviyns，CMV）屬于β-皰疹病毒科，是一種雙鏈DNA病毒，因被其感染的細胞腫大、具有巨大的核內(nèi)包涵體而得名。人類是其唯一的自然宿主，所有年齡段均易感。免疫正常者的原發(fā)性感染多無癥狀，與其他皰疹病毒一樣，一旦感染則進入終生潛伏期。在潛伏期無病毒顆粒產(chǎn)生，通常沒有明顯的臨床癥狀和體征。CMV再激活一般由炎癥活動或免疫抑制引起的，當從潛伏期重新激活后，CMV可產(chǎn)生新的病毒顆粒，引起全身或消化道的癥狀。免疫缺陷患者（如器官移植受者或AIDS）中CMV的激活可導(dǎo)致嚴重并發(fā)癥，包括肺炎、視網(wǎng)膜炎和結(jié)腸炎。此外，組織/器官移植或輸血中的外源性菌株還可誘導(dǎo)再感染出現(xiàn)。結(jié)腸組織中CMV的再激活與IBD之間的關(guān)系在60年前首次被認識，并繼續(xù)引起臨床醫(yī)生的注意［2］。以往IBD并發(fā)CMV感染的流行病學資料顯示，潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）患者感染CMV的風險高于克羅恩?。–rohn′s disease，CD）患者（風險低于5%）［3］。國外已有研究表明腸道炎癥活動、患者免疫功能異常和使用免疫抑制類藥物是CMV感染的三個主要危險因素［4-6］。另有回顧性研究表明高齡、內(nèi)鏡評分高和高劑量的糖皮質(zhì)激素應(yīng)用也是UC患者感染CMV的危險因素［7］。有研究發(fā)現(xiàn)，在使用更昔洛韋治療并停用激素后，激素抵抗UC患者的癥狀有所改善［8-9］。雖然已經(jīng)有越來越多的證據(jù)表明CMV可增加UC患者結(jié)腸切除的風險和死亡率，但是CMV感染在IBD中的臨床重要性及其在炎癥過程中的病理作用仍存在爭議，關(guān)于患者是否從抗病毒治療中獲益也沒有一致意見［10］。

約20%～30%的UC患者在病程中至少經(jīng)歷一次重度發(fā)病，而重度UC是一種潛在的危及生命的疾病活動狀態(tài)，具有較高的結(jié)腸切除率和死亡率，因此CMV感染在重度UC患者中可能更具有臨床意義。目前的指南建議通過對重度UC住院患者的內(nèi)鏡活檢標本進行組織病理學檢查來診斷CMV結(jié)腸炎［11-12］。但是，目前國內(nèi)關(guān)于IBD患者合并CMV感染的研究相對較少?；谝陨媳尘埃疚目偨Y(jié)分析自2017年1月至2021年6月期間西安交通大學第二附屬醫(yī)院消化科收治的167例重度UC患者的臨床特點、CMV感染情況、實驗室檢查、內(nèi)鏡表現(xiàn)和疾病轉(zhuǎn)歸等，并將感染組與未感染CMV的對照組進行對比，為正確及時診治UC合并CMV感染提供一定的參考，以改善患者的預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用回顧性的病例對照研究，選取2017年1月至2021年6月期間西安交通大學第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科收治的資料齊全的符合我國《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》中診斷標準［12］，并滿足改良Truelove和Witts嚴重程度分型標準［13］的重度UC評分標準患者。具體的納入標準為：排便＞6次/d、便血較重、脈搏＞90次/min、體溫＞37.8°C、血紅蛋白＜75%正常值、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）＞30 mm/h。

CMV感染相關(guān)的檢查包括血清IgM抗體、IgG抗體檢測、CMV-DNA定量檢測，組織病理切片HE染色下尋找病毒包涵體、CMV抗體的免疫組織化學染色和腸黏膜活檢組織PCR。如血清CMV-IgM抗體或DNA檢測陽性則認為存在活動性CMV感染，如在病理切片中發(fā)現(xiàn)病毒包涵體、免疫組織化學染色陽性或組織PCR陽性則診斷為CMV腸炎。將活動性CMV感染和合并CMV腸炎患者納入感染組（合并CMV感染），若CMV檢查均陰性則為對照組（無CMV感染）。排除資料不全的病例。本研究已通過西安交通大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者知曉并自愿參加。

1.2 觀察指標

記錄所有入組患者的一般資料、疾病臨床類型、病變范圍、嚴重程度、臨床表現(xiàn)（包括排便次數(shù)、便血、脈搏、體溫、血紅蛋白、ESR）、并發(fā)癥、有無合并其他病原體感染、1月內(nèi)原發(fā)病的治療情況、疾病預(yù)后（終點包括好轉(zhuǎn)、急診手術(shù)和死亡）、住院時間等信息，并在兩組間進行比較。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入167例患者，包括感染組21例（12.6%）和對照組146例（87.4%）。感染組患者中男9例（42.9%），女12例（57.1%），年齡15～69歲，平均（42.7±18.3）歲，中位病程10.0（0.5，64.3）個月，診斷CMV感染的中位時間為入院后4.7（2.0，9.0）d。對照組146例患者中男68例（46.6%），女78例（53.4%），年齡18～71歲，平均（41.1±20.5）歲，中位病程14.2（1.0，73.5）個月。兩組在性別比例、年齡方面的差異無統(tǒng)計學意義，但感染組病程明顯短于無感染組，見表1。

表1 兩組的一般資料比較

2.2 臨床特征

在UC的臨床類型中，感染組和對照組均以慢性復(fù)發(fā)型為主，分別占57.1%和80.1%，當兩組相比較時發(fā)現(xiàn)感染組中初發(fā)型比例明顯高于對照組，而對照組中的慢性復(fù)發(fā)型比例高于感染組。兩組患者的病變范圍均以廣泛結(jié)腸型為主，其中感染組患者廣泛型結(jié)腸炎的比例為76.2%，高于對照組的65.1%，但差異無統(tǒng)計學意義，見表2。臨床表現(xiàn)方面，CMV感染組主要包括大便次數(shù)增多（n=19，90.5%）、腹痛（n=13，61.9%）、膿血便（n=17，81.0%）、貧血（n=14，66.7%）、發(fā)熱（n=10，47.6%）、里急后重（n=10，47.6%），惡心（n=2，9.5%）、嘔吐（n=3，14.3%）和腸外表現(xiàn)（n=3，14.3%，包括關(guān)節(jié)疼痛1例，口腔潰瘍2例）。此外，感染組還包括合并難辨梭狀芽孢桿菌、結(jié)核分枝桿菌和肺炎克雷伯桿菌各1例，合并其他感染的發(fā)病率為14.3%。對照組則有合并難辨梭狀芽孢桿菌6例、結(jié)核分枝桿菌1和銅綠假單胞菌性肺炎1例，其合并其他感染的發(fā)病率為5.5%。

表2 兩組的臨床特點比較［n（%）］

實驗室檢查方面，感染組的血紅蛋白水平明顯低于對照組，C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）水平明顯高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)和ESR的水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組的實驗室檢查結(jié)果比較

2.3 治療和預(yù)后

感染組21例患者均接受了更昔洛韋抗病毒治療，1月內(nèi)均使用了5-氨基水楊酸（5-amino salicylic acid，5-ASA）（100%），共19例（90.5%）使用激素，3例（14.3%）使用免疫抑制劑（其中2例使用硫唑嘌呤，1例使用沙利度胺），3例（14.3%）使用生物制。對照組146例中，140例1月內(nèi)使用5-ASA（95.9%），116例使用激素（79.5%），8例使用硫唑嘌呤（5.5%），15例使用生物制劑（10.3%）。感染組患者的激素、免疫抑制劑和生物制劑使用率雖高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（90.5% vs 79.5%、14.3% vs 5.5%和14.3% vs 10.3%，P值均大于0.05）。住院期間感染組和對照組均無患者死亡，而感染組患者的住院時間明顯長于對照組，器官衰竭率（28.6% vs0.0%）較高，其中1例并發(fā)中毒性巨結(jié)腸、1例并發(fā)感染性休克。21例CMV感染組患者中，2例（9.5%）對激素依賴、4例（19.0%）對激素抵抗，2例（9.5%）行手術(shù)切除。146例對照組患者中，9例（6.2%）對激素依賴、20例（13.7%）對激素抵抗，5例（3.4%）行手術(shù)切除。感染組激素依賴/抵抗率和手術(shù)率雖高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義。見表4。

表4 兩組患者的治療預(yù)后及情況

3 討論

UC與CMV感染的關(guān)系于1961年首次報道，其感染通常分為兩種情況：CMV結(jié)腸炎（CMV本身導(dǎo)致結(jié)腸炎）和CMV感染［2］。與UC的癥狀加重類似，本研究中CMV感染組患者的臨床表現(xiàn)主要包括大便次數(shù)增多、腹痛、膿血便、貧血、發(fā)熱、里急后重等。CMV結(jié)腸炎還可導(dǎo)致嚴重出血、中毒性巨結(jié)腸和結(jié)腸穿孔等并發(fā)癥，若不能及時診斷并采取有效的治療，將嚴重影響患者預(yù)后。然而，UC患者出現(xiàn)消化道或全身癥狀加重時，CMV感染的最佳診斷試驗以及抗病毒治療的最佳時機尚不清楚。對已發(fā)表數(shù)據(jù)的回顧顯示，由于不同實驗室使用不同的診斷技術(shù)，UC中的CMV感染流行率存在差異，因此CMV感染在UC中的實際流行率尚不清楚。根據(jù)納入研究人群、定義、標本類型和診斷技術(shù)的不同，目前報道的激素抵抗UC患者CMV結(jié)腸炎的患病率從5%到61%不等［14］。國內(nèi)Yi等［15］對武漢地區(qū)IBD患者的CMV感染流行病學和危險因素調(diào)查發(fā)現(xiàn)IBD患者CMV-DNA和抗CMV-IgG陽性率均高于健康對照組，抗CMV-IgM陽性率與健康對照組無明顯差異。韓國一項回顧性的研究中，149例重度UC患者中有50例（33.6%）在入院后的首次腸鏡活檢時即確診為結(jié)腸CMV陽性，即高達三分之一的重度UC患者在入院時已經(jīng)患有CMV結(jié)腸炎［16］。原因是UC活動導(dǎo)致大量炎性細胞因子的產(chǎn)生，其中最具代表性的腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）能夠招募儲存潛伏病毒的儲存細胞如單核細胞，這些單核細胞分化為巨噬細胞并產(chǎn)生病毒感染顆粒。TNF-α與其受體的結(jié)合可激活蛋白激酶C和NF-κB途徑，進而通過刺激病毒IE基因的轉(zhuǎn)錄來刺激病毒的復(fù)制。其他介質(zhì)，如促炎癥前列腺素、兒茶酚胺、腎上腺素和去甲腎上腺素，也可通過增加環(huán)磷酸腺苷（cAMP）激活I(lǐng)E基因的表達［17］。因此，UC患者的炎癥活動尤其有利于CMV的復(fù)制。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)在重度UC患者中，CMV的感染率為12.6%，遠低于韓國的數(shù)據(jù)。需要注意的是，由于本研究為單中心的小樣本回顧性研究，可能低估了UC患者中的CMV感染率。

鑒于CMV結(jié)腸炎的高發(fā)病率及對UC潛在惡化的影響，確定UC患者中CMV結(jié)腸炎的臨床相關(guān)危險因素至關(guān)重要。前期的研究表明，與CMV結(jié)腸炎反復(fù)相關(guān)的因素包括高齡、女性、使用激素和免疫抑制治療以及難治性患者［18-20］。在本研究中，感染組和對照組患者的年齡和性別無明顯差異。還有研究者［21］通過調(diào)查CMV發(fā)生的危險因素，制定了臨床評分，以確定IBD患者感染CMV的風險，結(jié)果發(fā)現(xiàn)難治性IBD、內(nèi)鏡下潰瘍形成、使用糖皮質(zhì)類固醇或免疫調(diào)節(jié)劑治療但未接受生物制劑的IBD患者比沒有這些特征更容易患感染CMV。最近，Gauss等［22］注意到，這種感染更多地發(fā)生在病程較短的病人身上，在另一項研究中，CMV-免疫組化陽性患者中，66.7%的UC病程小于5年，而CMV-免疫組化陰性患者中這一比例為45.9%，但是差異沒有達到統(tǒng)計學意義［23］。我們的研究也發(fā)現(xiàn)感染組患者的病程明顯短于對照組，還發(fā)現(xiàn)與對照組患者相比，感染組患者中的初發(fā)型和結(jié)腸廣泛受累比例高。無論是活檢還是手術(shù)標本的研究結(jié)果均證實CMV感染患者的組織學活動性疾病比無感染組更嚴重［10，24］。其中確切的原因尚不清楚，可能與近年來臨床醫(yī)生的認識加深、檢測手段的發(fā)展、免疫抑制類藥物的使用更廣泛有關(guān)，但需要更多的數(shù)據(jù)來支持。本研究中同樣發(fā)現(xiàn)感染組患者實驗室檢查的血紅蛋白水平更低，而CRP的水平更高。另外，多個證據(jù)表明，單用激素或聯(lián)合使用激素和免疫抑制藥物是UC患者感染CMV的主要危險因素。如在一項對16項觀察研究的薈萃分析中［25］，糖皮質(zhì)激素暴露使巨細胞病毒組織再激活的風險增加了一倍。在本研究中，雖然沒有統(tǒng)計學意義，但是感染組患者的激素和免疫抑制劑使用率也是高于對照組的，可能與樣本量較小有關(guān)。這些藥物通常通過抑制單核細胞和T淋巴細胞的活性來促進感染。此外，皮質(zhì)類固醇還可促進IE基因的轉(zhuǎn)錄和感染細胞中潛伏病毒的重新激活。反過來，也有人提出，CMV會改變糖皮質(zhì)激素受體的表達，從而導(dǎo)致患者在感染期間對這些免疫調(diào)節(jié)劑藥物的難治性反應(yīng)［26］。相反，抗TNF-α的單克隆抗體不會增加CMV再激活的風險［20］，可能與這些藥物減少TNF-α的促炎癥作用并減少了其促進病毒的復(fù)制有關(guān)。其他的UC治療藥物，如新型免疫抑制藥物抗整合素α4β7抗體維得利珠單抗、JAK抑制劑托法替尼、針對IL-12和IL-23的人單克隆抗體烏司奴單抗等藥物使用與CMV感染的數(shù)據(jù)還較少，需要將來更多的研究。

預(yù)后方面，目前關(guān)于CMV結(jié)腸炎的意義仍存在爭議，即CMV是加重UC的病原體還是僅僅反映疾病的嚴重程度，CMV感染是否會導(dǎo)致UC復(fù)發(fā)或改變其自然史、預(yù)后和治療反應(yīng)并未達成共識，目前的大多數(shù)觀點認為，并發(fā)CMV結(jié)腸炎是UC患者預(yù)后較差相關(guān)的一個獨立參數(shù)。在一項使用1306例患者數(shù)據(jù)的薈萃分析［9］中，觀察到52.9%的CMV陽性組患者存在激素抵抗，而CMV陰性組患者中這一數(shù)據(jù)為30.2%。CMV感染可能導(dǎo)致IBD患者激素抵抗的風險增加近4倍。還有薈萃分析［27］發(fā)現(xiàn)抗病毒治療可能有益于靜脈激素抵抗的UC亞組患者。與先前的研究［14］結(jié)果一致，我們的數(shù)據(jù)也表明CMV結(jié)腸炎可降低患者靜脈激素的應(yīng)答率。此外，有研究［23］比較發(fā)現(xiàn)免疫組化陽性組和陰性對照組的總體結(jié)腸切除率和無結(jié)腸切除存活率無差異，但是每張切片可見≥5個CMV-免疫組化陽性細胞的患者結(jié)腸切除術(shù)的風險明顯高于每張切片可見1～4個或無CMV-免疫組化陽性細胞的對照組，說明CMV嚴重感染可能與較高的結(jié)腸切除率有關(guān)，同樣證實了先前的結(jié)論［28］。本研究并沒有發(fā)現(xiàn)CMV結(jié)腸炎與結(jié)腸切除手術(shù)率增加相關(guān)，其中的原因可能為本研究中接受結(jié)腸切除術(shù)的患者絕對數(shù)量較少（7/167例）。在未來的前瞻性研究中，需要充分闡明CMV結(jié)腸炎對結(jié)腸切除術(shù)的影響。一般認為腸道的重度炎癥是CMV感染的促進因素，有利于腸道內(nèi)病毒的重新激活，CMV還會反過來破壞上皮緊密連接，增強細菌移位和腸道炎癥，從而影響UC患者的藥物療效，增加結(jié)腸切除的風險，即CMV感染和腸道炎癥之間形成了惡性循環(huán)［29］。而近年來的一些研究也發(fā)現(xiàn)，是否進行抗病毒治療并不影響患者的長期預(yù)后和病程［30］，CMV在這些患者中主要扮演了“過客”的角色。分析其中的原因可能與不同研究納入的患者人群、疾病狀態(tài)、診斷方法等不同有關(guān)。因此，有學者認為并非所有合并CMV感染的UC患者都需要抗病毒治療?？共《局委熆赡芨m用于那些CMV在其中扮演病情加重“元兇”的患者中，如激素難治性/依賴性UC伴高負荷CMV感染，如免疫組化見到多個CMV病毒包涵體，以及組織中CMV-DNA＞250拷貝/mg組織或低級別CMV感染（包涵體數(shù)量少或CMV-DNA介于10-250拷貝/mg組織）且內(nèi)鏡下表現(xiàn)為深大潰瘍者［31］。

綜上所述，CMV的再激活在重度UC患者中常見，目前的研究可能低估了其真實的感染率。合并CMV感染不僅可加重病情，延長住院時間，還與預(yù)后不良相關(guān)。因此，應(yīng)檢測住院IBD患者尤其是激素抵抗/依賴UC患者的CMV感染狀態(tài)。當發(fā)現(xiàn)CMV陽性時，應(yīng)根據(jù)病毒的載量和是否存在某些臨床特征如深大潰瘍等充分評估，決定是否行抗病毒治療。