戴慧芳 李海 蘇小游 戴志娟 朱烈烈

骨質(zhì)疏松癥在老年人群中普遍存在，其產(chǎn)生的疼痛及脆性骨折等會導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低甚至殘疾或死亡[1-2]。一般來說，2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)更高[3-6]。既往研究表明，低體重和低蛋白血癥均與T2DM患者的腰椎骨質(zhì)疏松相關(guān)[7-8]。基于血清白蛋白和實(shí)際體重與理想體重比值的老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（geriatric nutritional risk index，GNRI）近年來已被視作一種簡單有效的評估工具，在多種臨床環(huán)境中（比如評估患者營養(yǎng)狀態(tài)，預(yù)測腫瘤、血液透析、心力衰竭等患者的預(yù)后）發(fā)揮作用[9-12]，但GNRI較少應(yīng)用于T2DM患者的評估。因此，本研究探討GNRI對T2DM患者骨質(zhì)疏松癥的預(yù)測價值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2019年6月至2021年6月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的T2DM患者737例，男 343 例，女 394 例，年齡 50～93（68.7±8.8）歲。參照WHO推薦的骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]，將其分為骨質(zhì)疏松癥組225例和對照組512例。同時，按性別分為男性組343例和女性組394例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）T2DM參照《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]；（2）年齡≥50歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）惡性腫瘤和嚴(yán)重的心、肝、腎疾??；（2）垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺和性腺疾病；（3）女性未絕經(jīng)；（4）長期臥床；（5）同時服用影響骨代謝藥物，如鈣、維生素D和雙磷酸鹽。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：LCKY2019-287）。兩組患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料及骨代謝指標(biāo)的收集 收集兩組患者性別、年齡、糖尿病病程、吸煙史、飲酒史等一般資料。測量兩組患者身高和體重，計(jì)算BMI。采集兩組患者過夜空腹10 h以上靜脈血，采用美國強(qiáng)生Vitros生化免疫分析儀5600檢測代謝指標(biāo)，包括：FBG、糖化血紅蛋白（HbA1C）、TC、TG、HDL-C、LDL-C、白蛋白、血肌酐、血尿酸和血清總鈣。將血清總鈣結(jié)果以如下公式校正為白蛋白校正鈣：白蛋白校正鈣=血清總鈣-0.02×（白蛋白-40）。采用瑞士羅氏電化學(xué)發(fā)光分析儀Cobas e602檢測骨代謝指標(biāo)，包括：甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）、Ⅰ型前膠原 N-末端前肽（procollagen of typeI N-propeptide，P1NP）、β 異構(gòu) C 末端肽（β-isomerized C-terminal telopeptides，β-CTX）和 25-羥基維生素 D（25-hydroxy-vitamin，25-OH-D）。

1.2.2 GNRI的計(jì)算及骨密度測量[15]GNRI=1.489×血清白蛋白+41.7×（體重／理想體重）。男性理想體重=0.75×身高-62.5，女性理想體重=0.6×身高-40。如果體重≥理想體重，體重／理想體重按1計(jì)算。應(yīng)用美國Bedford雙能X線骨密度測量儀Hologic-Discovery A測量兩組患者在腰椎、股骨頸和髖關(guān)節(jié)3個位置的骨密度，取3個位置的骨密度值的平均數(shù)作為每例患者的平均骨密度值。

1.2.3 GNRI分級比較 根據(jù)GNRI分值按營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)將兩組患者分為以下4個等級：高營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)（Q1）：GNRI＜82；中營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)（Q2）：GNRI 82～＜92；低營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)（Q3）：GNRI 92～98；無營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)（Q4）：GNRI＞98。比較骨質(zhì)疏松癥組不同GNRI等級病例的分布情況及男性組和女性組不同GNRI等級病例骨質(zhì)疏松癥患病率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。指標(biāo)之間的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)。將經(jīng)過單因素分析篩選出來的有意義的變量以及既往研究表明可能有意義的變量納入多因素logistic回歸分析，依次建立未校正模型1，校正年齡和BMI的模型2，校正年齡、BMI、PTH和P1NP的模型3，分別計(jì)算相應(yīng)模型中GNRI對骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的OR值。ROC曲線評估變量對結(jié)局的預(yù)測效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料、骨代謝指標(biāo)、GNRI及平均骨密度比較 骨質(zhì)疏松癥組女性比例、BMI、PTH均高于對照組，白蛋白、白蛋白校正鈣、P1NP、GNRI、平均骨密度均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者一般資料、骨代謝指標(biāo)、GNRI及平均骨密度比較

2.2 骨質(zhì)疏松癥組不同GNRI等級病例的分布情況Q1為 113例（50.2%），Q2為 78例（34.7%），Q3為16例（7.1%）和Q4為18例（8.0%）。不同等級病例分布的構(gòu)成比進(jìn)行兩兩比較，除Q3和Q4間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）外，其余等級間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05）。

2.3 男性組和女性組不同GNRI等級骨質(zhì)疏松癥病例患病率比較 男性組不同GNRI等級病例骨質(zhì)疏松癥患病 率 分 別 為 ：Q1 為 79.6%（39/49），Q2 為29.3%（34/116），Q3 為 7.1%（6/85）和 Q4 為 9.7%（9/93）。女性組分別為：Q1為 89.2%（74/83），Q2為 34.4%（44/128），Q3 為 11.0%（10/91）和 Q4為 9.8%（9/92）。男性組、女性組不同GNRI等級病例骨質(zhì)疏松癥患病率進(jìn)行兩兩比較，除Q3和Q4間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）外，其余等級間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05）。

2.4 GNRI與代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析 校正年齡和BMI后，Spearman秩相關(guān)分析顯示總?cè)巳旱腉NRI仍與HDL-C、白蛋白校正鈣和平均骨密度呈正相關(guān)，與PTH和β-CTX呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.05）。男性組與女性組均存在上述指標(biāo)間類似于總?cè)巳旱南嚓P(guān)關(guān)系（均P＜0.05），其中男性組血尿酸、血肝酐與GNRI亦存在相關(guān)性，見表2。

表2 GNRI與代謝指標(biāo)的相關(guān)分析

2.5 GNRI與骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系 多因素logistic回歸分析顯示，在總?cè)巳褐?，模?中GNRI與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，模型2與模型3中GNRI與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生仍呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.01），說明GNRI為影響骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素。此外，GNRI與骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的負(fù)相關(guān)關(guān)系，在男性組與女性組也均存在（均P＜0.01）。見表3。男性組和女性組分別以GNRI等級分層進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，模型1中，以營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)等級最低的Q4為參照，男性組發(fā)生骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)的OR值在Q3低于Q4（P＞0.05），Q2 OR 值高于 Q4，Q1 OR值最大（均P＜0.01）。女性組發(fā)生骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)的OR值為Q3大于 Q4（P＞0.05），Q2高于 Q4，Q1OR 值最大（均 P＜0.01）。男性組與女性組的這種變化在總體上的趨勢性檢驗(yàn)均顯示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。模型2和模型3中，男性與女性均仍存在類似趨勢（均P＜0.01）。見表4。

表3 GNRI與骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的logistics回歸

表4 男性組與女性組以GNRI等級分層的logistic回歸

2.6 BMI、白蛋白、白蛋白校正鈣和GNRI對骨質(zhì)疏松癥預(yù)測效能的比較 通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，與BMI、白蛋白和白蛋白校正鈣比較，男性組和女性組中GNRI的 AUC均為最大（均P＜0.01）。各指標(biāo)預(yù)測骨質(zhì)疏松癥的效能見表5。

表5 各指標(biāo)預(yù)測骨質(zhì)疏松癥的效能

3 討論

GNRI最初用于評估老年人群營養(yǎng)不良引起的相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。與其他營養(yǎng)指標(biāo)不同，GNRI通過白蛋白、身高和體重計(jì)算獲得，操作簡便，受主觀因素影響較小，具有良好的評估者間一致性[17]，比較適合多種疾病如腫瘤、血液透析、腎病等的營養(yǎng)狀態(tài)評估和長期監(jiān)測[17-19]，有助于及早發(fā)現(xiàn)患者潛在的營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。后來進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)GNRI能夠準(zhǔn)確地預(yù)測臨床結(jié)局，在死亡、心血管事件、神經(jīng)功能障礙等的預(yù)測方面具有較優(yōu)的價值[16，20-21]。

本研究比較了T2DM合并骨質(zhì)疏松癥組和對照組的一般資料，校正影響因素之后發(fā)現(xiàn)GNRI與HDLC、白蛋白校正鈣和平均骨密度呈正相關(guān)，與PTH和β-CTX呈負(fù)相關(guān)。而其中與GNRI相關(guān)性較大的白蛋白校正鈣和骨密度提供了更多的危險(xiǎn)因素線索：低GNRI水平與骨密度和血清總鈣水平低有關(guān)。這在一定程度上提示，在GNRI水平較低的患者中，營養(yǎng)不良對骨量水平低貢獻(xiàn)了某種作用。此現(xiàn)象與同類研究結(jié)果一致[22]。本研究還進(jìn)一步對GNRI進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)由高到低分級，發(fā)現(xiàn)越高的營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)等級對應(yīng)著越高的骨質(zhì)疏松癥患病率，這進(jìn)一步加大了營養(yǎng)與骨質(zhì)疏松癥之間負(fù)性關(guān)系的論證強(qiáng)度?；谥暗难芯縖16]，本研究選取了可能的影響因素進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，經(jīng)過校正協(xié)變量后結(jié)果明確顯示了兩者的直接聯(lián)系：GNRI水平與T2DM患者骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，是骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素（OR=0.807，P＜0.05）。該結(jié)果為當(dāng)前T2DM患者骨質(zhì)疏松癥的評估及預(yù)測提供了依據(jù)。

此外，與單一白蛋白或BMI相比，整合了白蛋白和BMI的GNRI對骨質(zhì)疏松癥的預(yù)測效能更強(qiáng)（GNRI的AUC最大，P＜0.05）。而GNRI值僅根據(jù)血清白蛋白、體重和身高這幾個入院常規(guī)評估指標(biāo)就能計(jì)算獲得，更加體現(xiàn)了其在評估營養(yǎng)或疾病病情方面的簡便快捷[17]，因此GNRI水平可作為評估T2DM患者營養(yǎng)和預(yù)測骨質(zhì)疏松癥的簡便高效的方法。

因?yàn)楸窘M資料性別比例在骨質(zhì)疏松癥組和對照組之間不均衡，故本研究進(jìn)一步以性別分組進(jìn)行了回歸分析和預(yù)測，結(jié)果顯示，GNRI水平對男性和女性骨質(zhì)疏松癥的OR值分別為0.779和0.823，表明基于GNRI水平的升高，對骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)效應(yīng)，男性要比女性更占優(yōu)勢。本研究還發(fā)現(xiàn)隨著營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)等級的變化，男性和女性發(fā)生骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)變化的總體趨勢是一致的：即男性和女性隨著GNRI營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)等級由低到高，發(fā)生骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)的OR值也更大（均P＜0.01）。但明顯的區(qū)別在于，在校正協(xié)變量（年齡、BMI、PTH和P1NP）之后的模型3中，以營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)等級最低的Q4為參照，男性營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)等級最高的Q1，其發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)OR值達(dá)到了458.62，而同樣的條件下，女性僅為107.60，且值得注意的是，這種巨大的差異出現(xiàn)于增加校正PTH和P1NP之后，因?yàn)樵趦H僅校正年齡和BMI的模型2中，男性和女性相應(yīng)的OR值分別為432.89和351.99。另外，男性和女性的差異，還體現(xiàn)在以GNRI預(yù)測骨質(zhì)疏松癥的效能方面：男性區(qū)分度稍低于女性，男女靈敏度相當(dāng)而男性特異度低于女性。這些明顯的性別差異也常見于多種代謝性疾病[4-5]，可能與男女性激素水平變化的差異反映到骨代謝指標(biāo)上有關(guān)。

幾個可能的機(jī)制可以解釋GNRI與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)的原因。首先，有研究表明，腸道對鈣的吸收會因蛋白質(zhì)的高攝入量而上調(diào)[23]。與此相一致的是，本研究中GNRI與鈣之間的正向關(guān)系在男性和女性中都有體現(xiàn)（男性r=0.493，女性r=0.448）。補(bǔ)充鈣在治療骨質(zhì)疏松癥中的作用已被證實(shí)[24]。其次，在飲食中補(bǔ)充蛋白質(zhì)可以有效地增加肌力和身體協(xié)調(diào)性[25]。而增強(qiáng)的肌肉可以保護(hù)骨骼和關(guān)節(jié)，康復(fù)領(lǐng)域公認(rèn)可以減少骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[26-27]。第三，與骨代謝相關(guān)標(biāo)志物之間存在的關(guān)聯(lián)可能提示了GNRI與骨質(zhì)疏松癥之間負(fù)相關(guān)機(jī)制的部分線索。本研究發(fā)現(xiàn)GNRI水平與骨代謝相關(guān)標(biāo)志物如PTH、P1NP以及β-CTX存在相關(guān)性。而此類骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物，相互之間的比例失衡是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥形成的重要原因[28]。男性組還發(fā)現(xiàn)血尿酸、血肌酐與GNRI存在相關(guān)性，而尿酸與肌酐可以通過腎功能來影響骨代謝[29]。還有研究發(fā)現(xiàn)血清尿酸可能通過下調(diào) β-CTX水平抑制骨吸收,從而起到改善骨密度的作用[30]。但本研究中未發(fā)現(xiàn)兩者之間存在直接關(guān)系。也有研究認(rèn)為PTH升高是骨量丟失的危險(xiǎn)因素[31]，本研究中骨質(zhì)疏松癥組PTH顯著高于對照組與之一致。

本研究也存在一些與已有研究結(jié)果不一致的地方。比如與本研究發(fā)現(xiàn)的GNRI與骨密度的正相關(guān)不同，有研究表明，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的GNRI和骨密度之間存在顯著的負(fù)相關(guān)性[32]。這從另一方面也進(jìn)一步顯示出骨質(zhì)疏松癥發(fā)生機(jī)制的復(fù)雜性及其在不同疾病背景下的多樣性。本研究還存在一些局限性。首先，本研究系橫斷面研究，GNRI和骨密度之間的因果關(guān)系難以評估。另外回顧性研究的特性導(dǎo)致一些可能影響結(jié)果的參數(shù)無法進(jìn)一步分析，如性激素水平、飲食、體力活動等。其次，研究中所有的血清樣本只采集1次，每個位置的骨密度也只采集1次，導(dǎo)致了數(shù)據(jù)分析時的偏倚。

綜上所述，在T2DM患者中，GNRI水平與骨密度顯著相關(guān)，是骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素。GNRI對骨質(zhì)疏松癥的預(yù)測能力優(yōu)于BMI和血清白蛋白，可以作為臨床上評估T2DM患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的簡便而高效的指標(biāo)。