王雙翠 甘家麗 張文瀾 張悅 張曉璐 郭茂娟 (天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617)

心血管疾病(CVDs)嚴(yán)重影響人們的健康，其發(fā)病率和病死率均居首位，因此，防治CVDs尤為重要〔1〕。慢性心力衰竭(CHF)是CVDs的終末階段〔2〕，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚未闡明。最新研究發(fā)現(xiàn)優(yōu)化糖脂代謝底物重塑可改善CHF〔3〕。糖脂代謝是細(xì)胞及機(jī)體能量與物質(zhì)來源的重要生命過程，其穩(wěn)態(tài)平衡是機(jī)體應(yīng)對內(nèi)外時(shí)空環(huán)境變化的重要保障。糖脂代謝失衡導(dǎo)致的各類代謝性疾病嚴(yán)重威脅人類健康〔4〕。因此，調(diào)節(jié)糖脂代謝底物重塑在CHF的治療中尤為重要〔5，6〕。本文總結(jié)了近年來關(guān)于調(diào)節(jié)糖脂代謝底物重塑防治CHF的研究進(jìn)展及存在的問題。

1 糖脂代謝底物重塑

1.1正常狀態(tài)下的糖脂代謝底物 心肌中能量物質(zhì)的正常代謝是維持心臟正常運(yùn)行的物質(zhì)基礎(chǔ)〔7〕。正常心肌能量代謝途徑主要包括三個(gè)步驟：底物利用、氧化磷酸化生成能量、三磷酸腺苷(ATP)轉(zhuǎn)移和利用〔8〕。糖脂代謝底物主要包括游離脂肪酸(FFA)和葡萄糖〔9〕，F(xiàn)FA提供了60%～90%的能量，葡萄糖提供了10%～40%的能量〔10〕。

心臟依靠長鏈脂肪酸作為心肌能量代謝底物的主要來源，通過氧化循環(huán)脂肪、FFA和內(nèi)源性三酰甘油酯來獲得能量〔11〕。脂肪可被分解為FFA和甘油。FFA通過被動擴(kuò)散和載體介導(dǎo)〔CD36、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(FATP)-1和細(xì)胞質(zhì)脂肪酸結(jié)合蛋白〕的途徑被心肌細(xì)胞吸收。在細(xì)胞內(nèi)，F(xiàn)ATP-1和細(xì)胞質(zhì)脂肪酸結(jié)合蛋白經(jīng)酯化形成脂肪酰輔酶A，再由肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶(CPT)-1和CPT-2進(jìn)入線粒體〔3〕，在線粒體內(nèi)由脂肪酸β氧化為乙酰輔酶(Co)A，然后進(jìn)入三羧酸循環(huán)(TCA)產(chǎn)生ATP提供能量，該途徑是心肌細(xì)胞獲得能量的主要方式〔5〕。

葡萄糖代謝也在心肌細(xì)胞能量代謝中發(fā)揮著重要作用。葡萄糖通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)1和GLUT4進(jìn)入心肌細(xì)胞(主要是GLUT4)〔12〕，當(dāng)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞中后〔9〕，經(jīng)過己糖激酶磷酸化生成6-磷酸葡萄糖(G-6-P)，然后進(jìn)入糖酵解途徑〔13〕。糖酵解途徑會產(chǎn)生丙酮酸、還原型輔酶Ⅰ(NADH)和ATP，氧供充足時(shí)丙酮酸會進(jìn)入線粒體〔12〕，然后在丙酮酸脫氫酶 (PDH) 的作用下生成乙酰輔酶A，進(jìn)入TCA產(chǎn)生ATP提供能量〔14〕。因此，可通過調(diào)節(jié)脂肪酸與葡萄糖代謝來調(diào)節(jié)心肌能量代謝從而防治CHF。

1.2CHF時(shí)糖脂代謝底物重塑 CHF時(shí)脂肪酸代謝途徑中CD36的表達(dá)降低〔15〕導(dǎo)致心肌細(xì)胞對FFA的攝取減少，從而血清FFA的含量升高〔5〕，CPT-1的表達(dá)降低和線粒體的功能障礙導(dǎo)致TCA和ATP減少〔15〕，能量的減少不足以維持正常心功能，加速了心衰的進(jìn)程；CHF時(shí)葡萄糖代謝途徑中GLUT1含量升高、GLUT4含量降低〔16〕，GLUT4的缺乏會加速心臟ATP消耗并延遲ATP恢復(fù)，從而產(chǎn)生嚴(yán)重的心臟功能障礙〔17〕，而線粒體功能障礙則會導(dǎo)致PDH和ATP減少〔18〕，導(dǎo)致心肌能量代謝障礙從而加速CHF的進(jìn)程。

CHF時(shí)心肌細(xì)胞受損，處于缺血、缺氧的環(huán)境，然而消耗相同的氧，葡萄糖產(chǎn)生的ATP較FFA產(chǎn)生的多〔19〕，故心肌能量代謝會優(yōu)先利用葡萄糖〔20〕。在CHF早期，優(yōu)先利用葡萄糖能維持正常的心功能〔21〕。因此，針對優(yōu)化糖脂代謝底物的治療普遍認(rèn)為，糖脂代謝底物可通過抑制脂肪酸代謝或刺激葡萄糖代謝這兩個(gè)方面來優(yōu)化〔15〕。抑制脂肪酸代謝的途徑有：抑制CPT-1的表達(dá)(協(xié)助攝取FFA進(jìn)入線粒體的轉(zhuǎn)運(yùn)體)和抑制脂肪酸β-氧化酶〔5〕。而通過抑制脂肪酸代謝又可間接刺激葡萄糖代謝來調(diào)節(jié)能量代謝〔22〕；刺激葡萄糖代謝的途徑：增強(qiáng)跨膜糖蛋白-GLUT的活性、激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、抑制過氧化物酶增殖子激活受體(PPAR)α的表達(dá)〔14〕。但這種糖脂代謝底物重塑會造成細(xì)胞內(nèi)ATP降低，無法滿足心肌細(xì)胞正常代謝，會進(jìn)一步加重CHF的進(jìn)展〔23〕，由于脂肪酸的利用率顯著降低〔10〕，F(xiàn)FA不斷堆積從而產(chǎn)生脂毒性物質(zhì)〔24〕(如神經(jīng)酰胺)，從而加重CHF的進(jìn)展〔25〕。葡萄糖代謝產(chǎn)生的能量抵消不了脂肪酸氧化減少的能量，因此，CHF患者嚴(yán)重缺乏能量，需要高效產(chǎn)生能量以滿足心臟的需要〔26〕。優(yōu)化糖脂代謝底物重塑對改善CHF的進(jìn)展尤為重要，但同時(shí)存在的矛盾也是無法避免的?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，在CHF發(fā)展過程中，高FFA利用率實(shí)際上可能是有益的。相關(guān)研究還表明，增加的脂肪酸利用率具有預(yù)防和治療CHF的潛力〔27〕。脂肪酸攝取的越少，心臟功能障礙就越嚴(yán)重〔16〕。因此，優(yōu)化糖脂代謝底物重塑代謝在防治CHF中提供了新思路、新方法。

2 中醫(yī)藥與心力衰竭及能量代謝的機(jī)制

中醫(yī)雖然沒有“心力衰竭”，但可將其歸屬于“喘證”“水腫”“心悸”等范疇〔28〕，認(rèn)為其病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)〔29〕，氣虛為本，血瘀、水停為標(biāo)〔30〕。中醫(yī)認(rèn)為構(gòu)成人體和維持生命活動的最基本物質(zhì)是氣〔31〕，它能維持人體正常的生理功能?，F(xiàn)代生物學(xué)認(rèn)為能量是維持機(jī)體各種生命活動的推動力〔32〕，進(jìn)而說明中醫(yī)中的“氣”與西醫(yī)中的能量相似。中醫(yī)治療可多途徑和多靶點(diǎn)〔33〕，加強(qiáng)了中醫(yī)藥在防治CHF中的特色和優(yōu)勢，目前基于中醫(yī)理論的中醫(yī)現(xiàn)代研究層出不窮〔34〕，中藥單體和復(fù)方防治CHF的研究主要以益氣溫陽、活血利水為常用治法〔35〕。近年來，諸多實(shí)驗(yàn)和研究表明很多中藥成分可以通過調(diào)節(jié)糖脂代謝底物重塑，來優(yōu)化心肌供能從而防治CHF的進(jìn)展〔36〕。

3 中醫(yī)藥干預(yù)糖脂代謝底物重塑防治CHF的研究

CHF早期由于能量不足轉(zhuǎn)變?yōu)閮?yōu)先利用葡萄糖(胚胎型代謝模式)的模式〔37〕，決定了無論在生理上還是治療上底物利用都將向葡萄糖轉(zhuǎn)變〔38〕，所以此時(shí)治療應(yīng)遵循抑制脂肪酸、刺激葡萄糖的原則。而長期葡萄糖代謝產(chǎn)生的能量不足以維持機(jī)體需要，此時(shí)促進(jìn)脂肪酸代謝、抑制葡萄糖代謝，有助于增加能量的產(chǎn)生從而改善CHF〔39，40〕。脂肪酸代謝與葡萄糖代謝是相互制約的關(guān)系〔41〕，完全的抑制脂肪酸或葡萄糖都不是正確的治療方案，臨床治療應(yīng)辨證論治，以達(dá)到最佳的治療效果〔18〕。經(jīng)查閱大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥可通過多途徑促進(jìn)脂肪酸代謝或抑制脂肪酸代謝或促進(jìn)葡萄糖代謝，也可同時(shí)調(diào)節(jié)脂肪酸與葡萄糖代謝，見表1。

3.1中醫(yī)藥干預(yù)脂肪酸代謝防治CHF的研究

3.1.1促進(jìn)脂肪酸代謝 Dong等〔39〕研究證明抑制脂肪酸代謝、刺激葡萄糖代謝會導(dǎo)致ATP減少和PPARα-靶基因表達(dá)減少，而黃芪甲苷Ⅳ通過上調(diào)αPPARα和PPARα靶向基因的表達(dá)，提高了ATP產(chǎn)生的能力，有助于改善CHF。張晶等〔42〕研究發(fā)現(xiàn)大劑量黃芪甲苷可以降低FFA的含量，推測其可以增強(qiáng)脂肪酸的代謝，進(jìn)而抑制葡萄糖的代謝，改善心肌能量代謝。Chen等〔43〕實(shí)驗(yàn)研究表明，人參皂苷Rb3上調(diào)了肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(CPT)-1α，?；o酶A脫氫酶長鏈(ACADL)和線粒體脫乙酰基酶(SIRT3)，同時(shí)也上調(diào)了PPARα，從而促進(jìn)脂肪酸的代謝，有助于改善心肌細(xì)胞能量代謝進(jìn)而防治CHF。曲紹春等〔44〕研究表明血清脂肪酸的增高，會增加心肌耗氧量，加重心肌缺血，而人參果皂苷注射液可通過促進(jìn)脂肪酸代謝降低脂肪酸的水平，從而阻止脂肪酸對心肌的損傷。李瑞等〔45〕研究發(fā)現(xiàn)溫腎活血膠囊有助于心功能的恢復(fù)，促進(jìn)脂肪酸代謝，降低血清中脂肪酸水平。楊開燕等〔46〕研究表明桂枝養(yǎng)心膠囊通過促進(jìn)脂肪酸代謝降低了血清FFA，改善心肌能量代謝，有利于防治CHF。

3.1.2抑制脂肪酸代謝 馬晨等〔47〕研究表明，丹參注射液可抑制脂肪酸代謝間接促進(jìn)葡萄糖代謝，改善能量代謝底物的利用，有助于緩解CHF。姜莉等〔48〕研究發(fā)現(xiàn)益氣強(qiáng)心湯可以降低心型脂肪酸結(jié)合蛋白 (H-FABP)，抑制脂肪酸代謝從而調(diào)節(jié)心肌能量代謝，提示益氣養(yǎng)心湯有利于其進(jìn)行有氧運(yùn)動改善心功能，防治CHF。黃黎華等〔49〕研究表明丹參水溶性成分降低了乙酰輔酶(AcCo)A/CoA比值，說明抑制了脂肪酸代謝，改善了心肌能量代謝。

3.2促進(jìn)葡萄糖代謝的研究 樓丹飛等〔50〕研究表明，益氣活血通痹小復(fù)方上調(diào)了AMPK、GLUT4，刺激葡萄糖代謝，改善心肌能量代謝。吳華芹等〔51〕研究發(fā)現(xiàn)心復(fù)康口服液上調(diào)了GLUT1，從而促進(jìn)了葡萄糖的代謝，改善心肌能量代謝障礙。邱桂蘭等〔52〕發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯通過上調(diào)GLUT4的表達(dá)，刺激葡萄糖的代謝，改善心肌能量代謝。馬琰巖等〔32〕研究發(fā)現(xiàn)黃芪、黨參補(bǔ)氣藥中含有多糖，多糖會進(jìn)一步代謝成為能量代謝的底物，從而促進(jìn)葡萄糖代謝，抑制脂肪酸代謝，有利于防治CHF。Zheng等〔53〕研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1通過上調(diào)GLUT4的表達(dá)促進(jìn)了對葡萄糖的攝取，有助于改善CHF。

3.3中醫(yī)藥同時(shí)干預(yù)脂肪酸與葡萄糖代謝的研究 唐斌等〔54〕研究證實(shí)了CHF時(shí)代謝底物由脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)閮?yōu)先利用葡萄糖，而黃芪甲苷干預(yù) CHF 大鼠心肌后與脂肪酸代謝相關(guān)的酶——長鏈脂酰輔酶A脫氫酶及mRNA含量升高，與糖酵解相關(guān)的酶——6-磷酸果糖激酶1及mRNA含量降低，這一結(jié)果提示黃芪甲苷可以提高脂肪酸代謝，降低糖酵解的代謝，從而糾正CHF心肌細(xì)胞能量代謝的異常。張軍芳等〔55〕證明了芪藶強(qiáng)心膠囊可以促進(jìn)AMP激活的AMPK磷酸化，增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)脂肪酸和葡萄糖代謝，改善心肌能量代謝。相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究表明在血管緊張素(Ang)Ⅱ引起的心肌肥大模型中，生脈注射液通過激活A(yù)MPK信號通路來提高CPT-1，GLUT-4和PPARγ/PPARγ輔激活因子(PGC)-1α的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)脂肪酸與葡萄糖代謝〔40〕。胡鳴旭等〔56〕研究發(fā)現(xiàn)參芪藶心方可抑制脂肪酸代謝同時(shí)刺激葡萄糖代謝，提高了ATP的含量，改善了心肌細(xì)胞能量代謝，從而防止CHF。

表1 中醫(yī)藥優(yōu)化糖脂代謝底物重塑防治CHF的總結(jié)

綜上，抑制脂肪酸代謝、促進(jìn)葡萄糖代謝可改善CHF；反之，促進(jìn)脂肪酸代謝、抑制葡萄糖代謝也可改善CHF的進(jìn)程。雖然這兩種治療方法都得到驗(yàn)證，也都有效，但尚未有具體的研究機(jī)制及治療策略，CHF各階段分別用哪種治療方法還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 展 望

今后可根據(jù)CHF的不同時(shí)期，結(jié)合脂肪酸代謝與葡萄糖代謝可以相互調(diào)節(jié)的特點(diǎn)進(jìn)行治療。并且應(yīng)開展實(shí)驗(yàn)進(jìn)行深入探討和研究，大力探求中醫(yī)藥優(yōu)化糖脂代謝底物重塑保持時(shí)空動態(tài)平衡的具體機(jī)制，為探討中醫(yī)藥防治CHF的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用提供新方向、新依據(jù)。