李莉霞 劉艷 顧芬芬 陳霽暉 王冉冉 陳倫 金磊 張健

通信作者：張健，教授，主任藥師，博士生導(dǎo)師。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院臨床藥學(xué)部主任，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床藥學(xué)創(chuàng)新研究院院長(zhǎng)。現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)?？品謺?huì)常委、國(guó)家衛(wèi)健委合理用藥專家委員會(huì)臨床藥學(xué)組副組長(zhǎng)、國(guó)家衛(wèi)健委兒童用藥專家委員會(huì)委員、中國(guó)藥品監(jiān)督管理研究會(huì)藥品使用監(jiān)管研究專委會(huì)副主委、中國(guó)醫(yī)學(xué)裝備協(xié)會(huì)理事、中國(guó)醫(yī)學(xué)裝備協(xié)會(huì)藥學(xué)裝備分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，上海市醫(yī)學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)?？品謺?huì)主任委員、上海市藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專委會(huì)副主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)/上海市醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)療事故鑒定專家;重慶醫(yī)科大學(xué)、上海中醫(yī)藥大學(xué)客座教授;《中國(guó)藥房》雜志主編、上海采編中心主任;《中國(guó)臨床藥學(xué)雜志》、《藥學(xué)服務(wù)與研究》、《中國(guó)藥業(yè)》雜志副主編;IJCP雜志、AJHP雜志編委等學(xué)術(shù)職務(wù)。獲得第四屆“國(guó)之名醫(yī)·優(yōu)秀風(fēng)范"稱號(hào)。多次獲得上海市醫(yī)學(xué)、藥學(xué)科技獎(jiǎng)。研究方向?yàn)槔夏瓿Ｒ?jiàn)病多重用藥風(fēng)險(xiǎn)管控及藥物精準(zhǔn)治療，中藥作用機(jī)制研究及平臺(tái)建設(shè)等。主持國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃主動(dòng)健康和老齡化科技應(yīng)對(duì)重點(diǎn)專項(xiàng)、上海市科委等各類課題20余項(xiàng)，發(fā)表SCI、統(tǒng)計(jì)源期刊近百篇，編寫專著20余部。

摘要：小分子靶向抗腫瘤藥物在臨床上得到廣泛應(yīng)用，并取得了一定的療效，但在使用過(guò)程中出現(xiàn)了不同程度毒副反應(yīng)。降低用藥風(fēng)險(xiǎn)、提高患者用藥依從性、保證臨床療效，是醫(yī)務(wù)人員關(guān)心的問(wèn)題。本文歸納不同作用靶點(diǎn)的小分子靶向抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用規(guī)范、用藥注意事項(xiàng)、藥物相互作用及用藥監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，總結(jié)藥物的作用特點(diǎn)、用藥風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)及防治措施，為小分子靶向抗腫瘤藥物的安全、有效、精準(zhǔn)使用提供用藥支持。

關(guān)鍵詞：抗腫瘤藥物 小分子靶向藥物 臨床應(yīng)用― 藥學(xué)監(jiān)護(hù) 注意事項(xiàng)

中圖分類號(hào)：R979.1;R730.5文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1006-1533（2022）S2-0022-12

引用本文―李莉霞，劉艷，顧芬芬，等.小分子靶向抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用與注意事項(xiàng)[J.上海醫(yī)藥，2022，43（S2）;22-33.

Clinical application and precautions of small molecule targetedanti-tumor drugs

LI Lixia，LIU Yan，GUFenfen， CHEN Jihui，WANG Ranran，CHEN Lun，JINLei，ZHANG Jian

（Department of Pharmacy ， Xinhua Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200092，China）

ABSTRACT Small molecule targeted antitumor drugs are widely used in clinical practice and have achieved certainefficacy， but there are different degrees of antoxic side effects in the process of use.Reducing medication risk，improvingpatients' medication compliance and ensuring clinical efficacy are the concerns of the medical stafs.This paper generalized theclinical application specifications，medication attentions，drug interactions and medication monitoring points according to thedifferent action targets of small molecule targeted antitumor agents， and summarized the characteristics of drug action，drugrisks and prevention measures，so as to provide medical support for guaranteeing the safe ，effective and accurate use of smalmolecule targeted antitumor drugs.

KEY WORDS antitumor drugs; small molecule targeted drugs; clinical applications; pharmaceutical cares; precautions

目前分子靶向治療已成為腫瘤治療的重要策略，能高效并選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞取得一定的臨床療效，且減少對(duì)正常組織的損傷，在當(dāng)前腫瘤的臨床藥物治療中發(fā)揮重要作用。目前常用的小分子靶向抗腫瘤藥物，根據(jù)作用靶點(diǎn)分類，包括表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermalgrowth factor receptor，EGFR）抑制劑、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）抑制劑、間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal epithelial transition factor，MET）抑制劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性酪氨酸受體激酶（neurotrophic tyrosine receptor kinase，NTRK）抑制劑、鼠類肉瘤濾過(guò)性病毒致癌基因同源體B1（v-rafmurinesarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）抑制劑、 MEK抑制劑、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）抑制劑、周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4／6抑制劑、多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly （ADP-ribose） polymerase，PARP]抑制劑、抗血管多激酶抑制劑、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）抑制劑、組蛋白去乙?；福╤istonedeacetylases，HDAC）抑制劑、ABL-BCR抑制劑和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）C-kit抑制劑、BTK抑制劑、Janus相關(guān)激酶（Janus kinase，JAK）抑制劑等。隨著小分子靶向抗腫瘤藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，毒副作用等臨床應(yīng)用問(wèn)題也逐漸凸顯出來(lái)，大多數(shù)患者在用藥期間出現(xiàn)了不同程度的毒副反應(yīng)，小分子靶向抗腫瘤藥物的用藥風(fēng)險(xiǎn)和安全性的問(wèn)題需要臨床密切關(guān)注。常見(jiàn)的問(wèn)題：如吉非替尼、厄洛替尼等易發(fā)生膿包性皮疹，伊馬替尼、索拉非尼等引起劑量依賴性腹瀉，部分藥物與通過(guò)肝藥酶CYP3A4等代謝的藥物聯(lián)合使用，影響藥物療效等。另外，口服制劑其吸收往往受到多種因素的影響，其中較為常見(jiàn)的就是食物和抑酸藥物，抑酸藥物影響了小分子靶向藥物溶解和吸收（2]等。本文通過(guò)臨床藥學(xué)的視角，總結(jié)不同作用機(jī)制和靶點(diǎn)的小分子靶向抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用特點(diǎn)，了解藥物的毒副作用和用藥風(fēng)險(xiǎn)，制定常用藥物的監(jiān)護(hù)要點(diǎn)。將靶向治療與個(gè)體化治療結(jié)合起來(lái)，為不同的患者量體裁衣，為安全有效的靶向治療積累更多的經(jīng)驗(yàn)。

1常用小分子靶向抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用

1.1 EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase in- hibitors，TKls）的臨床應(yīng)用

表達(dá)EGFR已成為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的重要治療靶點(diǎn)，目前已開發(fā)出多種靶向的小分子TKIs，EGFR-TKIs現(xiàn)已開發(fā)至第四代，并改寫了EGFR陽(yáng)性NSCLC患者的診療指南。不同的第一代藥物之間療效沒(méi)有顯著差異，第二代藥物比第一代藥物療效更佳，但是與第一代藥物比較，第二代藥物≥3級(jí)不良事件（adverse events，AEs）更多3-5]。第三代TKIs奧希替尼、阿美替尼能夠克服部分第一、二代EGFR-TKIs的耐藥性，且血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）穿透能力更強(qiáng)，抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）轉(zhuǎn)移灶活性更高[6-8]。常用EGFR-TKIs類藥物的臨床應(yīng)用、用法用量、藥物代謝等方面略有不同，見(jiàn)表1。

1.2 ALK-TKIs的臨床應(yīng)用

AKL抑制劑發(fā)展到目前已有三代藥物在國(guó)內(nèi)上市，其中包括第一代的克唑替尼，第二代的塞瑞替尼、阿來(lái)替尼、恩沙替尼以及布格替尼，第三代的洛拉替尼。其中除恩沙替尼外，其余5個(gè)藥品均已獲批ALK融合陽(yáng)性患者晚期一線治療適應(yīng)證，臨床應(yīng)用證實(shí)具有非常良好的客觀緩解率（objective response rate，ORR）及無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）值[9-10]。克唑替尼是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療NSCLC的ALK抑制劑，可顯著提高患者的PFS，但使用一定時(shí)間后會(huì)出現(xiàn)一定的耐藥進(jìn)展的情況。

此后，第二代ALK抑制劑相繼上市，在克服克唑替尼耐藥后二線治療也取得不錯(cuò)的ORR及PFS值[12-13]。第三代AKL抑制劑洛拉替尼可克服ALKG1202R耐藥突變，針對(duì)其他耐藥突變以及第三代洛拉替尼突變耐藥的第四代ALK-TKIs藥物也正在研發(fā)中，如NVL-655、TPX-0131等。目前上市的三代ALK-TKIs 類藥物的臨床應(yīng)用、用法用量、藥物代謝等方面略有不同，見(jiàn)表2。

1.3 MET抑制劑

MET基因編碼合成作為受體酪氨酸激酶家族成員的細(xì)胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（cellular mesenchymal epithelial transitionfactor，c-MET），c-MET與肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）結(jié)合，調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖。c-MET通路表達(dá)異?；蛘{(diào)節(jié)異常時(shí)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移。根據(jù)結(jié)構(gòu)特征及與激酶的結(jié)合方式，小分子c-MET抑制劑又可以分為三類：I型為ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，以克唑替尼、卡馬替尼、沃利替尼、替泊替尼為代表；II型為ATP競(jìng)爭(zhēng)性多靶點(diǎn)抑制劑，以卡博替尼、梅沙替尼、Glasatinib為代表；II型為非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，代表性化合物是Tivantinib?？R替尼是首款獲得FDA批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌的MET抑制劑藥物。賽沃替尼可選擇性地抑制MET激酶的磷酸化，對(duì)存在MET14號(hào)外顯子跳變的腫瘤細(xì)胞增殖有明顯的抑制作用，為我國(guó)首個(gè)獲批的可特異性靶向MET激酶的小分子抑制劑，用于經(jīng)含鉑化療后疾病進(jìn)展或不耐受標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療的、具有MET外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。藥物的臨床應(yīng)用及用法用量見(jiàn)表3。

1.4轉(zhuǎn)染期間重排（rearranged during transfection， RET）抑制劑：普拉替尼

RET原癌基因編碼作為受體酪氨酸激酶亞家族成員之一的跨膜蛋白R(shí)ET。第一代RET抑制劑是具有RET活性的第一代多激酶抑制劑，這類藥物不是RET特異性抑制劑，包含索拉非尼、瑞戈非尼、舒尼替尼。第二代選擇性RET突變抑制劑，包含Selpercatinib、普拉替尼等。第三代改良型RET突變抑制劑，可通過(guò)新的靶向通路抑制RET融合，減少突變的發(fā)生，包含TPX-0046、BOS172738、SL-1001等。

普拉替尼是目前國(guó)內(nèi)唯一獲批的單靶點(diǎn)RET抑制劑[15]。國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)適應(yīng)證用于既往接受過(guò)含鉑化療的RET基因融合陽(yáng)性的局部晚期或NSCLC成人患者的治療，也用于需要系統(tǒng)性治療的晚期或轉(zhuǎn)移性RET突變型甲狀腺髓樣癌成人和12歲及以上兒童患者的治療，以及需要系統(tǒng)性治療且放射性碘難治（如果放射性碘適用）的晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者的治療。推薦劑量為每天400mg，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性。空腹口服。如出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)患者的耐受性，以每次減量100mg的方式逐步降低劑量，首次減量至300mg，每天1次。第二次減量至200mg，每天1次。第三次減量至100mg，每天1次。如果患者第三次減量仍不能耐受應(yīng)永久停用。

1.5 HDAC抑制劑：西達(dá)本胺

組蛋白乙?；福╤istone acetylase，HAT）及HDAC 之間的動(dòng)態(tài)平衡控制著染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)。HDAC抑制劑可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡6]，目前已上市的藥物包括西達(dá)本胺、伏立諾他等。

西達(dá)本胺是我國(guó)自主研發(fā)合成的首個(gè)選擇性HDAC口服抑制劑。在臨床應(yīng)用中，西達(dá)本胺也表現(xiàn)出較好的耐受性、安全性，對(duì)多種惡性腫瘤均具有顯著的療效[1]。適應(yīng)證為既往至少接受過(guò)一次全身化療的復(fù)發(fā)或難治的外周T細(xì)胞淋巴瘤患者；聯(lián)合芳香化酶抑制劑用于激素受體（hormone receptor，HR）陽(yáng)性、HER2陰性、絕經(jīng)后、經(jīng)內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的局部晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。推薦一次30mg口服給藥，每周2次，2次服藥間隔不應(yīng)少于3d。如疾病未進(jìn)展或未出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性，建議持續(xù)服藥。

1.6 mTOR抑制劑：依維莫司

mTOR作為PI3K／Akt下游的一種重要的絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，通過(guò)激活核糖體激酶調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、存活和侵襲轉(zhuǎn)移[18]，此類藥物包括雷帕霉素的衍生物依維莫司、坦羅莫司等。依維莫司可抑制mTOR靶蛋白的合成，還可抑制低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor， HIF-1）的表達(dá)和降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)，具有抑制腫瘤[07-61]細(xì)胞生長(zhǎng)、腫瘤細(xì)胞代謝及腫瘤血管生成的作用0適應(yīng)證包括晚期腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）、進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine tumor，pNET）、非功能性胃腸道或肺源神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）、結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（subependymal giant cell astrocytoma with tuberous sclerosis complex，TSC-SEGA）和腎血管平滑肌脂肪瘤（tuberous sclerosis complex- associated renal angiomyolipomas，TSC-AML）。推薦一次10mg，每日1次，每日同一時(shí)間口服給藥（TSC-SEGA初始劑量為一次4.5mg／㎡，每日1次口服）。

1.7抗血管多激酶抑制劑的臨床應(yīng)用：索拉菲尼、安羅替尼和瑞格菲尼

多激酶抑制劑作用靶點(diǎn)眾多，可直接作用于VEGF受體，阻斷VEGF通路，抑制腫瘤血管生成，目前臨床廣泛使用的包括索拉菲尼、安羅替尼、瑞格菲尼等。索拉菲尼是一種口服的多激酶抑制劑，一方面通過(guò)抑制RAF／MEK途徑直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，另一方面通過(guò)抑制VEGF受體和PDGFR途徑，阻斷腫瘤新生血管的形成，抑制腫瘤生長(zhǎng)（21。瑞格非尼是一種新型口服多激酶抑制劑，同樣阻斷促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的多種激酶，其與索拉菲尼結(jié)構(gòu)類似（22]。安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的多激酶抑制劑，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，因其具有不良反應(yīng)小、靶點(diǎn)明確及安全性高等優(yōu)點(diǎn)，在多種惡性腫瘤中顯示出了良好的臨床療效。

1.8 CDK4／6抑制劑的臨床應(yīng)用

CDK4／6抑制劑高效精準(zhǔn)地抑制乳腺癌細(xì)胞中CDK4和CDK6激酶的活性，阻斷Rb蛋白磷酸化，從而阻滯細(xì)胞周期從G1期到S期的進(jìn)程而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了3種選擇性CDK4／6抑制劑：哌柏西利、瑞博西尼和阿貝西利。CDK4／6抑制劑的臨床應(yīng)用：輔助內(nèi)分泌治療期間復(fù)發(fā)或輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束1年內(nèi)復(fù)發(fā)的HR陽(yáng)性HER2陰性晚期乳腺癌患者，均可考慮使用CDK4／6抑制劑聯(lián)合氟維司群或CDK4／6抑制劑聯(lián)合芳香化酶抑制藥治療；輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束1年后復(fù)發(fā)或初診即為轉(zhuǎn)移性HR陽(yáng)性HER2陰性乳腺癌患者，可考慮CDK4／6抑制劑聯(lián)合芳香化酶抑制藥治療。不同的CDK4／6抑制劑的用法用量、注意事項(xiàng)及藥物代謝特點(diǎn)見(jiàn)表5。

1.9 HER2抑制劑的臨床應(yīng)用

目前已經(jīng)開發(fā)的HER2靶向TKIs有拉帕替尼、奈拉替尼、妥卡替尼和吡咯替尼。HER2靶向藥物耐藥分為內(nèi)在性和獲得性耐藥性。其中L755S是最常見(jiàn)的獲得性激活突變，在轉(zhuǎn)移性腫瘤中更為常見(jiàn)。L755S對(duì)阿帕替尼、妥卡替尼具有交叉耐藥性但可能對(duì)奈拉替尼敏感。不同的HER2-TKI針對(duì)HER2和EGFR家族的不同受體，因此每一種藥物都有獨(dú)特的作用機(jī)制、用法用量和藥物代謝特點(diǎn)，常用HER2-TKIs藥物的臨床應(yīng)用、用法用量、作用機(jī)制、批準(zhǔn)適應(yīng)證及藥物代謝特點(diǎn)見(jiàn)表6。

1.10 TKIs的臨床應(yīng)用：伊馬替尼和尼洛替尼

TKIs主要通過(guò)抑制Bcr-Abl融合蛋白而發(fā)揮抗白血病作用。目前，臨床上最常用的針對(duì)Bcr-Abl融合基因的TKIs包括第一代藥物伊馬替尼和第二代藥物尼洛替尼。伊馬替尼是一種口服多激酶抑制劑，在體內(nèi)外均可抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，可特異性抑制Bcr-Abl陽(yáng)性細(xì)胞系細(xì)胞、費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血病（Philadelphiachromosome-positive chronic myeloid leukemia，Ph CML）和費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血病（Philadelphiachromosome-positiveacute lymphoblasticleukemia， Ph＋ALL）患者新鮮細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)其凋亡，抑制胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stroma tumor，GIST）細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)其凋亡。尼洛替尼可與ABL蛋白的非活性激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合并使其穩(wěn)定，在體外可抑制Bcr-Abl介導(dǎo)的鼠類白血病細(xì)胞株和來(lái)自PhCML患者的人白血病細(xì)胞株的增殖，體內(nèi)可使鼠類Bcr-Abl異種移植模型的腫瘤減小[24]。

1.11 JAK抑制劑：蘆可替尼

蘆可替尼為JAK家族JAK1和JAK2的選擇性抑制藥，可抑制細(xì)胞因子依賴的惡性血液腫瘤細(xì)胞模型或表達(dá)JAK2V617突變蛋白的非細(xì)胞因子依賴的Ba／F3細(xì)胞的JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞增殖，IC30為80～320 nmol／L。該藥在國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)用于治療中、高危原發(fā)性骨髓纖維化（myelofibrosis，MF），真性紅細(xì)胞增多癥（primary polycythemia vera，PPV）繼發(fā)的MF（PPV-MF）或原發(fā)性血小板增多癥繼發(fā)的MF（post-essential thrombocythemia myelofibrosis，PET-MF）相關(guān)的脾腫大或疾病相關(guān)癥狀。初始劑量5～20mg，每日2次，具體劑量根據(jù)血小板計(jì)數(shù)決定。最大劑量一次25mg，每日2次（25-26]。

1.12蛋白酶抑制劑：硼替佐米

硼替佐米為哺乳動(dòng)物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆性抑制藥。26S蛋白酶體為一種大的蛋白質(zhì)復(fù)合體，可降解被泛素化的蛋白質(zhì)。泛素蛋白酶體通道對(duì)調(diào)節(jié)特異蛋白在細(xì)胞內(nèi)的濃度起重要作用，以維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。蛋白水解可影響細(xì)胞內(nèi)多級(jí)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，破壞正常穩(wěn)態(tài)機(jī)制，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。而對(duì)26S蛋白酶體的抑制可阻止此靶向蛋白水解。體外試驗(yàn)表明，硼替佐米對(duì)多種類型的癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。臨床前體內(nèi)腫瘤模型試驗(yàn)證明，硼替佐米可延緩腫瘤（包括多發(fā)性骨髓瘤）生長(zhǎng)。目前國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤和套細(xì)胞淋巴瘤。皮下注射或者靜脈注射，一次1.3mg／㎡，每周1～2次。具體劑量和療程根據(jù)疾病狀態(tài)和患者的耐受程度調(diào)整。

1.13 NTRK抑制劑：拉羅替尼

原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase， TRK）A、B和C是由基因NTRK1、NTRK2和NTRK3編碼的，可以產(chǎn)生組成激活的嵌合TRK融合蛋白，該蛋白可作為致癌驅(qū)動(dòng)因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞系中的細(xì)胞增殖和生存。拉羅替尼在中國(guó)上市，是TRKA、TRKB、TRKC的抑制劑。拉羅替尼獲FDA批準(zhǔn)用于具有下列所有特征的晚期腫瘤：攜帶NTRK基因融合，不存在已知的獲得性耐藥突變，并且沒(méi)有其他滿意的替代療法（或治療后進(jìn)展）。成人和兒童體表面積（body surface area， BSA）＞1.0㎡的患者，每日口服2次，每次100mg；兒童BSA≤1.0㎡，每日2次口服100mg／㎡。用水整片吞服，不要咀嚼或壓碎膠囊；口服液借助口服注射器吞下，口服液須放在冰箱中冷藏保存。

1.14 BRAF抑制劑：達(dá)拉非尼

BRAF原癌基因?qū)儆赗AF基因家族，作為RAF-MEK-ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的重要成員，介導(dǎo)RAS與促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）相結(jié)合，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖、分化和凋亡。肺腺癌中，BRAF突變大約有2％，主要突變類型是V600E，突變率高達(dá)50％，主要在女性吸煙群體中出現(xiàn)[27]。達(dá)拉非尼是一種口服BRAF抑制劑，可以與曲美替尼聯(lián)合用于治療轉(zhuǎn)移性NSCLC。推薦一次150mg，每日2次，在餐前至少1h前或餐后至少2h后服用。

1.15 MEK抑制劑：曲美替尼

曲美替尼是一種促分裂原活化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（MEK1）和MEK2激動(dòng)和活性的可逆抑制劑，能夠抑制BRAF V600突變陽(yáng)性的黑色素瘤細(xì)胞在體內(nèi)和體外的生長(zhǎng)。美國(guó)FDA于2017年6月批準(zhǔn)達(dá)拉非尼＋曲美替尼組合療法用于治療腫瘤攜帶BRAF V600E突變的NSCLC。此批準(zhǔn)基于一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)（BRF113928）結(jié)果，該研究結(jié)果顯示，36名未曾接受過(guò)治療的患者總體緩解率（overall response rate，ORR）達(dá)到61％，57名曾接受過(guò)化療的患者ORR達(dá)到63％，中位緩解持續(xù)時(shí)間為12.6個(gè)月[28）。推薦2mg每日1次口服，單藥或與達(dá)拉非尼聯(lián)合治療，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性反應(yīng)。服用方法同達(dá)拉非尼。

1.16 PARP抑制劑的臨床應(yīng)用

PARP抑制劑通過(guò)抑制PARP途徑的腫瘤細(xì)胞DNA損傷的修復(fù)，形成“合成致死”效應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，從而達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的，PARPs已成為癌癥治療的新靶點(diǎn)。PARP抑制劑已被批準(zhǔn)用于BRCA突變的卵巢癌和乳腺癌的治療。不同PARP抑制劑的藥理學(xué)特性有所不同，其對(duì)應(yīng)的用法用量及注意事項(xiàng)見(jiàn)表8。

2小分子靶向抗腫瘤藥物使用藥學(xué)監(jiān)護(hù)及注意事項(xiàng)

2.1常見(jiàn)的用藥風(fēng)險(xiǎn)與防治措施

2.1.1消化系統(tǒng)不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)及其處理

腹瀉是EGFR-TKIs類發(fā)生頻率最高的不良反應(yīng)，其中以阿法替尼的發(fā)生率最高，厄洛替尼其次。腹瀉也是ALK-TKIs和HER2-TKIs類藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)。阿貝西利最常見(jiàn)的不良反應(yīng)也是腹瀉。惡心是PARP抑制劑最常見(jiàn)的胃腸道不良反應(yīng)，其他常見(jiàn)的有便秘、嘔吐和腹瀉。

防治措施：對(duì)于1～2級(jí)的腹瀉可繼續(xù)治療，同時(shí)予以洛哌丁胺、益生菌和思密達(dá)藥物對(duì)癥處理。若2級(jí)腹瀉持續(xù)超過(guò)48h或發(fā)生3級(jí)腹瀉，則應(yīng)暫停使用藥物治療，繼續(xù)使用洛哌丁胺、益生菌和思密達(dá)治療，可加用可待因（30mg bid），若患者的中性粒細(xì)胞增加，則考慮給予預(yù)防性抗生素治療（29]，并口服或靜脈補(bǔ)充電解質(zhì)和液體，以免出現(xiàn)脫水。對(duì)于3～4級(jí)惡心和／或嘔吐，建議停藥，直至藥物不良反應(yīng)緩解至≤1級(jí)，然后降低藥物劑量并重啟治療（30-32]。惡心對(duì)癥治療時(shí)可以參照細(xì)胞毒性藥物化療引起的胃腸道不良反應(yīng)使用胃腸動(dòng)力藥、5-羥色胺受體拮抗劑等止吐藥物，必要時(shí)在睡前30～60min服用止吐藥物。

2.1.2肝功能損害監(jiān)護(hù)及其處理

藥物性肝損傷是EGFR-TKIs類藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)，其中以吉非替尼發(fā)生率最高。MET-TKI抑制劑在接受≥400mg劑量的患者中，常見(jiàn)肝毒性，大多數(shù)為1～2級(jí)。西達(dá)本胺可以引起肝功能指標(biāo)異常。瑞博西尼的3～4級(jí)肝毒性反應(yīng)發(fā)生率略＞10％，阿貝西利的3～4級(jí)肝毒性發(fā)生率為3.8％～6.4％。

防治措施：輕度肝酶異常，可選用雙環(huán)醇、甘草酸制劑、水飛薊素等藥物保肝治療，若為膽汁淤積型肝損，可選用熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸對(duì)癥處理治療[33]。若為中重度肝損，或伴逐漸加重的臨床癥狀則應(yīng)暫停用藥，及時(shí)就醫(yī)。在服用西達(dá)本胺前，如果γ-GGT、ALT或AST＞正常上限2.5倍，建議暫緩用藥，待相關(guān)指標(biāo)降至正常值時(shí)再進(jìn)行首次藥物服用。

2.1.3皮膚不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)及處理

EGFR藥物對(duì)皮膚生理學(xué)有多種作用，抑制EGFR的活性會(huì)引起多種皮膚不良反應(yīng)。MET-TKIs在接受≥400mg劑量的患者中，易出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。皮膚反應(yīng)是多激酶抑制劑治療后最常見(jiàn)的毒性反應(yīng)，其中手足皮膚反應(yīng)最常見(jiàn)。在接受索拉非尼或舒尼替尼治療的患者中皮膚過(guò)敏發(fā)生率為9％～62％。HER2-TKIs用藥期間也容易出現(xiàn)出現(xiàn)手足綜合征。

防治措施：發(fā)生痤瘡可涂抹紅霉素軟膏、克林霉素凝膠對(duì)癥處理，伴有甲溝炎可考慮使用聯(lián)苯芐唑乳膏、特比萘芬乳膏]。伴有瘙癢時(shí)可口服左西替利嗪、氯雷他定、苯海拉明等治療，重度瘙癢時(shí)可服用加巴噴丁、普瑞巴林等。對(duì)于輕中度皮膚不良反應(yīng)，無(wú)需調(diào)整靶向藥物的劑量或中斷治療而影響抗癌效果；對(duì)重度不良反應(yīng)，應(yīng)系統(tǒng)用藥對(duì)癥處理而改善癥狀，必要時(shí)減量或暫?？鼓[瘤靶向治療。所有用藥患者都應(yīng)加強(qiáng)皮膚護(hù)理，保持皮膚清潔。

2.1.4口腔黏膜炎及其處理

EGFR-TKIs類藥物在治療中可引起藥物相關(guān)口腔黏膜炎等不良反應(yīng)，其中阿法替尼、奧希替尼、吉非替尼所致口腔黏膜炎發(fā)生率較高。依維莫司所致口腔炎，其發(fā)生機(jī)制和臨床表現(xiàn)不同于傳統(tǒng)的化療相關(guān)黏膜炎，主要表現(xiàn)為口腔內(nèi)黏膜破潰、疼痛，用藥第1周迅速出現(xiàn)，大多數(shù)4～5d自行痊愈。

防治措施：因此日常生活中應(yīng)保持口腔清潔，餐后使用4％碳酸氫鈉含漱劑或0.12％氯己定含漱劑，之后可使用0.1％曲安奈德口內(nèi)膏涂布于潰瘍處，3次／d，促進(jìn)愈合[34]。中重度可局部使用利多卡因、糖皮質(zhì)激素等[35]。嚴(yán)重致影響進(jìn)食時(shí)，需要暫時(shí)停藥處理，恢復(fù)后再?gòu)妮^低劑量開始使用。

2.1.5血液系不良反應(yīng)及處理

ALK-TKIs引發(fā)貧血是相對(duì)比較常見(jiàn)的不良反應(yīng)，但多以輕癥為主。塞瑞替尼貧血的總體發(fā)生率為15％。HDAC抑制劑西達(dá)本胺血液學(xué)不良反應(yīng)多發(fā)生在首次服藥后6周內(nèi)，主要包括血小板計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血紅蛋白濃度降低等。中性粒細(xì)胞減少是CDK4／6抑制劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)類型，其中哌柏西利和瑞博西尼中性粒細(xì)胞減少的比例最高。血液學(xué)不良反應(yīng)也是PARP抑制劑常見(jiàn)的不良反應(yīng)。

防治措施：貧血可使用促紅細(xì)胞生成治療和補(bǔ)充鐵劑等，具體的處理措施可參考《中國(guó)腫瘤化療相關(guān)貧血診治專家共識(shí)》中關(guān)于貧血的具體治療措]。出現(xiàn)1～2級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)（血小板計(jì)數(shù)≥50x10°／L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.0x10°L）時(shí)，建議繼續(xù)用藥，維持原劑量，并密切臨床觀察隨訪和進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，必要時(shí)可給予粒細(xì)胞集落刺激因子。當(dāng)出現(xiàn)≥3級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)（血小板計(jì)數(shù)＜50x10°／L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.0x10°／L）時(shí)，應(yīng)暫停用藥，進(jìn)行對(duì)癥處理，包括給予促血小板生成素和粒細(xì)胞利落刺激因子，待相關(guān)血液學(xué)不良反應(yīng)緩解至用藥條件后可以恢復(fù)從較小的劑量開始使用。

2.1.6神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)及處理

視力障礙是ALK-TKIs特有的不良反應(yīng)，如克唑替尼，主要表現(xiàn)為視覺(jué)減退、視力模糊、飛蚊癥、畏光和復(fù)視。阿來(lái)替尼也有報(bào)道3％患者存在輕度視覺(jué)不良反應(yīng)。硼替佐米治療會(huì)導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變，主要是感覺(jué)障礙，表現(xiàn)為麻木，疼痛或腳或手有灼熱感。

防治措施：一般來(lái)說(shuō)，視覺(jué)障礙多表現(xiàn)為短暫性的，對(duì)患者的日常生活影響較小或沒(méi)有影響，因此一般不需要特殊的處理。如果視覺(jué)障礙持續(xù)存在或嚴(yán)重程度惡化，也應(yīng)考慮視功能和／或神經(jīng)學(xué)評(píng)估，暫停用藥，必要時(shí)眼科?？凭驮\。對(duì)于已經(jīng)存在或有周圍神經(jīng)病高風(fēng)險(xiǎn)的患者，可以考慮硼替佐米皮下給藥，在硼替佐米治療期間出現(xiàn)新的或惡化的周圍神經(jīng)病的患者可能需要降低劑量。

2.1.7心血管風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)護(hù)與處理

多激酶抑制劑有引起血壓升高，QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。TKIs有引起QT間期延長(zhǎng)、缺血性心臟病、缺血性腦血管病、外周動(dòng)脈疾病等風(fēng)險(xiǎn)。

防治措施：患有先天性長(zhǎng)QT間期綜合征的患者應(yīng)避免使用。避免使用有延長(zhǎng)QT間期風(fēng)險(xiǎn)的藥物和強(qiáng)CYP3A4抑制劑。對(duì)于高齡、既往有心血管疾病或心血管不良事件高危因素的患者，治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心功能，定期進(jìn)行心電圖和血電解質(zhì)的監(jiān)測(cè)。對(duì)于出現(xiàn)任何級(jí)別的QT間期延長(zhǎng)，并伴有尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速、多形性室性心動(dòng)過(guò)速、嚴(yán)重心律失常癥狀或體征中的任何一種情況的患者建議停用。

2.2注意藥物相互作用與影響

2.2.1注意與肝藥酶代謝的藥物相互作用

1）與CYP3A4藥物相互作用。除阿法替尼外EGFR-TKIs藥物、大部分的MET-TKIs、CDK4／6抑制劑主要被肝藥酶CYP3A4代謝，奈拉替尼、吡咯替尼、安羅替尼、普拉替尼、瑞格非尼、依維莫司、伊馬替尼、尼洛替尼、拉帕替尼、達(dá)拉非尼、曲美替尼等也主要在肝臟經(jīng)CYP3A4代謝，應(yīng)避免與強(qiáng)效CYP3A4抑制藥或誘導(dǎo)藥合用，否則可出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。蘆可替尼與不同強(qiáng)度的細(xì)胞色素CYP3A4抑制藥合用時(shí)，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，并根據(jù)安全性和有效性對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整。與強(qiáng)效細(xì)胞色素CYP3A4抑制藥合用，可能增加硼替佐米毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如須合用，應(yīng)監(jiān)測(cè)硼替佐米毒性的體征，并考慮減少劑量。

2）與P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）抑制劑、誘導(dǎo)劑相互作用。利托那韋（P-gp強(qiáng)抑制劑）會(huì)增加阿法替尼的暴露量、利福平（P-gp強(qiáng)誘導(dǎo)劑）可降低阿法替尼的暴露量。拉帕替尼與P-gp抑制藥合用可能使拉帕替尼血藥濃度升高，而拉帕替尼可抑制P-gp、CYP3A4、CYP2C8，故與地高辛（P-gp底物）、咪達(dá)唑侖（CYP3A4底物）、紫杉醇（CYP2C8底物和P-gp底物）等合用可使底物的血藥濃度升高。奈拉替尼、吡咯替尼可抑制其他P-gp底物（如達(dá)比加群）的轉(zhuǎn)運(yùn)，P-gp底物（如地高辛、達(dá)比加群）與奈拉替尼、吡咯替尼合用可使底物的血藥濃度升高，可能增加不良反應(yīng)（包括心臟毒性）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。普拉替尼避免與強(qiáng)效的P-gp抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用。

2.2.2抑酸劑對(duì)藥物吸收的影響

MET-TKI由于分子構(gòu)型的原因，其體內(nèi)吸收受胃酸pH值影響，使用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors， PPIs）、H2受體拮抗劑、抗酸藥等消化系統(tǒng)藥物導(dǎo)致胃內(nèi)pH值升高，很可能會(huì)降低此類藥物的暴露，使吸收入患者體內(nèi)的有效濃度降低，影響療效。與PPIs、H2受體阻滯藥、抗酸藥合用可使奈拉替尼用藥時(shí)的峰濃度（peakconcentration，C...）、曲線下面積（area under curve， AUC）、血藥濃度降低，減弱奈拉替尼的活性，應(yīng)避免奈拉替尼與PPIs合用，或者在給予H2受體拮抗藥前至少2h或在給予H，受體拮抗藥10h后服用奈拉替尼，或者在給予抗酸藥3h后服用奈拉替尼。

2.2.3注意與免疫抑制藥聯(lián)用

依維莫司與其他免疫抑制藥聯(lián)用時(shí)感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，并考慮給予抗耶氏肺孢子蟲肺炎的預(yù)防治療。環(huán)孢素為CYP3A4及P-gp抑制藥，依維莫司與標(biāo)準(zhǔn)劑量環(huán)孢素聯(lián)用時(shí)可增加腎毒性，聯(lián)用時(shí)應(yīng)與減少環(huán)孢素劑量，且監(jiān)測(cè)依維莫司和環(huán)孢素的血藥濃度。

2.2.4其他

依維莫司與其他可引起血管神經(jīng)性水腫的藥物（如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥）合用可增加發(fā)生血管神經(jīng)性水腫的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免合用，與口服降糖藥合用可能出現(xiàn)低血糖癥或高血糖癥。合用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖水平，并調(diào)整口服降糖藥的劑量。

2.3用藥期間注意事項(xiàng)

2.3.1注意飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整

口服易引發(fā)腹瀉的小分子靶向制劑，治療期間應(yīng)低脂低纖維飲食，忌食用咖啡因、酒精、奶制品、脂肪、纖維、橘子汁、葡萄汁以及辛辣食物，少食多餐。伊馬替尼存在消化道不良反應(yīng)，建議在進(jìn)餐時(shí)用大量水送服。

2.3.2警惕藥物與食物的影響，注意服藥時(shí)間

葡萄柚汁為強(qiáng)效CYP3A4抑制劑，用藥依維莫司、抗血管多激酶抑制劑等藥物期間避免食用葡萄柚及其制品。食物會(huì)影響藥效，不同的藥物要注意用藥時(shí)間，脂肪含量較高的食物增加吡咯替尼的療效，建議在餐后30min內(nèi)服藥；食物會(huì)增強(qiáng)尼洛替尼藥理作用，容易出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)等副作用，用藥前2h到用藥后1h內(nèi)避免進(jìn)食；西達(dá)本胺餐后服藥生物利用度高且對(duì)胃腸道刺激較小，建議餐后30min后服用；食物可增加奈拉替尼的吸收，建議在進(jìn)餐時(shí)用藥。

2.3.3皮膚防護(hù)和口腔護(hù)理

為減少皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生，服用藥物時(shí)應(yīng)注意日常皮膚護(hù)理、注意防曬，每天保持皮膚的清潔與濕潤(rùn)，溫水洗浴后適當(dāng)涂抹保濕乳霜，穿著寬松舒適的衣物。平時(shí)每天進(jìn)餐后即刻口腔清潔，餐后漱口。

2.3.4需要定期體檢和隨訪

用藥初期每周檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)1次，4周后每2～4周檢查1次，直至劑量穩(wěn)定。肝功能損傷的病人在用藥前6周內(nèi)至少每1～2周檢查1次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，如果肝功能和血細(xì)胞計(jì)數(shù)穩(wěn)定，之后可能根據(jù)臨床需要進(jìn)行檢查。用藥后可能出現(xiàn)血脂升高，用藥期間請(qǐng)定期檢查血脂，定期檢查肝功能、腎功能。

2.3.5注意生育影響與避孕措施

有生育能力的婦女請(qǐng)?jiān)谟肨KIs期間和停藥后至少2周內(nèi)，采取高效的避孕措施。男性患者用藥期間也需采取有效避孕措施。生育能力的婦女用硼替佐米期間和用藥結(jié)束后7個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施，男性患者用藥期間和用藥結(jié)束后4個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施。

2.3.6其他

用藥期間需避免受傷，遠(yuǎn)離傳染病人群，減少感染風(fēng)險(xiǎn)。用藥期間避免接種活疫苗，避免與接種過(guò)活疫苗的人密切接觸。不要擅自停藥，日常服藥期間如果漏服本品1次，應(yīng)在患者記起后盡快服用，如果距離下次服藥時(shí)間不足12h，則患者不應(yīng)再服用漏服的藥物。

參考文獻(xiàn)

[1]WVillemsen A， Lubberman F， Tol J， et al. Effect of food and acid-reducing agents on the absorption of oral targeted thera- pies in solid tumors[J].Drug Discov Today，2016，21（6）：962-976.

[2]ChuMP，HechtJR，SlamonD，etal.Association of proton pump inhibitors and capecitabine efficacy in advanced gas- troesophageal cancer： secondary analysis of the TRIO-013/ LOGiC randomized clinical trial[J]. JAMA Oncol，2017，3（6）：767-773.

[3]Felip E， Hirsh V， Popat S， et al. Symptom and quality of life improvement in LUX-Lung 8，an open-label phase III study of second-line afatinib versus erlotinib in patients with ad- vanced squamous cell carcinoma of the lung after first-line platinum-based chemotherapy[J].Clin Lung Cancer，2018， 19（1）：74-83.

[4]WuYL，Cheng Y， Zhou X， et al. Dacomitinib versus gefi- tinib as first-line treatmentfor patients with EGFR-mutation- positive non-small-cell lung cancer （ARCHER 1050）： a ran- domised，open-label，phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2017，18（11）：1454-1466.

[5]Paz-Ares L， Tan EH， O'Byrne K， et al. Afatinib versus gefi- tinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non- small-cell lung cancer： overall survival data from the phase II b LUX-Lung 7 trial[J].Ann Oncol，2017，28（2）：270-277.

[6]Yang JCH， Ahn MJ， Kim DW， et al. Osimertinib in pretreat- ed T790M-positive advanced non-small-cell lung cancer： AURA study phase II extension component[J].J Clin On- col，2017，35（12）：1288-1296.

[7]NieK，ZhangZ，ZhangC，etal.Osimertinib compared docetaxel-bevacizumab as third-line treatment in EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer[J].Lung Can- cer，2018，121：5-11.

[8]WangH，ZhangL，HuP，etal.Penetration of the blood-brain barrier by avitinib and its control of intra/extra-cranial dis- ease in non-small cell lung cancer harboring the T790M mu- tation[J].Lung Cancer，2018，122：1-6.

[9]Roberts PJ. Clinical use of crizotinib for thetreatment of non- small cell lung cancer[J].Biologics，2013，7：91-101.

[10] Lin JJ，Zhu VW， Schoenfeld AJ， et al. Brigatinib in patientswith alectinib-refractory ALK-positive NSCLC[J].J Thorac Oncol，2018，13（10）：1530-1538.

[11]OuSH，J?nnePA，Bartlett CH， et al. Clinical benefit of con- tinuing ALK inhibition with crizotinib beyond initial disease progression in patients with advanced ALK<-positive NSCLC [J].Ann Oncol，2014，25（2）：415-422.

[12] Yang Y，ZhouJ，ZhouJ，etal.Efficacy，safety，andbiomark-er analysis of ensartinib in crizotinib-resistant，ALK-positive non-small-cell lung cancer： a multicentre，phase 2 trial[J]. Lancet Respir Med，2020，8（1）：45-53.

[13]ShawAT，KimTM，Crinò L， et al. Ceritinib versus chemo- therapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib （AS- CEND-5）：a randomised，controlled，open-label，phase 3 trial [J].Lancet Oncol，2017，18（7）：874-886.

[14] Drilon A，Cappuzzo F， Ou SI， et al. Targeting MET in lung cancer：will expectations finally be MET？[J].J Thorac On- col，2017，12（1）：15-26.

[15]GainorJF，CuriglianoG，KimDW，etal.Pralsetinib for RETfusion-positive non-small-cell lung cancer （ARROW）： a multi-cohort，open-label，phase 1/2 study [J].Lancet Oncol， 2021，22（7）：959-969.

[16]WittO，DeubzerHE，MildeT，et al. HDAC family：what are the cancer relevant targets？[J]Cancer Lett，2009，8;277（1）：8-21.

[17]王晶，吳濤，白海．西達(dá)本胺在血液系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J]．中國(guó)醫(yī)刊，2021，56（12）：1301-1303．

[18]DobashiY，WatanabeY，MiwaC，etal.Mammalian target of rapamycin：a central node of complex signaling cascades[J]. Int J Clin Exp Pathol，2011，4（5）：476-495.

[19] Houghton PJ.Everolimus[J]. Clin Cancer Res， 2010，16（5）：1368-1372.

[20] Hua H，KongQ，ZhangH，etal.Targeting mTOR for cancer therapy[J].J Hematol Oncol，2019，12（1）：71.

[21] Di Marco V，De Vita F，Koskinas J， et al. Sorafenib： from lit- erature to clinical practice[J].Ann Oncol，2013，24（Suppl 2）： ii30-ii37.

[22]Wilhelm SM， Dumas J， Adnane L， et al. Regorafenib （BAY 73-4506）： a new oral multikinase inhibitor of angiogenic， stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity[J].Int J Cancer，2011，129（1）：245-255.

[23] Shen G，ZhengF，Ren D， et al. Anlotinib： a novel multi-tar- geting tyrosine kinase inhibitor in clinical development[J].J Hematol Oncol，2018，19;11（1）：120-131.

[24] Cohen P，CrossD，J?nne PA. Kinase drug discovery 20 years after imatinib： progress and future directions[J]. Nat Rev Drug Discov，2021，20（7）：551-569.

[25]Vaddi K， SarlisNJ，Gupta V. Ruxolitinib， an oral JAKI andJAK2 inhibitor， in myelofibrosis[J].Expert Opin Pharmaco- ther，2012，13（16）：2397-2407.

[26]KiladjianJJ，ZacheeP，Hino M， et al.Long-term efficacy and safety of ruxolitinib versus best available therapy in polycythaemia vera （RESPONSE）：5-year follow up of aphase 3 study[J].Lancet Haematol，2020，7（3）：e226-e237.

[27] Villaruz LC， Socinski MA，Abberbock S， et al. Clinicopatho- logic features and outcomes of patientswith lung adenocar- cinomas harboring BRAF mutations in the Lung Cancer Mu- tation Consortium[J].Cancer，2015，121：448-456.

[28]PlanchardD，Smit EF， Groen HJM，etal.Dabrafenib plus tra- metinib in patients with previously untreated BRAFVE-mu- tant metastatic non-small-cell lung cancer： an open-label， phase 2 trial[J].Lancet Oncol，2017，18（10）：1307-1316.

[29] Califano R， Tariq N， Compton S. et al. Expert consensus on the management of adverse events from EGFR tyrosine ki- nase inhibitors in the UK[J].Drugs，2015，75（12）：1335-1348.

[30] Pirker R， Pereira JR，Szczesna A， et al. Prognostic factors in patients with advanced non-small cell lung cancer：data from the phase III FLEX study[J].Lung Cancer，2012，77（2）：376-382.

[31] Soda M， Choi YL， Enomoto M，et al. Identification of thetransforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer[J].Nature，2007，448（7153）：561-566.

[32]SequistLV，WaltmanBA，Dias-SantagataD，etal.Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resis- tance to EGFR inhibitors[J].Sci Transl Med，2011，3（75）：75ra26.

[33]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組.藥物性肝損傷診治指南[J]．臨床肝膽病雜志，2015，31（11）：1752-1769．

[34]LacoutureME，SchadendorfD，ChuCY，etal.Dermatologic adverse events associated with afatinib： an oral ErbB family blocker[J].Expert Rev Anticancer Ther，2013，13（6）：721-728.

[35]AaproM，AndreF，Blackwell K， et al.. Adverse event man- agement in patients with advanced cancer receiving oral everolimus：focus on breast cancer[J].Ann Oncol，2014，25（4）：763-773.

[36]史艷俠，邢鐠元，張俊，等．中國(guó)腫瘤化療相關(guān)貧血診治專家共識(shí)（2019年版）[J]．中國(guó)腫瘤臨床，2019，46（17）：869-875.

（收稿日期：2022-08-29）