馬小淋　李昌桂　周永明

摘要 細(xì)胞凋亡調(diào)控異常是白血病發(fā)生及病情進(jìn)展的重要原因之一，其中，抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤-2（Bcl-2）/白血病蛋白和促凋亡蛋白Bax對(duì)于白血病細(xì)胞凋亡的調(diào)控起著關(guān)鍵作用。相對(duì)于經(jīng)典的化學(xué)藥物治療，中醫(yī)藥治療白血病具有不可替代的優(yōu)越性，許多單味中藥、中藥有效成分和中藥復(fù)方都有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，近年來(lái)中醫(yī)藥對(duì)于白血病Bcl-2和Bax基因表達(dá)影響機(jī)制的探究成為了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

關(guān)鍵詞 白血病;中醫(yī)藥;B細(xì)胞淋巴瘤-2;Bax;細(xì)胞凋亡;基因表達(dá);中藥單體;研究進(jìn)展

Effect of Traditional Chinese Medicine on Apoptosis of Leukemia Cells Based on Bcl-2/Bax Gene Expression：A Review

MA Xiaolin，LI Changgui，ZHOU Yongming

（1 Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China; 2 Yueyang Hospital of Integrated Traditional

Chinese and Western Medicine，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200437，China）

Abstract Abnormal regulation of apoptosis is an important factor for the occurrence and progression of leukemia，where anti-apoptotic protein B-cell lymphoma/leukemia-2（Bcl-2） and pro-apoptotic protein Bcl-2-associated X protein（Bax） play a key role in the regulation of leukemia cell apoptosis.Compared with the classic therapies with chemical drugs，traditional Chinese medicine（TCM） has irreplaceable advantages in the treatment of leukemia.Many Chinese herbal monomers，effective components，and Chinese medicinal compounds have strong anti-tumor activities.In recent years，the research on the mechanism of TCM in regulating the gene expression of Bcl-2 and Bax in leukemia cells has been frequently carried out in the field of medicine.

Keywords Leukemia; Traditional Chinese medicine; Bcl-2; Bax; Apoptosis; Gene expression; Chinese herbal monomer; Research progress

中圖分類號(hào)：R242;R733.7文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.06.024

白血病是一類常見的造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，白血病細(xì)胞增殖與凋亡嚴(yán)重失衡，并出現(xiàn)異常增生和分化障礙，不具備正常功能的白細(xì)胞在骨髓和其他造血組織中大量增殖累積，并侵害其他臟器和細(xì)胞。我國(guó)白血病的發(fā)病率為3～4/10萬(wàn)，是兒童中最常見的惡性腫瘤，約占所有惡性腫瘤的30%[1]。有研究顯示，中國(guó)白血病生存率僅為19.6%[2]。目前，白血病的治療主要有化學(xué)療法、細(xì)胞免疫治療、靶向治療及造血干細(xì)胞移植等。中醫(yī)藥治療白血病能夠克服化療等方法的諸多不足，其不良反應(yīng)小、宜長(zhǎng)期服用，且藥源廣泛，生產(chǎn)成本較低。我國(guó)學(xué)者最先將三氧化二砷運(yùn)用于急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療，且聯(lián)合使用全反式視黃酸5年生存率達(dá)94.8%，使急性早幼粒細(xì)胞白血病成為第一類可治愈的成人白血病，中藥治療白血病的研究受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注[3]。

1 白血病與細(xì)胞凋亡調(diào)控

細(xì)胞凋亡，又被稱為程序性細(xì)胞死亡（Programmed Cell Death，PCD），是機(jī)體在受到一定的內(nèi)源或外源刺激后清除體內(nèi)存在潛在危險(xiǎn)性或多余細(xì)胞的正常生理現(xiàn)象，其涉及一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控等作用。當(dāng)受到外源性刺激時(shí)會(huì)使細(xì)胞出現(xiàn)過度增殖和非正常凋亡，機(jī)體通常受到2種途徑的調(diào)控，即內(nèi)源性途徑和外源性途徑[4]。外源性途徑主要由細(xì)胞表面程序性死亡受體調(diào)控，通過與細(xì)胞外配體相結(jié)合而激活。內(nèi)源性途徑通過應(yīng)激后細(xì)胞內(nèi)的自身信號(hào)調(diào)節(jié)，依賴于線粒體膜間隙因子的釋放，如B細(xì)胞淋巴瘤2（B Cell Lymphoma-2，Bcl-2）家族蛋白[5]。像其他腫瘤細(xì)胞一樣，AML細(xì)胞經(jīng)常表現(xiàn)出Bcl-2家族成員失調(diào)，進(jìn)而影響細(xì)胞凋亡的調(diào)控、成活率的提升以及對(duì)化療藥物的耐藥性[6]。有研究提示，促進(jìn)Caspase酶活性、改變線粒體外膜通透性（Mitochondrial Outer Membrane Permeabilization，MOMP）、下調(diào)抗凋亡Bcl-2蛋白表達(dá)和增強(qiáng)Bax蛋白表達(dá)等多種機(jī)制與癌細(xì)胞凋亡相關(guān)，因此通過調(diào)控相關(guān)基因表達(dá)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和促進(jìn)凋亡來(lái)實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用是當(dāng)前治療研究的熱點(diǎn)。

2 Bcl-2/Bax基因表達(dá)在細(xì)胞凋亡中的功能

細(xì)胞凋亡的過程主要由2個(gè)蛋白質(zhì)家族調(diào)節(jié)并執(zhí)行——Bcl-2蛋白家族和含半胱氨酸的胱天蛋白酶（Caspase）。Bcl-2蛋白家族主要通過調(diào)節(jié)線粒體的完整性起到調(diào)節(jié)作用，該家族蛋白包括促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白。促凋亡蛋白亞家族由多結(jié)構(gòu)域蛋白Bax、Bak以及Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域（B Cell Lymphoma 2（Bcl2） Homology Domain 3，BH3）的蛋白（例如Bid和Bim）組成，而抗凋亡蛋白如Bcl-2和Bcl-xL能夠結(jié)合并阻斷促凋亡蛋白的活性。Bax和Bak可增強(qiáng)線粒體膜通透性（Mitochondrial Outer Membrane Permeabilization，MOMP），并從線粒體膜間隙釋放促凋亡因子如細(xì)胞色素C（Cyt C），通過促凋亡和抗凋亡蛋白抑制劑的抗Caspase活性作用最終導(dǎo)致Caspase的激活，BH3蛋白和抗凋亡蛋白分別通過促進(jìn)或抑制Bax/Bak活性調(diào)整Bax/Bak蛋白的表達(dá)[7-8]。像其他腫瘤細(xì)胞一樣，白血病細(xì)胞經(jīng)常表現(xiàn)出Bcl-2家族成員失調(diào)，從而影響細(xì)胞凋亡調(diào)控、成活率的提高和治療耐藥性[9]。

3 中醫(yī)藥對(duì)于白血病Bcl-2/Bax基因表達(dá)的影響

3.1 中藥有效成分對(duì)于白血病Bcl-2/Bax基因表達(dá)的干預(yù)作用 王小靜等[10]研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪可使白血病U937細(xì)胞阻滯于G/G期并發(fā)生凋亡，凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2表達(dá)呈濃度依賴性下降，上調(diào)Caspase-3的表達(dá)，啟動(dòng)內(nèi)源性凋亡途徑而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

陳甜甜[11]通過體外實(shí)驗(yàn)研究白頭翁醇提物干預(yù)白血病CEM細(xì)胞生長(zhǎng)，結(jié)果提示白頭翁醇提物可以下調(diào)Bcl-2蛋白的表達(dá)，上調(diào)Bax蛋白的表達(dá)，使Bcl-2與Bax的比值下降;并可以上調(diào)P53蛋白的表達(dá)，激活下游Bax蛋白表達(dá)，抑制Bcl-2蛋白表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

Xu等[12]采用以白附皂苷為原料合成的氧化鋅納米顆粒（RPS-ZnONPs）作用于人急性淋巴母細(xì)胞白血病細(xì)胞，RT-PCR檢測(cè)結(jié)果提示采用RPS-ZnONPs干預(yù)的MOLT-4細(xì)胞較對(duì)照組促進(jìn)了Caspase-3、Bax和Caspase-9的表達(dá)，而Bcl-2的表達(dá)顯著降低，通過內(nèi)源性途徑誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡。

Ma等[13]通過研究發(fā)現(xiàn)蘇木乙酸乙酯提取物（CAE）對(duì)急性髓系白血病HL-60細(xì)胞的細(xì)胞活力表現(xiàn)出最高的抑制作用，能降低線粒體膜電位水平（Mitochondrial Membrane Potential，MMP），促進(jìn)細(xì)胞色素C的釋放，降低Bcl-2/Bax比值，并促進(jìn)Caspase-9和Caspase-3的裂解，證明CAE通過內(nèi)源性途徑介導(dǎo)白血病細(xì)胞的凋亡的作用機(jī)制類似于AsO。

Mashati等[14]用青蒿提取物（AAE）處理人急性淋巴細(xì)胞性白血病Nalm-6細(xì)胞和Reh細(xì)胞，MTT法測(cè)定單用AAE對(duì)ALL來(lái)源的細(xì)胞均具有時(shí)間依賴性和劑量依賴性的抗白血病作用，RT-PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)40 μg/mL的AAE增加了2種細(xì)胞系Caspase-3和Bax的mRNA表達(dá)水平，并與對(duì)抗凋亡蛋白Bcl-2的轉(zhuǎn)錄活性有明顯的抑制作用。

Mega等[15]研究生姜提取物（ZOWE）對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病患者K562細(xì)胞系的抗增殖和凋亡作用，發(fā)現(xiàn)ZOWE能顯著抑制K562細(xì)胞的增殖，且Bax/Bcl-2比值升高，線粒體膜電位降低，多聚ADP核糖聚合酶[Poly（ADP-ribose） Polymerases，PARP]裂解增加，說明ZOWE可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)抑制細(xì)胞增殖。

Choi等[16]的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，黃芩根提取物（EESB）能顯著抑制人白血病U937細(xì)胞的生長(zhǎng)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，與抗凋亡Bcl-2的下調(diào)，促凋亡Bax的上調(diào)，MMP的丟失以及Caspase-9和Caspase-3的激活有關(guān)，此外，還可增強(qiáng)死亡受體及其相關(guān)配體的表達(dá)，并誘導(dǎo)Caspase-8的激活和Bid的截短。

字友梅等[17]探究Alpha-熊果苷對(duì)白血病TIB-152細(xì)胞增殖和凋亡的影響，與對(duì)照組比較，50 μmol/L的Alpha-熊果苷組細(xì)胞凋亡率顯著升高，且能夠上調(diào)Bax/Bcl-2比值與Caspase-3、Caspase-9的表達(dá)，說明Alpha-熊果苷可激活凋亡信號(hào)通路而抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡。

莊韻[18]通過實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，葛根總黃酮（PRF）能夠上調(diào)白血病細(xì)胞Caspase-9、cleaved-PARP和Cleaved-caspase-3的表達(dá)，并且對(duì)Bcl-2家族蛋白的檢測(cè)顯示抗凋亡蛋白Bcl-xL和Bcl-2表達(dá)降低，促凋亡蛋白Bax表達(dá)上調(diào)。

金旭東等[19]采用95%乙醇對(duì)墊狀卷柏、翠云草2種卷柏屬植物使用冷浸和熱提取2種提取方法，回收溶劑后萃取得乙酸乙酯和石油醚萃取物，觀察不同濃度樣品干預(yù)人單核細(xì)胞白血病細(xì)胞U937細(xì)胞24 h的細(xì)胞增殖情況。結(jié)果Bax蛋白表達(dá)量增加，Bcl-2蛋白表達(dá)量減少，Caspase-3和Caspase-8蛋白表達(dá)量減少，說明2種卷柏均能有效抑制U937細(xì)胞增殖，其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與內(nèi)源性凋亡途徑相關(guān)。

Mishra等[20]研究槲寄生提取物（VAQE）對(duì)Jurkat E6.1和THP1白血病細(xì)胞的抗凋亡和增殖作用，通過Western Blotting檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，VAQE通過破壞MMP，使細(xì)胞內(nèi)ROS失衡，Bax/Bcl-2比例增加，以及Caspase-8激活導(dǎo)致Caspase-3活化和ROS介導(dǎo)的DNA片段化，從而啟動(dòng)誘導(dǎo)2種白血病細(xì)胞凋亡的外源途徑。

付麗[21]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可使K562細(xì)胞線粒體膜電位下降，并下調(diào)Bcl-2和Bcl-XL的表達(dá)，上調(diào)Bax和Bad蛋白表達(dá)，且將Cyt-c釋放于細(xì)胞質(zhì)進(jìn)一步激活Caspase-3與Caspase-9，最終導(dǎo)致PARP的剪切，發(fā)生細(xì)胞凋亡。

尹婷[22]使用青蒿琥酯與三氧化二砷聯(lián)合作用于NB4細(xì)胞，可調(diào)控基因Bcl-2和Bax mRNA的轉(zhuǎn)錄，明顯下調(diào)Bcl-2和升高Bax、Caspase-3、Caspase-9以及Cyt-C蛋白表達(dá)，從而促進(jìn)NB4細(xì)胞凋亡。

蓬子菜是一種天然野生植物，董晶等[23]發(fā)現(xiàn)其主要活性成分黃酮類化合物可調(diào)控急性早幼粒細(xì)胞白血病NB4細(xì)胞基因Bcl-2和Bax mRNA的轉(zhuǎn)錄以誘導(dǎo)其凋亡，可能與Caspase凋亡途徑相關(guān)。

半夏的抗腫瘤作用越來(lái)越受重視，馮嘉昆等[24]使用半夏提取物干預(yù)誘導(dǎo)3種白血病細(xì)胞早期凋亡，發(fā)現(xiàn)中、高濃度半夏提取物可以下調(diào)Bcl-2 mRNA表達(dá)，上調(diào)Bax及Caspase-3 mRNA表達(dá)，促進(jìn)其凋亡。

趙麗鳳[25]通過研究發(fā)現(xiàn)三氧化二砷聯(lián)合雙氫蒿素能夠激活Caspase-3、下調(diào)Bcl-2和Caspase-8表達(dá)量而誘導(dǎo)急性單核細(xì)胞白血病THP-1細(xì)胞凋亡。

馬皓月[26]使用蘇木乙酸乙醋提取物干預(yù)HL-60細(xì)胞，研究表明蘇木乙酸乙醋提取物可調(diào)控細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白Bax、Bcl-2、Caspase-3和Caspase-9表達(dá)以促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

孫慧娟等[27]發(fā)現(xiàn)腫節(jié)風(fēng)總黃酮能夠降低白血病K562細(xì)胞Bcl-2與Bax并增加Cleaved Caspase-3與Caspase-3蛋白表達(dá)量比值，通過改變線粒體膜通透性共同發(fā)揮凋亡調(diào)控作用。

Shi等[28]報(bào)告了ABT-199與雷公藤甲素結(jié)合使用通過相互調(diào)節(jié)Bcl-2家族蛋白的機(jī)制激活線粒體相關(guān)的固有凋亡途徑抑制白血病的進(jìn)展，可顯著增加Caspase 9，Caspase 3和PARP的裂解，同時(shí)下調(diào)抗凋亡Bcl-2家族蛋白和上調(diào)BH凋亡，以促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

3.2 中藥復(fù)方對(duì)于白血病Bcl-2/Bax基因表達(dá)的干預(yù)作用 黨輝等[29]將白血病細(xì)胞株L1210和白血病耐藥細(xì)胞分別從小鼠尾靜脈注入體內(nèi)制備急性淋巴細(xì)胞白血病模型，研究解毒化瘀中藥（由青黛、山慈姑、重樓、虎杖、莪術(shù)、川芎、丹參、補(bǔ)骨脂等組成）對(duì)小鼠的作用：與模型組比較，解毒化瘀中藥低、高濃度組小鼠骨髓樣本中Bcl-2與p-AKT蛋白表達(dá)量顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），說明解毒化瘀中藥可以通過抑制Bcl-2表達(dá)促進(jìn)白血病細(xì)胞凋亡，并有效抑制白血病的發(fā)展。

林婷等[30]探究中藥復(fù)方君子湯聯(lián)合阿霉素對(duì)人白血病耐藥細(xì)胞K562/VCR的誘導(dǎo)凋亡機(jī)制，可上調(diào)Bax mRNA、下調(diào)Bcl-2 mRNA表達(dá)，Bax蛋白表達(dá)顯著上調(diào)，Bcl-2蛋白表達(dá)顯著下調(diào)，其機(jī)制可能與其上調(diào)促凋亡基因Bax和下調(diào)抗凋亡基因Bcl-2的表達(dá)有關(guān)。

4 小結(jié)

綜上所述，在目前白血病的臨床發(fā)生、發(fā)展過程中，白血病細(xì)胞的凋亡是受到Bcl-2/Bax信號(hào)通路調(diào)控的。包括川芎嗪、白頭翁醇、白附皂苷、蘇木乙酸乙酯、青蒿提取物、復(fù)方君子湯等中藥提取物或中藥復(fù)方均能一定程度上干預(yù)Bcl-2、Bax等蛋白的表達(dá)，促進(jìn)白血病細(xì)胞凋亡，最終達(dá)到緩解白血病進(jìn)一步進(jìn)展的目的。近年來(lái)中醫(yī)藥治療白血病的研究取得了較大的進(jìn)展，中醫(yī)藥聯(lián)合化療可以提高緩解率、降低復(fù)發(fā)率，減少放化療不良反應(yīng)，延緩病情進(jìn)展，并能調(diào)整免疫功能，改善患者的生命質(zhì)量。當(dāng)今中醫(yī)藥研究發(fā)展迅速，隨著研究的不斷深入，相信不久的將來(lái)，中醫(yī)藥在治療白血病方面能取得更大的進(jìn)展和突破。

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（2021-04-07收稿 本文編輯：楊覺雄）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81673939）;上海市名老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)研究工作室（SHGZS-2017019）;上海市“十三五”臨床重點(diǎn)專科建設(shè)項(xiàng)目（SHSLCZDZK05201）

作者簡(jiǎn)介：馬小淋（1996.10—），女，碩士研究生，住院醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)藥治療血液病的研究，E-mail：mxl-909@foxmail.com

通信作者：周永明（1956.06—），男，碩士，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：中醫(yī)藥治療血液病臨床和實(shí)驗(yàn)研究，E-mail：yongmingz@163.com