林嵐，金悅，吳水才

北京工業(yè)大學(xué) 環(huán)境與生命學(xué)部 生物醫(yī)學(xué)工程系（智能化生理測量與臨床轉(zhuǎn)化北京市國際科研合作基地），北京 100124

引言

從世界范圍來看，老年人口的規(guī)模、比例都在不斷增加。醫(yī)療與公共衛(wèi)生的進(jìn)步、生活水平的提高、教育以及營養(yǎng)水平的改善都不斷延長著老年人的壽命。2019年，全球60歲以上老年人口約為10億。預(yù)計到2050年，這一數(shù)字將增至21億[1]。神經(jīng)退行性疾病，尤其是阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)，已成為致老年人死亡的一項關(guān)鍵疾病[2]，且患有這一疾病的老年人數(shù)量在過去的幾十年里迅速增加。是否是成功的老齡化在很大程度上取決于是否可以在老化過程中保持一定水平的認(rèn)知能力、是否能夠與周邊環(huán)境進(jìn)行有效的互動。對老年人來說，如何延長壽命和提高生活質(zhì)量是其最為關(guān)注的問題。65歲以上的老年人中，超過半數(shù)人群對自己的記憶力表示擔(dān)憂[3-5]。當(dāng)前，與心血管疾病的治療與預(yù)防相比，預(yù)防認(rèn)知的衰退尚缺乏有效策略。

認(rèn)知老化是一個非常復(fù)雜的生物學(xué)過程，與感覺、運動和認(rèn)知功能的衰退有關(guān)。認(rèn)知老化在個體間存在差異，在個體內(nèi)部具有可塑性[6]。學(xué)者們從神經(jīng)科學(xué)、遺傳變異、環(huán)境條件和生活方式對成年人的認(rèn)知發(fā)展過程影響的角度提出的解釋顯示，與血管疾病、代謝綜合征、慢性壓力、炎癥以及β-淀粉樣蛋白沉積相關(guān)的多種因素都會加速大腦老化[7-8]。與此同時，神經(jīng)可塑性有可能對老年人的大腦結(jié)構(gòu)與功能產(chǎn)生積極影響，延緩認(rèn)知衰退的發(fā)生[9-11]。根據(jù)認(rèn)知老化程度的不同，認(rèn)知老化一般被分為病理老化、正常老化兩種類型[12-13]。目前，國內(nèi)外眾多研究基本都集中在增齡性認(rèn)知衰退相關(guān)的正常老化與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的病理老化，如AD。對于老年人，隨著年齡的增長其對不同認(rèn)知領(lǐng)域的認(rèn)知能力會逐漸減弱。然而，不同老年個體間在認(rèn)知表現(xiàn)上存在較大的差異[14]，其認(rèn)知表現(xiàn)的衰退主要表現(xiàn)為以下幾種情況：迅速下降、緩慢下降、保持穩(wěn)定或有所提高[15]。Rowe等[16]認(rèn)為，健康老年人在各個認(rèn)知領(lǐng)域存在差異，正常與病理的差別不足以描述認(rèn)知老化過程。因此，正常認(rèn)知老化被進(jìn)一步分為加速認(rèn)知老化、常態(tài)認(rèn)知老化和成功認(rèn)知老化。Baran等[17]發(fā)現(xiàn)成功認(rèn)知老化人群具有皮質(zhì)糖代謝維持不變、右扣帶回峽部糖代謝水平較低的特點。Mapstone等[18]對224名老年對象進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其中41人屬于成功認(rèn)知老化人群。該類人群的血漿代謝物方面有12個代謝物的濃度遠(yuǎn)高于同齡老人。這些代謝物是調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、炎癥和一氧化氮生物利用度代謝途徑的重要組成部分。Chen等[19]發(fā)現(xiàn)在成功認(rèn)知老化人群中存在一個位于同一半球中額葉、扣帶回、頂葉、顳葉和皮層下區(qū)域之間的連接結(jié)構(gòu)的連接組。由于成功認(rèn)知老化研究的結(jié)果可以指導(dǎo)老年人延緩病理性老化，幫助研究機構(gòu)開發(fā)認(rèn)知老化的早期生物標(biāo)志物和治療靶點，故而這一領(lǐng)域的研究越來越受關(guān)注。

本研究首先概述了成功認(rèn)知老化的定義與劃分，然后討論了成功認(rèn)知老化的決定因素；隨后介紹了成功腦老化，并結(jié)合相關(guān)模型對它們之間的關(guān)系進(jìn)行了回顧；最后對成功認(rèn)知老化這一研究領(lǐng)域進(jìn)行了回顧和展望。

1 成功認(rèn)知老化的定義與劃分

2006年，美國國立衛(wèi)生研究院認(rèn)知與情緒健康項目對成功認(rèn)知老化進(jìn)行了定義[20]。實現(xiàn)成功認(rèn)知老化的老年人不僅沒有認(rèn)知障礙，而且在多維的認(rèn)知測試中表現(xiàn)良好。成功認(rèn)知老化人群一般采用基于閾值的同輩比較法、代際比較法和縱向比較法來進(jìn)行劃分。

基于閾值的同輩比較法通過對認(rèn)知測試得分設(shè)定一個閾值，以便在同輩群體中區(qū)分認(rèn)知能力表現(xiàn)最好的成功認(rèn)知老化人群。閾值一般分為靜態(tài)閾值與動態(tài)閾值。靜態(tài)閾值法的優(yōu)點是易于推廣，但認(rèn)知表現(xiàn)會受到年齡等多種因素的影響，存在一定局限性。動態(tài)閾值法指基于群體認(rèn)知測試設(shè)定一個動態(tài)的閾值，如認(rèn)知測試的中值。這種方法在受試者較多、認(rèn)知測試方差較大時比較適用。代際比較方式，較常對中老年群體（50～65歲）進(jìn)行對比研究，認(rèn)為成功認(rèn)知老化的老年群體其認(rèn)知能力水平與年輕人群相當(dāng)。Harrison等[21]將成功認(rèn)知老化人群定義為年齡為80歲以上，且在情景記憶表現(xiàn)中其認(rèn)知表現(xiàn)與50～65歲的中老年人表現(xiàn)相當(dāng)?shù)娜后w，影像學(xué)分析顯示這類人群與中老年人的腦萎縮程度沒有明顯差異。該方法的一個默認(rèn)假設(shè)是老年人在中年時，與對照組的中年群體在文化、生活方式、教育上基本相似，但有時中年受試者并不能簡單被視為老年受試者年齡相當(dāng)?shù)膶φ战M[22]?？v向比較法與Hendrie等[20]對成功認(rèn)知老化的定義比較接近，是將相同個體當(dāng)前的認(rèn)知水平與中年個體的認(rèn)知水平進(jìn)行比較。Lin等[23]連續(xù)5年對354名老年人進(jìn)行縱向追蹤，采用生長混合模型將受試者分為成功認(rèn)知老化組、認(rèn)知退化組和低穩(wěn)態(tài)認(rèn)知老化組，發(fā)現(xiàn)性別、載脂蛋白E（Apolipoprotein E，ApoE）ε4、β-淀粉樣蛋白等對三組間認(rèn)知軌跡有顯著影響。該方法的缺點是試驗周期較長，研究隊列成員會由于死亡和疾病發(fā)作等原因被逐漸排除，從而帶來實驗結(jié)果的偏差。

總的來說，盡管成功認(rèn)知老化存在較完整的定義，但其具體劃分方面還存在一些挑戰(zhàn)。首先，認(rèn)知測試在設(shè)計上往往存在一定偏差。部分認(rèn)知測試結(jié)果會受到語言與文化程度的影響[24]。多次重復(fù)認(rèn)知測試也會帶來偏差。其次，認(rèn)知測試的選擇一定程度上決定了成功老化的定義，不同認(rèn)知測試所定義的成功認(rèn)知老化存在差異。再次，成功認(rèn)知老化存在多種實現(xiàn)途徑，一種是成功地維持大腦病理表現(xiàn)較少的狀態(tài)；二是盡管大腦出現(xiàn)了一定程度的病理改變，但可以成功應(yīng)對與年齡相關(guān)的腦病理表現(xiàn)。

2 成功認(rèn)知老化的保護(hù)性因素

完整的認(rèn)知功能是大多數(shù)研究者定義的成功認(rèn)知老化的共同特征，促進(jìn)成功認(rèn)知老化的相關(guān)因素可以改善老年人的生活質(zhì)量。

2.1 遺傳

大多數(shù)探討基因?qū)匣绊懙难芯考性陂L壽的表型上，有多項研究評估了基因?qū)φJ(rèn)知老化軌跡的影響[25]。一項關(guān)于人類大腦老化的轉(zhuǎn)錄組分析顯示，57.7%的基因表達(dá)在產(chǎn)前發(fā)育過程中發(fā)生變化[26]。9.1%的新皮質(zhì)表達(dá)基因轉(zhuǎn)錄本在出生后發(fā)育（20歲以下）期間發(fā)生變化，但在成年期時只有0.7%發(fā)生了變化。來自瑞典孿生研究的結(jié)果顯示[27]，老年人的認(rèn)知能力一定程度來自遺傳，54%的一般認(rèn)知因素方差歸因于遺傳；在中年人中，認(rèn)知因素方差歸因于遺傳因素的比例為80%。隨著年齡的增長，生活行為方式對認(rèn)知健康的相對影響會越來越大。

Greenwood等[28]通過對比成功認(rèn)知老化人群與他們后代的認(rèn)知能力時發(fā)現(xiàn)，多項認(rèn)知能力具有遺傳性。雖然淀粉樣前體蛋白、早老素-1和早老素-2基因突變會導(dǎo)致早期家族性AD，但這類病例只占所有AD的3%。晚發(fā)性、散發(fā)性AD占AD總病例的絕大多數(shù)，其主要由基因與生活因素以及它們在生命過程中的相互作用所決定。ApoEε4等位基因是一個確定的散發(fā)性AD的遺傳因子[29]。ApoEε4等位基因攜帶者的AD發(fā)病年齡會提前3～4年[30]。與之相反，ApoEε2是一個長壽基因，對衰老過程具有系統(tǒng)性影響，可以顯著降低晚發(fā)性AD的風(fēng)險[31]。ApoE多態(tài)性對大腦與認(rèn)知的影響早在青年和成年早期就開始了[32-33]。此外，一些與心臟代謝危險因素相關(guān)的候選基因，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因、膽固醇24羥化酶基因、脂肪和肥胖相關(guān)基因以及胰島素降解酶基因[34-36]也與認(rèn)知老化相關(guān)。

2.2 壓力管理

壓力指一個人在感覺需求超出其個人和社會資源的情況下的感受。一般而言，急性壓力會暫時降低諸如工作記憶、處理速度和注意力等認(rèn)知能力[37]。要維持成功的老化過程，老年人需要進(jìn)行壓力管理。老年人與年輕人相比有不同的壓力來源，如老年人所面臨的問題往往是與健康有關(guān)的、長期的且不可控的。慢性疾病會帶給老年人持續(xù)的壓力，而這會影響一系列的生理過程。具體來說，壓力會刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸分泌皮質(zhì)醇等糖皮質(zhì)激素，而這會使大腦結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，特別是海馬體的萎縮。正確應(yīng)對壓力的方法可能有助于降低AD風(fēng)險，實現(xiàn)成功認(rèn)知老化[38]。冥想或正念減壓法就是非常有效的壓力管理策略[39]。冥想與正念減壓法被證明可以減少過量皮質(zhì)醇的釋放，增加額葉內(nèi)的腦血流量[40]。一項研究壓力管理和認(rèn)知關(guān)系的薈萃研究發(fā)現(xiàn)，正念減壓法或冥想可以緩解認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知能力下降、增加腦功能的連通性、改善腦體積變化百分比和大腦皮層區(qū)域的腦血流[41]。瑜伽是一項與減壓和放松有關(guān)的活動[42]。瑜伽被發(fā)現(xiàn)對細(xì)胞老化的生物標(biāo)志物有積極影響[43]。Berk等[44]的研究發(fā)現(xiàn)，瑜伽還能改善輕度認(rèn)知障礙患者的日常注意力、記憶力和執(zhí)行功能。鼓勵老年人有效管理壓力可以降低認(rèn)知能力衰退的風(fēng)險，幫助其實現(xiàn)成功認(rèn)知老化。

2.3 生活行為方式

持續(xù)性的體育運動可以降低心血管疾病與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生風(fēng)險，以及老年人死亡的風(fēng)險。動物實驗研究證明，小鼠長期跑輪可以顯著減緩增齡性腦萎縮，改善認(rèn)知能力[45]。在人類中，De la Rosa等[46]研究發(fā)現(xiàn)體育運動（有氧和阻力）訓(xùn)練可以更有效地保持老年人認(rèn)知能力。Kramer等[47]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)體育活動與老年人的多個認(rèn)知領(lǐng)域，特別是執(zhí)行功能的表現(xiàn)增加有關(guān)。Chapman等[48]還發(fā)現(xiàn)即使是短期有氧運動也可以促進(jìn)神經(jīng)可塑性。體育鍛煉具有延緩老年人認(rèn)知衰退的量效關(guān)系[49]。長期運動對認(rèn)知老化人群大腦皮質(zhì)的功能活動性有明顯改善，其潛在的生理學(xué)機制可能是運動能促進(jìn)海馬區(qū)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，進(jìn)而起到改善認(rèn)知功能的作用[50]。積極生活方式的終身穩(wěn)定性被發(fā)現(xiàn)有助于增強工作記憶和注意力[51]。

在延長壽命的干預(yù)措施中，飲食限制具有非常好的效果。對嚙齒動物來說，限制食量為自由進(jìn)食的1/3，可延長小鼠壽命30%～40%。對于人類來說，腸道微生物群被認(rèn)為是高脂飲食攝入與個體認(rèn)知受損之間聯(lián)系的一部分[52]。長期食用高脂飲食與認(rèn)知能力下降有關(guān)[53]。有很多營養(yǎng)品，如B族維生素、抗氧化維生素、硒、維生素D、中鏈甘油三酯和長鏈ω-3脂肪酸，可以保護(hù)認(rèn)知健康[54]。Jennings等[55]發(fā)現(xiàn)魚油、生酮干預(yù)和推遲神經(jīng)元退化的地中海飲食干預(yù)具有很強的緩解老年人認(rèn)知衰退的潛力。魚油中的二十二碳六烯酸是大腦細(xì)胞膜的重要構(gòu)成成分，可維持神經(jīng)細(xì)胞的正常生理活動。酮是大腦第二重要的燃料，當(dāng)老化過程中腦葡萄糖攝取慢性缺失時，酮會取代葡萄糖。膳食營養(yǎng)素和食物指南在很大程度上是基于心臟代謝風(fēng)險的管理制定的，鑒于心臟代謝健康對認(rèn)知功能的既定重要性，飲食習(xí)慣的改善可以幫助老年人維持成功認(rèn)知老化。

2.4 認(rèn)知刺激

多學(xué)科研究的證據(jù)表明，早期受教育程度、社會經(jīng)濟(jì)狀況、中年后職業(yè)復(fù)雜程度、某些個性特點等因素，以及老年時多參加閑暇活動可降低晚年認(rèn)知障礙的風(fēng)險[56]。英國醫(yī)學(xué)研究委員會的認(rèn)知功能和老齡研究表明，無論中年還是老年，積極的認(rèn)知生活方式（如高學(xué)歷、職業(yè)復(fù)雜程度和經(jīng)常社交活動）均與良好的認(rèn)知軌跡相關(guān)聯(lián)，并能降低AD風(fēng)險[57]。與普通老年人相比，雙語老年人具有較強的認(rèn)知能力，終身具有的雙語經(jīng)驗延緩了認(rèn)知老化[58]。此外，Karp等[59]發(fā)現(xiàn)，不同類型的休閑活動具有積累效應(yīng)，參與多種類型休閑活動比只參加一種活動更有利于降低AD風(fēng)險。認(rèn)知儲備被認(rèn)為具有部分調(diào)節(jié)閑暇時間社交、心理和身體活動與晚年認(rèn)知能力間聯(lián)系的功能[60]。

3 成功腦老化

老年人認(rèn)知能力的異質(zhì)性中至少部分差異是由大腦結(jié)構(gòu)的不同導(dǎo)致。對認(rèn)知能力有預(yù)測作用的腦結(jié)構(gòu)，是成功認(rèn)知老化的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)。成功腦老化指年齡相對較高的老年人的大腦形態(tài)結(jié)構(gòu)與相對低齡的老年人相似。了解成功老化的中老年人的年齡、大腦結(jié)構(gòu)和認(rèn)知之間的關(guān)系，可以揭示這些因素是如何相互影響的。

關(guān)于老年人額葉測量與認(rèn)知之間關(guān)系的研究中，執(zhí)行功能是研究最多的領(lǐng)域。多數(shù)證據(jù)表明額葉結(jié)構(gòu)的大小與執(zhí)行功能呈正相關(guān)[61-62]。額葉測量與其他認(rèn)知領(lǐng)域之間既存在正相關(guān)，也存在關(guān)系不明顯的情況[63]。海馬體及相關(guān)結(jié)構(gòu)與整體認(rèn)知間存在正相關(guān)關(guān)系[64]。認(rèn)知與其他顳葉腦區(qū)之間的關(guān)系被探索得更少，比較一致的發(fā)現(xiàn)是，除海馬外，其他顳葉腦區(qū)與記憶表現(xiàn)無關(guān)[65]。探討頂葉、枕葉、皮質(zhì)下和小腦測量與認(rèn)知之間關(guān)系的研究相對較少。有限的研究發(fā)現(xiàn)后頂葉皮質(zhì)與整體認(rèn)知之間存在正相關(guān)關(guān)系[64]，杏仁核體積與記憶之間同樣存在正相關(guān)關(guān)系等[62]。

除研究大腦結(jié)構(gòu)與認(rèn)知的關(guān)系外，生物標(biāo)志物也被用于成功腦老化的研究。以腦圖像為基礎(chǔ)，可利用機器學(xué)習(xí)與深度學(xué)習(xí)算法來定義腦老化生物標(biāo)志物[66-67]。腦年齡估計差是最為常用的腦老化生物標(biāo)志物[68]。音樂創(chuàng)作[69]、冥想[70]和提升身體素質(zhì)[71-72]都被發(fā)現(xiàn)可以促進(jìn)成功腦老化。

4 認(rèn)知老化與腦老化關(guān)系及模型解釋

認(rèn)知老化、腦老化之間的關(guān)系并不總是完全匹配。Katzman等[73]基于AD尸檢發(fā)現(xiàn)，部分生前認(rèn)知水平完全正常的老年人，大腦卻呈現(xiàn)出AD晚期病理特征。這種腦老化水平與認(rèn)知功能的不匹配現(xiàn)象在后續(xù)的研究中也屢次被發(fā)現(xiàn)[74]。此外，學(xué)者們還發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)多的“受保護(hù)的成功認(rèn)知老化人群”。這類人群健康風(fēng)險因素水平較高（高血脂[75]、肥胖[76]、心臟病[77]），但是這些高風(fēng)險因素不會導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，這一結(jié)果與大量認(rèn)知老化的研究結(jié)果相矛盾。對于老年人，根據(jù)風(fēng)險因素可將其分為低風(fēng)險和高風(fēng)險兩類，根據(jù)保護(hù)因素可將其分為受保護(hù)和不受保護(hù)兩類。而在中老年群體中，只有少數(shù)人屬于受保護(hù)對象。隨著年齡的增加，會有越來越多的未受保護(hù)的高風(fēng)險人群出現(xiàn)認(rèn)知衰退。相比之下，受保護(hù)的個體，即使是那些有高風(fēng)險因素的個體，在成功認(rèn)知老化人群中會占有越來越高的比例。最終，成功認(rèn)知老化人群可能主要由兩類人群組成，低風(fēng)險人群和受保護(hù)人群（低風(fēng)險和高風(fēng)險）。隨著成功認(rèn)知老化人群中受保護(hù)對象的增加，高危險因素與隨后認(rèn)知能力下降的相關(guān)性逐漸減弱甚至出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。所以在如何解釋認(rèn)知與大腦的關(guān)系方面，還有很長的路要走。

認(rèn)知能力不同的人可能有相同程度的大腦老化，而不同老化程度的大腦也可能具有相同的認(rèn)知功能。成功認(rèn)知老化對象的記憶功能的保留可以用大腦維持、腦儲備、認(rèn)知儲備等模型[78]來解釋。大腦維持指在大腦老化過程中[79]，腦結(jié)構(gòu)與功能的保存較完整。該類人群大腦中較少出現(xiàn)與年齡相關(guān)的大腦變化和病理學(xué)表現(xiàn)，絕大多數(shù)該類人群可以在實現(xiàn)成功腦老化的同時，實現(xiàn)成功認(rèn)知老化。大腦維持側(cè)重于老年時結(jié)構(gòu)和功能完整性的保存。儲備模型是大腦維持的一個互補概念，旨在解釋為什么有些人在存在腦病理的情況下還具有完備的認(rèn)知功能。儲備概念被用于捕獲大腦的保護(hù)屬性（腦儲備），以及認(rèn)知的保護(hù)屬性（認(rèn)知儲備）。腦儲備主要強調(diào)人腦內(nèi)在組織結(jié)構(gòu)（如大腦的尺寸、神經(jīng)密集程度等）對大腦認(rèn)知的保護(hù)作用。認(rèn)知儲備則強調(diào)大腦能夠積極地調(diào)動尚存的腦儲備來彌補腦損傷所帶來的認(rèn)知功能消耗，保障個體臨床表現(xiàn)的最優(yōu)化。認(rèn)知老化的支架理論進(jìn)一步將認(rèn)知儲備概念擴(kuò)展到整個生命周期[80]。大腦會構(gòu)建代償性支架以應(yīng)對神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能衰退帶來的挑戰(zhàn)。代償性支架貫穿整個生命周期，包括使用與開發(fā)互補的、替代性的神經(jīng)回路，來實現(xiàn)特定的認(rèn)知目標(biāo)。內(nèi)在和外在的認(rèn)知保護(hù)性因素一定程度上可以促進(jìn)大腦維持，以及儲備和代償性支架的構(gòu)建，促進(jìn)成功腦和（或）認(rèn)知老化。認(rèn)知老化的關(guān)系如圖1所示。

圖1 認(rèn)知老化關(guān)系圖

5 結(jié)語

現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)研究中面臨的一個重要問題是如何改變老年人的生活方式與習(xí)慣，促進(jìn)成功認(rèn)知老化。認(rèn)知老化是一個高度復(fù)雜的過程，它不僅受到內(nèi)源性遺傳因素的影響，而且與許多因素包括控制攝入的食物量和飲食成分、體育活動、壓力管理等相關(guān)。青少年的大腦可以利用多種不同方式完成一項認(rèn)知任務(wù)。不同的執(zhí)行方式對大腦老化敏感性的影響存在差異，某些腦區(qū)、回路和激活模式比其他腦區(qū)、回路和激活模式更具有可塑性。隨著年齡增長，大腦處理任務(wù)的路徑和腦區(qū)會變得更穩(wěn)定，這可能是選擇生存的結(jié)果。成年后，有更多任務(wù)處理路徑的個體，可能會具有較強的儲備能力或構(gòu)建了較完備的代償性支架，而這在一定程度上可以減緩增齡性的認(rèn)知衰退。當(dāng)前對成功認(rèn)知老化的研究更多集中在認(rèn)知老化方面。對于認(rèn)知老化與腦老化間的復(fù)雜關(guān)系，在后續(xù)研究中可以通過多模態(tài)神經(jīng)影像，同時評估神經(jīng)纖維體積、髓鞘含量、白質(zhì)連接性和軸突完整性及功能組織，并運用相關(guān)模型將成功認(rèn)知老化與成功腦老化相互結(jié)合，以便更好地了解成功認(rèn)知老化的基本機制以及如何促進(jìn)成功認(rèn)知老化。