周宇紅 牛曉輝

軟組織肉瘤 ( soft tissue sarcoma，STS ) 是一大類發(fā)病率低甚至罕見(jiàn)，診斷困難的惡性間葉源性腫瘤。盡管形態(tài)學(xué)上它們大多表現(xiàn)為梭形細(xì)胞、表達(dá)部分間葉源性分化的標(biāo)志，但實(shí)際上其分型極為復(fù)雜，尤其是隨著基因測(cè)序技術(shù)的深入，又派生出各種新的亞型，臨床上須理解這些不同亞型間無(wú)論在臨床特征、預(yù)后還是治療上的差異，找到不同亞型腫瘤的生物學(xué)特點(diǎn)，才能更好地優(yōu)化臨床診療策略。同時(shí)，診斷的精準(zhǔn)化以及對(duì)于 STS 發(fā)生、發(fā)展、耐藥機(jī)制的研究，將部分改變 STS 現(xiàn)有的治療格局和治療理念，使藥物治療，尤其是不斷更新的靶向及免疫治療藥物更多的參與到 STS 的綜合治療中，為治療這類疾病帶來(lái)更多的契機(jī)。

一、流行病學(xué)背景

STS 僅占所有新診斷癌癥的 1%。根據(jù)美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)公布的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，2021 年預(yù)測(cè)的新發(fā)病例數(shù)為13 460 例，其中 5350 例死于 STS。美國(guó) SEER ( Surveillance，Epidemiologyand End Results ) 數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)布的信息顯示，從 2000 年至 2018 年，STS 的發(fā)病率略有上升，病死率沒(méi)有下降，5 年 OS 徘徊在 64.7% 左右，治療效果亟須進(jìn)一步改善。由于 STS 在兒童、青少年中發(fā)病更為普遍，占其癌癥相關(guān)死亡的 19%～21%，其疾病負(fù)擔(dān)不容忽視。

根據(jù)發(fā)表于 2019 年，來(lái)自于我國(guó) 339 個(gè)腫瘤登記數(shù)據(jù)庫(kù)，覆蓋約 3 億人的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，2014 年我國(guó)新發(fā) STS 患者 ( 不包括 GIST ) 約為 34 200 例，發(fā)病率為 2.91 / 10 萬(wàn)，占所有癌癥發(fā)病率的 1.05%。

二、STS 的診斷進(jìn)展：從形態(tài)學(xué) ( 金標(biāo)準(zhǔn) ) 向分子診斷的演變

STS 的診斷必須基于臨床 - 影像 - 病理三結(jié)合。病理診斷上，既需要明確不同的亞型，也須進(jìn)行組織學(xué)分級(jí)以更好的判斷其生物學(xué)特征和預(yù)后。然而，由于 STS 的種類繁多，形態(tài)各異，某些亞型的診斷僅靠傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)和免疫組化仍無(wú)法確定，須結(jié)合分子檢測(cè)才能“明察秋毫”，獲得明確的診斷。不同亞型的 STS 具有不同的分子發(fā)生機(jī)制和分子遺傳學(xué)改變，通過(guò)基因檢測(cè)不僅有助于精準(zhǔn)診斷，預(yù)后判斷，對(duì)靶向藥物的選擇也具有指導(dǎo)意義。

STS 的分子改變較為特異，20% 的 STS 存在特征性的染色體易位，這些染色體易位引起相應(yīng)染色體上的基因發(fā)生斷裂，形成新的融合基因，融合基因的檢測(cè)成為診斷這些易位相關(guān) ( translocation-related ) 肉瘤的主要依據(jù)。一項(xiàng)來(lái)自法國(guó)的多中心、前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，高達(dá) 14% 的 STS 患者因?yàn)檫M(jìn)行了分子檢測(cè)而改變了其原有的形態(tài)學(xué)診斷。為了提高國(guó)內(nèi) STS 的病理診斷水平，2021 年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肉瘤專家委員會(huì)發(fā)布了“骨與軟組織腫瘤二代測(cè)序中國(guó)專家共識(shí)”，提倡規(guī)范化的進(jìn)行軟組織腫瘤的分子檢測(cè)及分子病理診斷，作為形態(tài)學(xué)診斷的必要補(bǔ)充。共識(shí)推薦，對(duì)于常規(guī)病理學(xué)檢查不能明確診斷的骨與軟組織腫瘤患者進(jìn)行 NGS 檢測(cè)；對(duì)于常規(guī)分子學(xué)檢測(cè)結(jié)果為陰性的患者使用 ( DNA + RNA ) NGS 技術(shù)或平臺(tái)進(jìn)行復(fù)檢；對(duì)于考慮接受特異性靶向治療的患者，通過(guò) NGS 技術(shù)或平臺(tái)驗(yàn)證靶向藥物相關(guān)的基因或潛在基因；既往治療失敗且無(wú)有效替代方案的患者進(jìn)行 NGS 檢測(cè)，以尋找匹配的臨床試驗(yàn)機(jī)會(huì)。

隨著分子檢測(cè)應(yīng)用的推廣，也發(fā)現(xiàn)了更多既往未被認(rèn)識(shí)到的亞型。WHO 2020 軟組織腫瘤更新的病理分型中，根據(jù)許多軟組織腫瘤在分子和基因改變、免疫組織化學(xué)標(biāo)記和生物學(xué)機(jī)制等方面的新認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)了一些新的腫瘤亞型，有些亞型直接以基因異常來(lái)命名，如 EWSR1-SMAD3 陽(yáng)性纖維母細(xì)胞腫瘤、EWSR1 /FUS-TFCP2 融合梭形細(xì)胞 / 上皮樣橫紋肌肉瘤、NTRK 重排梭形細(xì)胞腫瘤等，而分類系統(tǒng)新提出的小圓細(xì)胞未分化肉瘤，雖然在光鏡下是形態(tài)近似，但其實(shí)是組織發(fā)生和生物學(xué)行為不同的一組惡性腫瘤。這類腫瘤進(jìn)一步分為：尤因肉瘤、EWSR1 基因 - 非 ETS 家族成員融合的圓形細(xì)胞肉瘤、伴 CIC 重排的肉瘤、伴 BCOR 遺傳學(xué)改變的肉瘤以及未分化 / 未分類圓形細(xì)胞肉瘤。雖然目前這類腫瘤的藥物治療仍參考尤因肉瘤的方案，但它們的生物學(xué)行為、化療敏感性、預(yù)后等，均存在較大的差異，“分而治之”，必將成為未來(lái)的發(fā)展方向。

STS 的分類正在從形態(tài)學(xué)分型向分子分型轉(zhuǎn)化，也是 STS 實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)。

三、STS 的治療進(jìn)展：精準(zhǔn)分型指導(dǎo)下的治療

目前，大部分 STS 的治療仍然將其作為一大類疾病進(jìn)行治療。為了改變“One Fits All”的治療現(xiàn)狀，須要根據(jù)不同病理亞型、分子亞型 STS 不同的生物學(xué)特征，推進(jìn)治療的“精準(zhǔn)化”。

1. 精準(zhǔn)外科理念隨著綜合治療的進(jìn)步而更新：手術(shù)是 STS 獲得根治的主要手段，而術(shù)后局部復(fù)發(fā)也是影響 STS 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和疾病特異性死亡的獨(dú)立預(yù)后因素。因此，以腫瘤徹底切除 ( 不復(fù)發(fā) ) 為目標(biāo)的外科切緣與保肢和功能重建之間的平衡及兼顧，是外科始終追求的目標(biāo)。對(duì)于外科切緣的分型也隨著綜合治療的進(jìn)步發(fā)生著變化。20 世紀(jì) 80 年代，William Enneking 教授最早提出了安全外科邊界的定義，將外科切緣分為包膜內(nèi)、邊緣性、廣泛性和根治性，提出根據(jù)不同的惡性級(jí)別、分期，需要不同的手術(shù)邊界。AJCC ( 美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì) ) 將手術(shù)切緣的狀態(tài)分為 R0、R1、R2。但無(wú)論是 Enneking 分期還是 AJCC 分期，均無(wú)法提供更為精準(zhǔn)的預(yù)后判斷。

隨著綜合治療在 STS 中的廣泛應(yīng)用，對(duì)手術(shù)切緣再次提出了新的挑戰(zhàn)，尤其是新輔助治療有效的患者，如何定義其治療后的切除邊界，反映了腫瘤的生物學(xué)行為、治療反應(yīng)之間的相關(guān)性。合理的手術(shù)切緣是反映局部治療成功與否，預(yù)測(cè)局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵因素，而腫瘤的局控率也與患者的整體預(yù)后密不可分。2021 年4 月發(fā)布的第二版《CSCO 軟組織肉瘤診療指南》將外科邊界、腫瘤的生物學(xué)特征、綜合治療等理念和策略進(jìn)行了整合，提出根據(jù) STS 不同的生物學(xué)行為進(jìn)行外科分層治療。安全的外科邊界與腫瘤性質(zhì) ( 包括惡性程度 ) 相關(guān)，不同 STS 其安全邊界的標(biāo)準(zhǔn)并不一致。對(duì)于安全外科邊界下可切除的，且腫瘤切除對(duì)肢體功能無(wú)重大影響的 STS，以手術(shù)切除為主；對(duì)于傳統(tǒng)放化療敏感或極度敏感的腫瘤，如尤因肉瘤，治療以放化療為主，手術(shù)為輔；對(duì)于化療中度敏感的肉瘤，如獲得安全外科邊界困難 ( 腫瘤巨大、侵犯重要結(jié)構(gòu)等 )，這類腫瘤須考慮新輔助治療 / 輔助治療；對(duì)于化療不敏感腫瘤，如腺泡狀軟組織肉瘤 ( ASPS )，高分化 ( WDLPS ) / 去分化脂肪肉瘤 ( DDLPS )，積極的外科手術(shù)仍然是主要的治療手段。

目前，手術(shù)仍然是 STS 最重要的治療手段。精準(zhǔn)外科目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)需要對(duì)于外科邊界的精準(zhǔn)界定、精準(zhǔn)重建和精準(zhǔn)微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展。其基礎(chǔ)仍然離不開(kāi)精準(zhǔn)的病理診斷、分子診斷和精準(zhǔn)的臨床分期。

2. 放療理念的更新：術(shù)前術(shù)后爭(zhēng)論不休：放療在 STS 的局部治療中占據(jù)舉足輕重的作用，尤其是對(duì)于 ＞ 5 cm、腫瘤部位深、鄰近重要結(jié)構(gòu) ( 血管或神經(jīng) )、高級(jí)別的 STS。對(duì)于非計(jì)劃切除后的 STS，切緣陽(yáng)性患者如擴(kuò)大切除困難，或擴(kuò)大切除后將喪失重要功能、嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的，應(yīng)補(bǔ)充術(shù)后放療。目前對(duì)于放療的討論熱點(diǎn)在于圍術(shù)期放療的時(shí)機(jī)，是術(shù)前做還是術(shù)后進(jìn)行。理論上術(shù)前放療更有優(yōu)勢(shì)，但仍存在術(shù)后近期并發(fā)癥增加的顧慮，國(guó)內(nèi)專家接受度仍不足，需要更多的臨床研究數(shù)據(jù)支持以及更好的放療技術(shù)支持。在美國(guó)放射腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)最新發(fā)表的一項(xiàng)指南中，針對(duì)放療在 STS 治療中的五大關(guān)鍵問(wèn)題進(jìn)行了闡述，其中包括放療對(duì)于肢體和軀干淺表部位的 STS 的應(yīng)用、手術(shù)與放療的先后順序、放射劑量、適當(dāng)?shù)姆派浞秶c技術(shù)選擇、腹膜后肉瘤的放射治療等。對(duì)于有放療指證的患者，指南強(qiáng)烈推薦術(shù)前放療優(yōu)選于術(shù)后輔助放療。對(duì)于腹膜后肉瘤，同樣建議術(shù)前放療，不建議術(shù)后輔助放療。

同時(shí)，近年來(lái)，隨著藥物治療的發(fā)展，放療聯(lián)合靶向、免疫治療的應(yīng)用引起了普遍的關(guān)注，也成為目前的研究熱點(diǎn)。

3. STS 圍術(shù)期化療的意義：圍術(shù)期化療的選擇也依賴于腫瘤的生物學(xué)特點(diǎn)和臨床預(yù)后因素。其中，轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、化療敏感性、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是主要的考量因素。組織學(xué)級(jí)別 G2 / G3、＞ 5 cm、部位深、復(fù)發(fā)、多灶性、累及血管、神經(jīng)、包膜不完整、切緣不足等因素均是重要的預(yù)后指標(biāo)。《CSCO 軟組織肉瘤診療指南》根據(jù)化療的敏感性，將 STS 分為非多形性橫紋肌肉瘤 ( 胚胎性、腺泡狀 )、未分化小圓細(xì)胞肉瘤、非特指 STS 三大類進(jìn)行化療推薦。對(duì)于化療敏感及高度敏感的非多形性橫紋肌肉瘤、未分化小圓細(xì)胞肉瘤，圍術(shù)期尤其是新輔助化療的地位極其重要。對(duì)于非特指性的 STS，如考慮圍術(shù)期化療，大多數(shù)專家仍然傾向于術(shù)前化療優(yōu)于術(shù)后輔助化療，但新輔助化療前需要明確病理診斷及分級(jí)有時(shí)存在困難，對(duì)于如何定義高危復(fù)發(fā)患者、化療方案的選擇、新輔助化療的治療時(shí)長(zhǎng)、如何評(píng)價(jià)新輔助化療后的療效等諸多問(wèn)題也需要更為深入的探討和研究。根據(jù)發(fā)表于 2017 年 Lancet Oncology 上的 ISG-STS 1001 研究結(jié)果，術(shù)前行 3 個(gè)周期異環(huán)磷酰胺聯(lián)合表柔比星的方案優(yōu)于根據(jù)不同的組織學(xué)亞型進(jìn)行的“個(gè)體化”化療方案，成為目前循證級(jí)別最高的方案。對(duì)于高?；颊叩亩x，需要有更為統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，以更好的比較不同研究之間的數(shù)據(jù)差異，指導(dǎo)臨床實(shí)踐。因此，基于 COX 多因素回歸模型建立的不同預(yù)后模型將更好地指導(dǎo)對(duì)患者預(yù)后的判斷，從而甄別出最可能獲益于圍術(shù)期化療的患者。

4. 晚期患者的姑息化療，須根據(jù)化療的敏感性“分而治之”：進(jìn)展期不可切除或伴有遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的晚期STS，需要根據(jù)化療的敏感性選擇合理的治療方案。除化療敏感或高度敏感的非多形性橫紋肌肉瘤、小圓細(xì)胞未分化肉瘤外，對(duì)于非特指性 STS 也需要根據(jù)不同的化療敏感性制訂不同的化療策略。三項(xiàng)隨機(jī)、Ⅲ 期研究 ( EORTC 62012 研究、PICASSO 研究、GeDDiS 研究 ) 均提示，蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的方案仍然是一線治療的基石。CSCO 指南推薦，二線或以上的化療方案選擇，大多以腫瘤的組織學(xué)類型為基礎(chǔ)，如艾立布林以1 類證據(jù)推薦用于脂肪肉瘤，2A 類證據(jù)用于其它類型；曲貝替定 1 類證據(jù)推薦用于 L 型肉瘤 [ 脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤 ( LMS ) ]，2A 類推薦用于其它類型；吉西他濱聯(lián)合多西他賽或達(dá)卡巴嗪推薦 LMS；大劑量異環(huán)磷酰胺用于滑膜肉瘤 ( SS )。由于大部分亞型的 STS 存在化療有效率較低的共性問(wèn)題，也由于 STS 中還存在化療低敏感或不敏感的某些少見(jiàn)或罕見(jiàn)的亞型，靶向及免疫治療的進(jìn)展成為大家最關(guān)注的熱點(diǎn)領(lǐng)域。

5. STS 的靶向治療：美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì) ( American Association for Cancer Research ) 創(chuàng)建于 1907 年，是世界上成立最早、規(guī)模最大的致力于全面、創(chuàng)新和高水準(zhǔn)癌癥研究的科學(xué)組織。根據(jù)其推出的一項(xiàng)國(guó)際基因組和臨床數(shù)據(jù)共享項(xiàng)目 ( GENIE )，針對(duì) 584 例 STS 患者的測(cè)序結(jié)果顯示，高達(dá) 41% 的患者具有可能被靶向的基因改變。在其它多項(xiàng)研究中也發(fā)現(xiàn)，30%～61% 的 STS 患者具有潛在的靶向治療機(jī)會(huì)。NGS 的檢測(cè)不僅可能影響患者的治療選擇，患者根據(jù) NGS 檢測(cè)的結(jié)果選擇了對(duì)應(yīng)的靶向藥物或臨床試驗(yàn)，部分患者還因此改變或糾正了原先的診斷。根據(jù)基因檢測(cè)的結(jié)果，STS 大致可以分為兩大類，一類是具有驅(qū)動(dòng)基因變異的肉瘤，其基因特征既是伴隨診斷的必要條件，也是匹配靶向治療的依據(jù)。如超過(guò) 90% 的 WDLPS 和 DDLPS 患者中發(fā)現(xiàn) CDK4、MDM2 擴(kuò)增，CDK4 / 6 抑制劑哌柏西利、阿貝西利，MDM2 抑制劑等均可推薦用于 WDLPS / DDLPS的治療。50% 的炎性肌纖維母細(xì)胞瘤患者伴有 ALK 易位 ( 2q23 )，Ⅱ 期研究中，ALK 陽(yáng)性的患者，克唑替尼治療的 ORR 為 50%，ALK 陰性患者的 ORR 14%。隆突性皮膚纖維肉瘤 ( DFSP ) 患者具有較高的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，偶有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，( 17;22 ) ( q22;q13 ) 易位導(dǎo)致 17 號(hào)染色體的 COL1A1 與 PDGFB 融合，PDGFB 基因的轉(zhuǎn)錄上調(diào)。因此，伊馬替尼可用于不能手術(shù)切除，轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的 DFSP 患者或用于新輔助治療以減少手術(shù)的并發(fā)癥。NTRK 抑制劑拉羅替尼和恩曲替尼治療伴有 NTRK 融合的肉瘤，EZH2 抑制劑 - 他澤司他用于 INI1缺失的上皮樣肉瘤，CSF1R 抑制劑 - 培西達(dá)替尼用于色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎 / 彌漫性腱鞘巨細(xì)胞瘤等。這些藥物均為近年來(lái)被 FDA 批準(zhǔn)或者是在國(guó)際腫瘤大會(huì)上備受關(guān)注的藥物，也是 CSCO 指南中推薦的靶向治療藥物，代表了腫瘤特異的基因改變所帶來(lái)的精準(zhǔn)靶向治療，改寫了這些類型肉瘤的藥物治療格局。INI1 作為一種有效的腫瘤抑制基因，是 SWI / SNF 復(fù)合物的核心組分，INI1 缺失破壞了 SWI / SNF 復(fù)合物的功能，導(dǎo)致 EZH2 異常激活，EZH2 過(guò)表達(dá)與惡性腫瘤的侵襲性和發(fā)生相關(guān)。上皮樣肉瘤是一種極具侵襲性的 STS，占所有 STS 的 1%，常發(fā)生于 20～40 歲的年輕成人，不能手術(shù)的晚期或轉(zhuǎn)移性上皮樣肉瘤化療的有效率低，預(yù)后極差。由于上皮樣肉瘤中 INI1 缺失的比例為 90%，在一項(xiàng)國(guó)際多中心 Ⅱ 期、籃式研究中，納入了 62 例INI1 / SMARCB1 缺失的上皮樣肉瘤患者，他澤司他 800 mg 每日兩次口服，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。結(jié)果顯示，獨(dú)立影像評(píng)估的 ORR 15% ( 1 CR，8 PR )，其中 1 例 CR 的患者療效持續(xù)時(shí)間為 24.4 個(gè)月。62 例 32 周的總體疾病控制率 ( CBR ) 為 26%，中位 PFS 為 5.5 個(gè)月，中位 OS 為 19 個(gè)月，有 15 例 ( 24% ) 患者接受他澤司他的時(shí)間超過(guò) 12 個(gè)月。基于該項(xiàng)研究結(jié)果，2020 年 1 月 FDA 加速批準(zhǔn)甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑他澤司他用于治療 ≥ 16 歲、轉(zhuǎn)移或局部進(jìn)展期、無(wú)法手術(shù)根治的上皮樣肉瘤患者，這是首款被批準(zhǔn)用于肉瘤的表觀遺傳藥物，也是首款被批準(zhǔn)用于上皮樣肉瘤的靶向藥物。同時(shí)，由于他澤司他良好的耐受性，與多柔比星聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性肉瘤一線治療的 1b / 3 期臨床研究 ( NCT04204941 ) 正在進(jìn)行中。

大部分的 STS 缺乏特異的基因改變或檢測(cè)到的基因變異僅與腫瘤發(fā)生進(jìn)程中涉及的相關(guān)信號(hào)通路有關(guān)。靶向這些信號(hào)通路所獲得的臨床療效雖然無(wú)法和靶向驅(qū)動(dòng)基因變異的療效相媲美，但仍然對(duì)于難治性腫瘤逆轉(zhuǎn)其部分疾病進(jìn)程有一定的效果。其中代表性的通路包括腫瘤血管新生信號(hào)通路、細(xì)胞周期信號(hào)通路、腫瘤持續(xù)增殖信號(hào)通路、DNA 損傷修復(fù)通路、表觀遺傳變化信號(hào)通路等，其中靶向血管新生信號(hào)通路的小分子TKI 類藥物由于其藥物的可及性強(qiáng)成為最大的贏家，代表性的藥物包括安羅替尼、培唑帕尼、瑞戈非尼等。安羅替尼作為一種口服的新型小分子多靶點(diǎn) TKI，可強(qiáng)效抑制 VEGFR、PDGFR、FGFR 和 c-Kit 等多個(gè)靶點(diǎn)，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的雙重作用。基于一項(xiàng)安羅替尼治療晚期 STS 的 2b 期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心臨床研究 —— ALTER0203 研究，2019 年 6 月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 ( NMPA ) 批準(zhǔn)中國(guó)自主研發(fā)的創(chuàng)新藥鹽酸安羅替尼 STS 適應(yīng)證上市，這是目前中國(guó)首個(gè)獲批的 STS 靶向藥物。2021 年，CSCO 肉瘤專家組將安羅替尼的推薦等級(jí)及證據(jù)級(jí)別分別提升至 Ⅰ 級(jí)推薦、1A 類證據(jù)。

未來(lái)，基于不同分子亞型所涉及的相關(guān)信號(hào)通路，越來(lái)越多的靶向藥物將有機(jī)會(huì)進(jìn)入臨床研究，為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療提供更多的機(jī)會(huì)。

6. STS 的免疫治療進(jìn)展：免疫治療是目前除手術(shù)、放療、化療、靶向治療外另一種治療腫瘤的有效方法。在各種免疫治療方法中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑 ( immune checkpoint inhibitors，ICIs )，尤其是以程序性死亡因子-1 ( programmed death-1，PD-1 ) / 程序性死亡因子配體-1 ( programmed deathligand1，PD-L1 ) 為靶點(diǎn)的ICIs 近年來(lái)發(fā)展迅速，其在 STS 中的療效也備受關(guān)注。一些臨床研究結(jié)果顯示，特定亞型如多形性未分化肉瘤、DDLPS、ASPS，對(duì) ICIs 治療具有一定的應(yīng)答。SARC-028 是一項(xiàng)多中心、單臂、開(kāi)放標(biāo)簽的 Ⅱ 期臨床研究，探索了帕博利珠單抗治療晚期 STS、骨肉瘤的有效性和安全性。該研究納入 STS 患者和骨肉瘤患者各40 例。STS 隊(duì)列包括未分化多形性肉瘤 ( UPS )、DDLPS、LMS 和滑膜肉瘤各 10 例。主要研究終點(diǎn)為客觀響應(yīng)率 ORR，次要研究終點(diǎn)為安全性、無(wú)進(jìn)展生存 PFS、總生存 OS 等。UPS 組 1 例完全緩解，2 例部分緩解，ORR 為 40%，DDLPS 組 2 例部分緩解，ORR 為 20%。針對(duì) UPS 和 DDLPS 開(kāi)展的擴(kuò)展隊(duì)列研究中，2 組分別入組了 40 例和 39 例，UPS 組的 ORR 為 23%，中位 PFS 為 12 周，而 DDLPS 組的 ORR 僅為 10%，中位 PFS為 8 周。這項(xiàng)代表性的研究拉開(kāi)了免疫檢查點(diǎn)抑制劑在 STS 治療中的序幕，具有里程碑式的意義。

一項(xiàng)針對(duì)晚期 STS 免疫治療的單中心、Ⅰ 期籃式研究顯示，帕博利珠單抗在 ASPS 中療效較好，4 例ASPS 患者 2 例 PR，2 例 SD。在另一項(xiàng)阿特珠單抗用于 ASPS 的單臂、Ⅱ 期研究，中期分析結(jié)果顯示，19 例中 8 例 PR，ORR 為 42%。一項(xiàng)單中心、單臂、Ⅱ 期研究探索了阿昔替尼聯(lián)合帕博利珠單抗在既往至少一線治療失敗的進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性 STS 中的療效。研究共入組了 33 例，其中 12 例 ASPS，ASPS 亞組 ORR 為54.5%，中位 PFS 為 12.4 個(gè)月。這些研究均顯示出 ASPS 對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有良好的效果。

以上研究均顯示，在某些經(jīng)過(guò)篩選的 STS 亞型中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥或聯(lián)合抗血管 TKI 治療可能有效。但目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑在 STS 中整體的治療效果還不盡如人意，需要探索相關(guān)的生物標(biāo)志物及聯(lián)合治療策略。

除了 PD-L1 表達(dá)外，腫瘤免疫微環(huán)境 ( tumor immune microenvironment，iTME ) 也會(huì)影響免疫療效。2020年 Nature 上發(fā)表的一項(xiàng)研究，利用 608 例不同亞型的 STS 構(gòu)建基因表達(dá)譜，并根據(jù)腫瘤免疫微環(huán)境的組成進(jìn)行分類，以解釋免疫檢查點(diǎn)抑制劑在不同亞型中的臨床差異性。通過(guò)分析，研究小組確定了 5 種不同的表型：低免疫型 ( A 和 B )、高免疫型 ( D 和 E ) 以及高度血管形成型 ( C ) 組。其中 E 組的特點(diǎn)是存在三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu) ( tertiary lymphoid structures，TLS )，TLS 包含 T 細(xì)胞、濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞，并富含 B 細(xì)胞。通過(guò) SARC028研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，顯示 E 型對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)率最高。該項(xiàng)研究揭示了免疫分型在指導(dǎo)臨床決策中的潛力。

STS 的免疫學(xué)特征存在較大的異質(zhì)性?；蚪M學(xué)研究可以將 STS 簡(jiǎn)單地分為 3 大類：“簡(jiǎn)單核型”、“復(fù)雜核型”和“中間型”。簡(jiǎn)單核型組一般包括那些由于染色體易位產(chǎn)生融合基因的亞型，如尤因肉瘤、滑膜肉瘤、黏液 / 圓細(xì)胞脂肪肉瘤等。這些易位相關(guān)的肉瘤顯示出較少的基因組學(xué)改變，腫瘤突變的數(shù)量有限，對(duì)這類 STS 的免疫治療可能更適合于開(kāi)發(fā)針對(duì)性的 TCR-T / CAR-T 細(xì)胞或特異的腫瘤疫苗進(jìn)行治療。近年來(lái)，靶向 NY-ESO-1、MAGE A4 的 TCR-T 細(xì)胞在滑膜肉瘤、黏液 / 圓細(xì)胞脂肪肉瘤中相繼取得了令人振奮的結(jié)果，未來(lái)的過(guò)繼細(xì)胞治療將越來(lái)越多地進(jìn)入臨床試驗(yàn)。而對(duì)于 UPS、DDLPS 等肉瘤，遺傳學(xué)改變較為復(fù)雜，突變的負(fù)荷也更大，可能適合進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。中間型的 STS 應(yīng)該通過(guò)更多的聯(lián)合治療來(lái)激活免疫反應(yīng)或抑制免疫微環(huán)境中的其它負(fù)性調(diào)控因子以獲得更好的療效。

四、展望

STS 雖然少見(jiàn)但分型極為復(fù)雜，不同的亞型具有不同的生物學(xué)特征、預(yù)后及治療反應(yīng)?；诜肿訖z測(cè)的進(jìn)展，結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫組化特征，可以更好地區(qū)分不同亞型的 STS，甚至發(fā)現(xiàn)一些既往并未認(rèn)識(shí)的新的亞型。隨著分子檢測(cè)手段的不斷進(jìn)步，新的靶點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)，新藥的研發(fā)也將隨之獲得前所未有的突破，改變目前傳統(tǒng)的手術(shù)、放化療療效不足的窘境，精準(zhǔn)診療、分而治之的理念也將成為這類腫瘤未來(lái)的主流方向。