馮群　關(guān)永霞　范建偉　程國良　張貴民

摘要 目的：系統(tǒng)評價銀黃口服制劑治療急性上呼吸道感染的療效和安全性，為臨床急性上呼吸道感染的治療提供循證醫(yī)學證據(jù)。方法：檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD），中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（CSPD），中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CCD）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、EmBase、PubMed、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，收集銀黃口服制劑治療急性上呼吸道感染的隨機對照臨床試驗文獻。對納入文獻進行質(zhì)量評價和資料提取，數(shù)據(jù)采用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析，對于不能合并的研究采用描述性分析。結(jié)果：共納入10項研究，包含2165例患者。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，應(yīng)用銀黃口服制劑治療急性上呼吸道感染，可提高治療總有效率（RR=1.22，95%CI為1.10～1.34，P<0.000 1）、改善咽痛癥狀（RR=1.44，95%CI為0.76～2.72，P=0.27）、縮短咳嗽、發(fā)熱、咽痛的持續(xù)時間（MD=-0.83，95%CI為-1.30～-0.36，P=0.000 5;MD=-1.40，95%CI為-2.07～-0.72，P<0.000 1;MD=-0.94，95%CI為-1.07～-0.81，P<0.000 01）;2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：銀黃口服制劑治療急性上呼吸道感染具有顯著療效，且并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，但其療效尚需更多高質(zhì)量的研究予以支持。

關(guān)鍵詞 急性上呼吸道感染;咽炎;銀黃顆粒;銀黃口服液;隨機對照試驗;系統(tǒng)評價;Meta分析;安全性

A Systematic Review and Meta-analysis of Yinhuang Oral Preparation for Acute Upper Respiratory Infection

FENG Qun1，2，GUAN Yongxia1，2，F(xiàn)AN Jianwei1，2，CHENG Guoliang3，ZHANG Guimin1，2，3

（1 Lunan Hope Pharmaceutical Co.，Ltd.，Linyi 276006，China; 2 State Key Laboratory of Generic Manufacture Technology

of Chinese Traditional Medicine，Linyi 276006，China; 3 Lunan Pharmaceutical Group Co.，Ltd.，Linyi 276006，China）

Abstract Objective：To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of Yinhuang oral preparations in the treatment of acute upper respiratory infection and provide evidence-based references for clinical treatment of acute upper respiratory infection.Methods：The databases，such as CJFD，CSPD，CCD，CBM，Embase，PubMed，and Cochrane Library，were systematically searched for randomized controlled trials（RCTs） on Yinhuang oral preparations in treating acute upper respiratory infarction，and the included RCTs underwent quality evaluation and data extraction.Review Manager 5.3 was used for Meta-analysis，and descriptive analysis was carried out for RCTs that could not be combined.Results：Ten RCTs were included，with 2 165 involved.The Meta-analysis showed that compared with the conditions in the control group，Yinhuang oral preparations could improve clinical total effective rate[RR=1.22，95%CI（1.10 to 1.34），P<0.000 1]，relieve sore throat[RR=1.44，95%CI（0.76 to 2.72），P=0.27]，and shorten duration time of cough，fever，and sore throat[MD=-0.83，95%CI（-1.30 to -0.36），P=0.000 5; MD=-1.40，95%CI（-2.07 to -0.72），P<0.000 1; MD=-0.94，95%CI（-1.07 to -0.81），P<0.000 01].There was no statistical difference in the adverse events between the two groups.Conclusion：Yinhuang oral preparations had a significant curative effect in the treatment of acute upper respiratory infection without increasing the incidence of adverse events.The efficacy，however，needs to be confirmed by more high-quality trials.

Keywords Acute upper respiratory infection; Pharyngitis; Yinhuang Granules; Yinhuang Oral Liquid; Randomized controlled trial; Systematic review; Meta-analysis; Safety

中圖分類號：R259文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.06.011

急性上呼吸道感染簡稱上感，又稱感冒，是由各種病原體引起鼻、鼻竇、咽或喉部的急性感染，包括急性鼻炎、急性咽炎、急性扁桃體炎等[1]。上感可發(fā)生在任何年齡段，其中兒童和老年人發(fā)生率較高。現(xiàn)代醫(yī)學認為，導致急性上呼吸道感染發(fā)生的病原體，以病毒和細菌為主，占原發(fā)感染90%以上[2-3]。急性上呼吸道感染在中醫(yī)學中屬于“感冒”“外感發(fā)熱”“風溫肺熱”的范疇，病變主要在肺衛(wèi)，以實證居多。目前臨床一般提供抗菌藥物干預，由于現(xiàn)在醫(yī)學技術(shù)的飛速發(fā)展，抗菌藥物種類明顯增多，為臨床醫(yī)生提供了較多的選擇。中醫(yī)藥治療手段眾多，現(xiàn)上市中成藥較多，其原則為辨證論治，可縮短病程，降低并發(fā)癥[4]。

銀黃制劑主要由金銀花、黃芩2味中藥的有效成分組成，具有清熱疏風、利咽解毒等功效，常用于治療上呼吸道感染、急性扁桃體炎、咽炎、燒傷感染等，是臨床應(yīng)用廣泛的抗感染中藥制劑?！吨腥A人民共和國藥典》（2015年版）共收錄3種銀黃制劑，包括銀黃口服液、銀黃片、銀黃顆粒[5]。此外還有含化片、膠囊、丸劑、散劑、沖劑等口服劑型和銀黃注射液。

為進一步梳理和探討銀黃口服制劑治療急性上呼吸道感染的療效特點，我們采用系統(tǒng)評價的方法，對建庫以來國內(nèi)外關(guān)于銀黃口服制劑治療急性上呼吸道感染的臨床隨機對照試驗進行綜合定量分析，評價其治療效果及安全性，為規(guī)范臨床用藥提供文獻依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（Chinese Citation Database，CCD）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine，CBM）等中文數(shù)據(jù)庫和EmBase、PubMed、Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫，搜集關(guān)于銀黃口服制劑治療急性上呼吸道感染的隨機對照試驗，中文檢索詞包括：銀黃制劑、銀黃顆粒、銀黃口服液、銀黃片、銀黃含化片、銀黃膠囊、銀黃沖劑、急性上呼吸道感染、感冒、急性咽炎、急性鼻炎、急性扁桃體炎等。英文檢索詞包括：Yinhuang、Yin Huang、acute upper respiratory infection、acute pharyngitis、randomized controlled trial等。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年1月1日。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 入選文獻均為研究銀黃口服制劑治療急性上呼吸道感染的臨床隨機對照試驗，其他情況如是否盲法、有無失訪等不限，文獻語言包括中文和英文。

1.2.2 研究對象 符合急性上呼吸道感染相關(guān)的診斷標準的患者，病程不超過7 d。納入患者的種族、性別、疾病嚴重程度等不限。

1.2.3 干預措施 對照組采用常規(guī)治療方法和藥物;觀察組患者單獨應(yīng)用銀黃口服制劑或在采用對照組處理方式的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用銀黃口服制劑治療。

1.2.4 質(zhì)量評價標準 按照Cochrane Handbook version 5.1.0的質(zhì)量評價標準[6]，對每篇文獻的隨機序列產(chǎn)生、分配方案隱藏、患者與研究者施盲、結(jié)果評價盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告、其他可能存在的偏倚風險，根據(jù)低風險、高風險、不清楚3個等級進行評估。以上所有評價條目均正確完整報告，則對應(yīng)條目被評價為低偏倚風險;若研究對應(yīng)的評價條目的內(nèi)容使用和報告不正確，則對應(yīng)條目被評價為高偏倚風險;若評價條目的信息不完整，尚不能準確判斷，則對應(yīng)條目評價為偏倚風險不清楚。

1.3 排除標準 研究中涉及以下任意一種情況即可排除：1）重復文獻、只提供摘要、不能提取資料的文獻;2）試驗設(shè)計存在明顯缺陷或錯誤或資料不詳;3）回顧性研究。

1.4 診斷標準 參考《實用臨床呼吸病學》和《耳鼻咽喉科診斷學》中急性上呼吸道感染和急性咽炎的診斷標準[7-8]。

1.5 資料提取 提取資料的項目包括：1）一般資料：文章題目、作者、發(fā)表時間;2）研究特征：研究對象的基本資料、隨機分配的病例數(shù)、研究方法學質(zhì)量信息、干預措施和對照措施的方法、療程、療效測量指標的變化、治療有效率;3）結(jié)局指標。由2位研究者根據(jù)納入排除標準獨立地進行文獻篩選和信息提取，并交叉核對。如有分歧由第3位研究者協(xié)助判斷。

1.6 統(tǒng)計分析 采用Review Manager 5.3和Stata12.0軟件進行Meta分析，結(jié)局指標包含3篇及以上研究時合并分析。首先進行各研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗（檢驗水準為0.05），若各研究結(jié)果之間不存在異質(zhì)性時（P>0.1，I<50%），分析方法采用固定效應(yīng)模型。反之，若研究結(jié)果間出現(xiàn)統(tǒng)計學異質(zhì)性（P≤0.1，I≥50%），采用隨機效應(yīng)模型。潛在的發(fā)表偏倚用漏斗圖、Egger檢驗、剪補法、失安全系數(shù)進行分析[9-11]。二分類變量采用相對危險度（Relative Risk，RR）作為測量指標，連續(xù)性資料采用標準化均差（Standardized Nean Difference，SMD），結(jié)果均給出95%置信區(qū)間（Confidence Interval，CI）。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 按照檢索策略對各中英文數(shù)據(jù)庫進行檢索，并從其他資源收集資料，共獲得文獻553篇，按照納入與排除標準進行篩選，最終納入Meta分析的文獻共10篇[12-21]，均為中文文獻。文獻篩選流程及各數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究情況 10篇文獻均提到了隨機分組，其中，1篇文獻[13]按照隨機數(shù)字表法分組（低風險），1篇文獻[12]采用就診順序分組（高風險），其余8篇文獻未說明隨機方案產(chǎn)生的方法。所有文獻均未明確描述分配隱藏的實施和對結(jié)果評價者的盲法實施;7篇文獻中對患者和研究人員無盲法或盲法被破解，具有高風險;納入的所有文獻數(shù)據(jù)完整，但選擇性報告情況及是否存在其他偏倚均未在文中提及。綜合評價，所納入研究的設(shè)計不完整、文獻質(zhì)量一般。納入的研究基本特征見表1。納入的全部10篇文獻的偏倚風險情況見圖2。

2.3 總有效率的Meta分析 10篇文獻以臨床總有效率為結(jié)局指標，其中4篇根據(jù)體溫和上呼吸道感染癥狀改善情況分為顯效、有效、無效3個級別（亞組1）[12-15]，6篇以咽喉癥狀作為療效判斷標準（亞組2）[16-21]。因此對所有文獻按照療效評價依據(jù)只進行亞組分析。見圖3。亞組1各研究間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.33，I=13%），亞組2各研究間差異有統(tǒng)計學意義（P=0.04，I=56%），2個亞組間存在異質(zhì)性（P=0.002，I=89.4%）。根據(jù)RR值和95%CI值，觀察組和對照組之間的差異有統(tǒng)計學意義（亞組1的RR=1.37，95%CI為1.27～1.37，P<0.000 01;亞組2的RR=1.14，95%CI為1.04～1.25，P=0.006）。各亞組納入研究均不足10篇，不進行漏斗圖分析，采用Stata 12.0軟件對所有納入的文獻進行Egger檢驗、剪補法和失安全系數(shù)法分析發(fā)表偏倚情況。Egger檢驗結(jié)果P=0.044<0.05，95%CI為-2.18～-0.04;剪補法漏斗圖見圖4，明顯不對稱;失安全系數(shù)Nfs=23.78<60（即5×10+10）。綜合分析存在發(fā)表偏倚。

2.3 治愈例數(shù)的比較 共3篇文獻[12，16，21]中涉及癥狀改善情況，包括鼻塞、咳嗽、發(fā)熱、咽痛等。咽痛癥狀在3篇文獻中均有報道，各研究的2組間差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;其余癥狀僅1篇文獻[12]，且2組間差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。對咽痛改善率進行異質(zhì)性分析，結(jié)果表明，研究間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.000 01，I=98%），采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，2組間差異無統(tǒng)計學意義（RR=1.44，95%CI為0.76～2.72，P=0.27）。見圖5。

2.4 治愈時間的比較 有3項研究報道了咳嗽、發(fā)熱、咽痛等癥狀的治愈時間[13-15]。其中2篇報道了鼻塞、四肢酸痛的癥狀改善情況[13-14]，與對照組比較，觀察組應(yīng)用銀黃制劑均顯著縮短鼻塞和四肢酸痛的治愈時間。對咳嗽、發(fā)熱、咽痛等癥狀合并分析，咳嗽、發(fā)熱癥狀納入的研究間差異有統(tǒng)計學意義（P=0.01，I=78%;P=0.000 9，I=86%），采用隨機效應(yīng)模型;咽痛癥狀納入的研究間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.96，I=0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，2組間咳嗽、發(fā)熱、咽痛等癥狀的持續(xù)時間差異均有統(tǒng)計學意義（咳嗽MD=-0.83，95%CI為-1.30～-0.36，P=0.000 5;發(fā)熱MD=-1.40，95%CI為-2.07～-0.72，P<0.000 1;咽痛MD=-0.94，95%CI為-1.07～-0.81，P<0.000 01）。見圖6和圖7。

2.5 其他結(jié)局指標的評價 文獻[14，17]對患者治療前后抑菌率進行了研究，與對照組比較，觀察組細菌培養(yǎng)呈陽性的患者數(shù)量明顯減少。文獻[17]中報道了中醫(yī)證型療效和患者外周血白細胞總數(shù)，2組間的2個結(jié)局指標差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。文獻[20]對咽痛、咽部紅腫和濾泡增生等癥狀進行了積分，經(jīng)治療后2組間的改善情況差異有統(tǒng)計學意義，但無數(shù)據(jù)報道。

2.6 安全性評價 有3項研究報告了不良反應(yīng)[12，17，21]。3項研究中的2組患者在治療過程中均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。提示服用銀黃口服制劑不會增加急性上呼吸道感染患者不良反應(yīng)發(fā)生率。

3 討論

急性上呼吸道感染是門診常見的呼吸道感染性疾病，發(fā)病率高，可引起鼻部、咽喉部的急性感染，病情輕重程度相差很大，嚴重者可影響患者的生命質(zhì)量[22]。臨床上引起此病的病原體主要為病毒，如呼吸道合胞病毒、流感病毒、人類博卡病毒、人冠狀病毒、人腺病毒等[23]。目前尚無特殊藥物治療，一般采取西藥治療，如抗生素，解熱鎮(zhèn)痛類藥物等對癥治療，結(jié)合家庭護理，使得患者安全度過感染期。但由于此類藥物易產(chǎn)生耐藥性，使得治療效果下降，延長疾病治療時間。

在中醫(yī)學中，急性上呼吸道感染屬于“感冒”“風溫肺熱”“外感發(fā)熱”等范疇，病位主要在肺衛(wèi)，以實證居多。治療應(yīng)以清熱解毒、宣肺解表為主。銀黃制劑由金銀花和黃芩2味中藥提取精制而成，金銀花其活性成分主要為有機酸類、黃酮類等，具有抗病原微生物、抗感染、增強機體免疫力、解熱等功效[24-25];黃芩中包括黃酮、多糖、揮發(fā)油等多種活性物質(zhì)，主要活性成分為黃芩苷，具有抗病原微生物、抗氧化、增強機體免疫力等多種作用[26-27]?！吨腥A人民共和國藥典》（2015年版）收錄3種銀黃制劑劑型，在其他藥品標準中還收錄了銀黃含片、含化片、膠囊、軟膠囊、咀嚼片、丸、滴丸、含化滴丸等口服制劑及銀黃注射液。銀黃制劑藥簡力專，臨床治療上呼吸道感染、急慢性咽炎、急慢性扁桃體炎等外感性疾病，能清熱解毒、疏風利咽、抗菌消炎，成為應(yīng)用廣泛的抗感染中藥制劑[28]。不僅對老人、兒童有效，還對妊娠期上呼吸道感染安全有效[29]。

本文通過系統(tǒng)評價銀黃口服制劑治療急性上呼吸道感染的隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)在患者臨床總有效率、癥狀改善方面，應(yīng)用銀黃口服制劑能顯著改善急性上呼吸道感染患者的咳嗽、發(fā)熱、咽痛等癥狀，縮短治愈時間，是療效可靠的藥物，值得在臨床上推廣應(yīng)用。本Meta分析中納入的研究樣本量較小且整體質(zhì)量低，存在一定的發(fā)表偏倚，增加了本次系統(tǒng)評價結(jié)論產(chǎn)生偏倚的風險，因此尚需更多大樣本、高質(zhì)量的臨床試驗對銀黃口服制劑治療急性上呼吸道感染的療效加以證實。

參考文獻

[1]馮學斌.兒科學·案例版[M].北京：科技出版社，2007：199-213.

[2]王崇靜，羅放靈，李翠紅，等.抗菌藥物專項整治前后我院兒科抗菌藥物使用情況分析[J].兒科藥學雜志，2013，19（4）：36-39.

[3]黃意珠，彭雁忠.奧司他韋早期治療急性上呼吸道感染的臨床療效觀察[J].中國地方病防治雜志，2018，33（4）：460-461.

[4]鐘成梁，沈雯，蔡秋晗，等.治療小兒急性上呼吸道感染中成藥的研究進展[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2017，32（8）：1600-1604.

[5]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（一部）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：1495-1498.

[6]Higgins J PT，Altman DG，Gtzsche PC，et al.The Cochrane collaboration′s tool for assessing risk of bias in randomized trials[J].BMJ，2011，343：d5928.

[7]劉又寧.實用臨床呼吸病學[M].上海：科學技術(shù)文獻出版社，2007：331-333.

[8]黃選兆，汪吉寶.實用耳鼻咽喉科學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1998：355-367.

[9]Egger M，Davey Smith G，Schneider M，et al.Bias in meta-analysis detected by a simple，graphical test[J].BMJ，1997，315（7109）：629-634.

[10]Jennions MD，Mller AP.Publication bias in ecology and evolution：an empirical assessment using the ‘trim and fill’ method[J].Biol Rev Camb Philos Soc，2002，77（2）：211-222.

[11]石修權(quán)，曹博玲.用失安全系數(shù)判斷發(fā)表偏倚的效果及對策[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2012，9（26）：134-136.

[12]馮曉燕.銀黃顆粒治療兒童上呼吸道感染療效觀察[J].中國當代醫(yī)藥，2010，17（34）：73-74.

[13]黃萍.銀黃顆粒治療急性上呼吸道感染臨床療效觀察[J].湖北民族學院學報：醫(yī)學版，2016，33（1）：87-88.

[14]樓小佩.銀黃顆粒治療急性上呼吸道感染臨床觀察[J].浙江中醫(yī)雜志，2014，49（9）：690.

[15]袁方.銀黃顆粒輔助治療小兒急性上呼吸道感染的臨床療效觀察[J].中外醫(yī)療，2012，31（10）：100-100.

[16]常向輝，丁亞南.銀黃顆粒和頭孢羥氨芐治療急性咽炎的療效對比分析[J].中醫(yī)臨床研究，2016，8（28）：106-107.

[17]馮雪梅，龔瑞麗，劉冬君，等.銀黃膠囊與阿莫西林治療急性咽炎臨床療效比較[J].中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥，2005，12（10）：54-55.

[18]強麗霞，石昭泉.銀黃含片治療急性咽炎的臨床觀察[J].上海醫(yī)藥，2011，32（8）：389-390.

[19]王超，孫麗霞.銀黃顆粒治療小兒急性咽炎30例[J].天津藥學，2006，18（4）：76-76.

[20]尹筱瑩，蔣維，張瑞佳，等.銀黃顆粒和頭孢羥氨芐治療急性咽炎的療效比較[J].世界最新醫(yī)學信息文摘（連續(xù)型電子期刊），2015，15（51）：94-94.

[21]周曉南.銀黃含片治療急性咽炎的臨床效果分析[J].中外醫(yī)學研究，2012，10（29）：47-48.

[22]熊興江.基于CCU重癥病例的《傷寒六書》柴葛解肌湯方證及其在醫(yī)院內(nèi)感染、急性上呼吸道感染等外感熱病中的運用[J].中國中藥雜志，2019，44（18）：3876-3882.

[23]黃萍.兒童急性呼吸道感染病毒研究進展[J].中國病毒病雜志，2019，9（1）：69-75.

[24]吳嬌，王聰，于海川.金銀花中的化學成分及其藥理作用研究進展[J].中國實驗方劑學雜志，2019，25（4）：225-234.

[25]張敏敏，趙志國，劉倩，等.基于離線2D-HPLC-DPPH-ESI-Q-TOF/MS聯(lián)用技術(shù)的金銀花抗氧化成分系統(tǒng)篩選研究[J].中草藥，2021，52（11）：3193-3200.

[26]王悅，申潔，何倩，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學及分子對接技術(shù)探討黃芩茶防治結(jié)直腸癌的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制[J].中國中藥雜志，2021，46（23）：6251-6260.

[27]龍宇，向燕，譚裕君，等.黃芩苷藥理作用及新劑型的研究進展[J].中草藥，2019，50（24）：6142-6148.

[28]周淑芳，劉曉妹，于聰，等.銀黃制劑的研究進展[J].中國實驗方劑學雜志，2015，21（14）：222-225.

[29]白雁，張威，王星.近紅外光譜法測定不同廠家銀黃顆粒中黃芩苷含量[J].中國中藥雜志，2010，35（2）：166-168.

（2020-01-09收稿 本文編輯：王明）

基金項目：山東省重點研發(fā)計劃項目（2017CXGC1308）

作者簡介：馮群（1990.06—），男，碩士，工程師，研究方向：中藥新藥研發(fā)，E-mail：fengchangqun@163.com

通信作者：張貴民（1969.10—），男，工程碩士，工程應(yīng)用研究員，研究方向：新藥研發(fā)，E-mail：gmzhanglunan@163.com