張愷滟 吳悅航 宋冠潔 李麗

白藜蘆醇（Resveratrol，Res）具有抗炎、抗氧化、抗癌等多種生物活性，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、生化等領(lǐng)域。但是 Res 的低溶解性和不穩(wěn)定性限制了其在化妝品領(lǐng)域的應(yīng)用。國內(nèi)外學(xué)者提出了多種載體方法以提高 Res 的油溶性，其中使用最多的兩種方式是將 Res 制備成 Res-磷脂復(fù)合物和 Res-脂質(zhì)體。本文討論 Res 的生物活性及其在應(yīng)用中常見的將其應(yīng)用于油劑型中的制備方法，并對(duì) Res 在化妝品領(lǐng)域的應(yīng)用前景進(jìn)行了討論和展望。

關(guān)鍵詞：白藜蘆醇、皮膚、抗炎、抗氧化、油劑型

1 背景

白藜蘆醇（Resveratrol，Res） 化學(xué)名為3，4，5-三羥基-1，2-二苯乙烯，化學(xué)分子式為 C14H12O3，以順式和反式兩種異構(gòu)體形式存在，其反式構(gòu)象比順式構(gòu)象更穩(wěn)定，故自然界中主要以反式構(gòu)象形式存在。此外，由于其不穩(wěn)定性，Res 的順反異構(gòu)體在自然界中多與葡萄糖結(jié)合，形成糖苷形式。白藜蘆醇是一種具有良好的抗氧化、延緩衰老以及抗炎活性的化學(xué)成分，來源于虎杖、葡萄、虎杖、桑葚等植物。但是具有難溶于水（<0.05 mg/mL）以及油，并且光照條件下異變色等局限性。

皮脂膜是皮膚重要的保濕層，皮脂膜中的脂質(zhì)是由皮脂腺分泌到皮膚表面，起到了滋潤肌膚、保濕等功能。但是皮脂膜容易受很多因素影響，如炎癥、過度清潔、季節(jié)以及年齡的變化等的影響。而油劑型化妝品可以彌補(bǔ)皮脂膜的損失，在古代人們就用植物油脂作為功效成分的載體用于護(hù)膚。古代中藥常用的十種劑型中，油劑、油調(diào)劑、軟膏劑和硬膏劑均以油脂為基礎(chǔ)承載中藥的功效成分。油劑型化妝品可以促進(jìn)功效成分的經(jīng)皮吸收，而 Res 的低油溶性限制了其應(yīng)用于油劑型化妝品中。

0 2 改善白藜蘆醇油溶性的主要技術(shù)

針對(duì) Res 不溶于油的局限性，國內(nèi)外學(xué)者提出了多種載體方法以提高 Res 的油溶性，其中使用最多的兩種方式是將 Res 制備成 Res—磷脂復(fù)合物和 Res—脂質(zhì)體，下面將主要介紹這兩種方式。

2.1磷脂復(fù)合物技術(shù)

磷脂復(fù)合物（Phytosome） 是活性成分與磷脂分子在某些特定反應(yīng)條件下，通過次級(jí)鍵形成的相對(duì)穩(wěn)定的化合物或復(fù)合物。制備方法簡單可行，可以提高活性成分的親水性和親油性，同時(shí)增加穩(wěn)定性，提高利用度，減少不良癥狀[1]。含有活潑氫原子的活性成分，如— COOH，— OH，— NH2，— NH 等，可以與磷脂分子的 N —（CH3） 之間形成氫鍵[2]，并形成復(fù)合物，從而提高其生物利用度。

文獻(xiàn)表明，植物成分與磷脂的絡(luò)合可提高其膜透性和油水分配系數(shù)，從而增強(qiáng)其通過角質(zhì)層的滲透性。目前市面上存在添加活性成分磷脂復(fù)合物的化妝品。有研究將難溶于油的積雪草苷、積雪草酸制備成活性成分磷脂復(fù)合物，作為膠原蛋白重組劑、抗皺劑、愈合劑、滋養(yǎng)劑將其應(yīng)用于成熟肌膚護(hù)理產(chǎn)品中；還有研究將水飛薊賓與磷脂絡(luò)合而成的復(fù)合物添加到抗衰老產(chǎn)品中，以增加水飛薊賓的脂溶性，提高生物利用度[3]。

文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，Res—磷脂復(fù)合物的制備方法一般均為溶劑法，通常是在加熱、攪拌、回流的操作下，于芳烴等非質(zhì)子溶劑中加入 Res 和磷脂所進(jìn)行的。最后通過真空、蒸發(fā)、冷凍干燥或非溶劑沉淀等方式將制備好的復(fù)合物和溶劑分離，從而獲得 Res—磷脂復(fù)合物。溶劑蒸發(fā)法制備工藝簡單，但復(fù)合物的制備受反應(yīng)溶劑、投料比、反應(yīng)溫度等因素的影響較大。將 Res 和磷脂按1：2的比例超聲溶解在適當(dāng)體積的乙醇溶液中，然后40℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇是一種最簡單的制備 Res—磷脂復(fù)合物方法[4]。Li Y 等[5]采用簡單的溶劑蒸發(fā)法制備了 Res—磷脂復(fù)合物和白藜蘆醇甘草次酸磷脂復(fù)合物（Res/GA-PC）。相較于 Res 單體，這種方法下制備的 Res—磷脂復(fù)合物的溶解性、累計(jì)溶出率均得到很大的改善，極大地提高了 Res 的生物利用度。段明星等[6]首先在低沸點(diǎn)溶液中制備了 Res—磷脂復(fù)合物，然后將復(fù)合物分布在質(zhì)量濃度為30-99%的多元醇水溶液中，再通過高壓均質(zhì)器進(jìn)行均質(zhì)形成粒徑小于200nm 的 Res—磷脂復(fù)合物納米乳液。這種方式制備出的 Res—磷脂復(fù)合物納米乳液，具有明顯的耐熱耐寒穩(wěn)定性和水溶性，可以與水任意比例稀釋，且無 Res 結(jié)晶析出。同時(shí)該方法制備的 Res—磷脂復(fù)合物的粒徑小于200nm，優(yōu)化條件下粒徑小于50nm，能夠顯著提高了 Res 的生物利用率。

Res—磷脂復(fù)合物的形式不僅可以提升 Res 的溶解性以及溶出率，達(dá)到抑制其葡萄糖醛酸化來提高其生物利用度的效果，還可以提升其生物活性，并提供持久發(fā)揮其抗炎功效的可能性。Kalita B 等[7]用角叉菜膠誘導(dǎo)的足水腫模型和兔子的皮膚刺激試驗(yàn)探究了 Res—磷脂復(fù)合物的生物活性，證明了 Res—磷脂復(fù)合物比 Res 單體具有更高的皮膚滲透性和滯留性，優(yōu)化后的 Res—磷脂復(fù)合物釋放率從48.21±5.68%提升到95.79±3.02%，皮膚滲透率從16.47%提升到51.36%，皮膚中 Res 積累量從21±1.06%提升到38.31±2.42%，這為 Res—磷脂復(fù)合物在化妝品中的應(yīng)用提供了理論依據(jù)。此外，該研究還驗(yàn)證了通過溶劑成膜法獲得的 Res—磷脂復(fù)合物包埋聚合物貼片具有持續(xù)抗炎作用及其安全性。

2.2脂質(zhì)體

脂脂質(zhì)體（Liposomes） 是由磷脂膽固醇等膜材料包合而成。當(dāng)磷脂被分散在水中時(shí)，它們可以形成層間被水隔開的多層微囊，并且每一層均為脂質(zhì)雙分子層，這種微囊就是脂質(zhì)體。脂質(zhì)體技術(shù)在皮膚科應(yīng)用的主要優(yōu)點(diǎn)，一方面是能夠?qū)⒒钚曰衔锇卸ㄔ谄つw中，使顯著活性化合物的持續(xù)釋放，減少嚴(yán)重的副作用；另一方面是脂質(zhì)體具有無毒、可生物降解、耐沖洗、保濕等特性，可封裝水溶性和脂溶性的活性成分，且易于規(guī)?；a(chǎn)等。除了具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)外，脂質(zhì)體技術(shù)還存在一些缺點(diǎn)，如穩(wěn)定性低、包封效率低、制造成本高、在儲(chǔ)存期間通過水解或氧化降解、沉淀、聚集或融合等[8]。

脂質(zhì)體的局部應(yīng)用具有廣泛的優(yōu)勢，與其他輸送系統(tǒng)相比，它們與生物膜相似的結(jié)構(gòu)使得被包裹的活性成分更容易穿透表皮屏障。1980年，脂質(zhì)體被首次用作局部治療皮膚病的藥物輸送系統(tǒng)，并于1986年出現(xiàn)在化妝品中[8]。咖啡因因其消瘦作用而被廣泛用于化妝品中，咖啡因脂質(zhì)體也可以局部應(yīng)用于刺激表皮脂肪細(xì)胞脂解的健美化妝品中，使咖啡因能夠到達(dá)皮下脂肪細(xì)胞的活性部位[9， 10]。除此之外，有研究表明，與傳統(tǒng)配方相比，多層脂質(zhì)體可能是甲氧基肉桂酸辛酯在防曬霜中的更優(yōu)載體，其不

僅提升了 SPF 值，還減少了經(jīng)皮吸收量，保護(hù)了皮膚。在一項(xiàng)對(duì)黃褐斑患者的研究中，整個(gè)研究過程未觀察到受試者出現(xiàn)皮膚刺激等不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)0.1%的4-正丁基間苯二酚脂質(zhì)體的耐受性良好，并顯示脂質(zhì)體比單純4-正丁基間苯二酚治療顯示出更高的療效[12]。通過將 Res 制備成脂質(zhì)體也可以顯著增加 Res 的溶解性和生物利用度。 Lorena Tavano等[13]設(shè)計(jì)了含 Res、α-生育酚和姜黃素的脂質(zhì)體載體，并證明其在抗氧化劑分子經(jīng)皮輸送方面具有潛力，旨在開發(fā)新型制劑。

Res—脂質(zhì)體的制備技術(shù)包括薄膜分散技術(shù)、反相蒸發(fā)技術(shù)、醚注入技術(shù)、電沉積法、凍融法、快速溶劑交換法等，一般需要根據(jù)被包封活性成分和脂質(zhì)體成分的理化特性、分散介質(zhì)的性質(zhì)、包裹物的有效濃度及其潛在毒性等有關(guān)參數(shù)來選擇不同的制備方法[14]。其中薄膜分散技術(shù)，將 Res、二棕櫚酰磷脂酰膽堿和膽固醇加入適量的乙醇和乙醚中，完全溶解后水浴攪拌以去除有機(jī)溶劑并在內(nèi)壁上形成薄層，再加入磷酸鹽緩沖液充分水合，最后超聲去除溶劑，即可制備出一種可應(yīng)用于臨床治療 Res—脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)[4]。這種制備方式或在其基礎(chǔ)上優(yōu)化出的制備方式所得到的 Res—脂質(zhì)體具有一定的緩釋作用，且穩(wěn)定性更高，具有均一的粒徑，包封率最高已經(jīng)達(dá)到90%以上

0 3 白藜蘆醇在皮膚科及化妝品領(lǐng)域的應(yīng)用

Res 既有植物多酚的一些共性，又具有其獨(dú)特的生物活性，如抗氧化、抗自由基、抗糖化、保濕等作用，在化妝品具有廣闊應(yīng)用前景。

3.1曬后修復(fù)產(chǎn)品

已有研究證明 Res 可以通過多種途徑抑制體內(nèi)氧化應(yīng)激[25]，而氧化應(yīng)激通常會(huì)造成細(xì)胞功能障礙、誘發(fā)細(xì)胞凋亡等病理現(xiàn)象，因此 Res 可以提高細(xì)胞在氧化脅迫條件下的存活率，應(yīng)用于如曬后修復(fù)的產(chǎn)品中。相比于 Res 單體，Res—脂質(zhì)體可以減少高濃度 Res 的細(xì)胞毒性，增加刺激細(xì)胞增殖的能力和細(xì)胞在 UVB 脅迫下的生存能力[26]，或許可以應(yīng)用于防曬霜或曬后修復(fù)類產(chǎn)品中。

3.2抗衰老產(chǎn)品

Res 是一種天然的抗氧化劑。武鵬程[27]測定了花生芽中 Res 的抗自由基氧化活性，發(fā)現(xiàn)0.025mg/mL 的 Res 對(duì) DPPH 和 ABTS 自由基的清除率達(dá)到了58.54%和70%。Res 除了具有直接清除自由基的生物活性外，在體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，Res 還可以通過提高細(xì)胞內(nèi)源的抗氧化酶活性[28]，間接的發(fā)揮抗氧化作用。衰老過程中的調(diào)控主鑰匙之一——Sir2蛋白家族，已被證明可以調(diào)節(jié)包括酵母和圓蟲在內(nèi)的許多模式生物的衰老和壽命，以響應(yīng)營養(yǎng)和激素的提示，類似的基因 SIRT1也存在于人類體內(nèi)。而 Res 被證明可以調(diào)節(jié)Sirtuin的表達(dá)，因此抗衰老產(chǎn)品當(dāng)中利用了 Res 這種天然活性物[29]。另一項(xiàng)研究證明，使用 Res 對(duì)紫外線輻射引起的色素沉著有好處，Res 可通過減少kertain細(xì)胞引起的炎癥，有助于保護(hù)氧化損傷，從而助于保護(hù)黑素細(xì)胞的刺激，防止皮膚出現(xiàn)老化跡象[30]。

3.3天然抑菌劑

Res 具有抗炎、殺菌作用。Res 可以減少炎癥因子的生成、調(diào)節(jié) NO 的含量并調(diào)節(jié)免疫功能，通過激活A(yù)MPKct—SIRTI 通路，抑制 NFκB 和細(xì)胞凋亡從而發(fā)揮抗炎作用[31， 32]。Res 還可以對(duì)微生物膜蛋白的功能產(chǎn)生干擾，影響線粒體功能，從而具有抗微生物的活性，其在體外對(duì)皮膚癬菌具有較強(qiáng)的抑菌效果[33]，有望發(fā)展為天然抑菌劑應(yīng)用在化妝品中。

除上述活性外，Res 還具有保護(hù)血管[34]的藥理活性，故其還可用于改善皮膚微循環(huán)狀態(tài)等。

0 4 討論與展望

Res 已被列入《國際化妝品原料標(biāo)準(zhǔn)目錄》（INCI）中，但目前在國際上，歐盟、美國和日本未明確限制其在化妝品中的用量。Res 也納入了我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《國際化妝品原料標(biāo)準(zhǔn)中文名稱目錄》（2010年版）[35]和《已使用化妝品原料》（2021版）[36]中，且在駐留類產(chǎn)品中的最高歷史使用量為5%。這為 Res 在化妝品中的使用以及添加量提供了參考依據(jù)。經(jīng)過調(diào)研發(fā)現(xiàn)，市場上含 Res 的國外品牌有美國的海藍(lán)之謎、雅詩蘭黛、修麗可、露得清、旁氏等，日本的肌膚之鑰、澳爾濱、黛珂等，法國的赫蓮娜、Lancome等；含 Res 的國內(nèi)品牌有佰草集、珀萊雅、米蓓爾、百雀羚、丸美等，可見其倍受品牌的青睞。張?jiān)：嫉萚37]通過分析專利信息，發(fā)現(xiàn) Res 在化妝品的使用主要集中在皮膚和毛發(fā)兩大類；而 Res 的強(qiáng)抗氧化活性使得其主要被應(yīng)用在抗衰老和美白的護(hù)膚類化妝品中。由于 Res 不僅具有多酚類物質(zhì)的一些共性，還具有其特有的天然藥理作用，因此 Res 原料在化妝品領(lǐng)域的應(yīng)用中極具開發(fā)潛力和市場價(jià)值。

本文綜述了兩種可以用于提升 Res 油溶性的載體的制備方式以及 Res 在化妝品領(lǐng)域中的潛在應(yīng)用。受限于皮膚表面的皮脂膜以及皮膚表皮層的“磚墻”結(jié)構(gòu)，化妝品中很多的功效成分的生物利用率很低，而將化妝品制備成油劑型可以很大程度上解決這一問題，并且油劑型的化妝品可以很好的與皮膚表面的皮脂膜相溶，發(fā)揮滋潤、保濕的作用。此外油劑型的化妝品還具有很多其他的優(yōu)勢，如產(chǎn)品中水活度相當(dāng)?shù)停谶@種無水環(huán)境下一般的微生物很難生長，所以油劑型體系可以看做一個(gè)天然的抑菌體系，相對(duì)于其他劑型而言，很容易做到不添加防腐劑。通過將 Res 制備成脂質(zhì)體和磷脂復(fù)合物的形式，可以很大程度的提高其油溶性，并應(yīng)用于油劑型化妝品，提升 Res 的生物利用度。

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