龔裕潔 謝莉 陳瑜 鄒奕 張立勛

【關(guān)鍵詞】 褐黃病;褐黃病性關(guān)節(jié)炎;黑尿酸;醫(yī)案

褐黃病是一種極罕見的常染色體隱性代謝性疾病，男女均可發(fā)病，比例為2∶1，好發(fā)于有家族史或近親結(jié)婚的人群。據(jù)估計(jì)，本病在全世界范圍內(nèi)的流行率為1∶200 000～1∶1 000 000。筆者診治1例褐黃病性關(guān)節(jié)炎患者，現(xiàn)報(bào)道如下，旨在增加對本病的認(rèn)識。

1 病例資料

患者，男，54歲，2020年3月26日就診。以反復(fù)多關(guān)節(jié)疼痛10余年為主訴?；颊?0年前不慎扭傷后出現(xiàn)右髖部持續(xù)性脹痛、僵直，伴活動受限，彎腰、用力等勞動后疼痛加重，休息后緩解。后逐漸出現(xiàn)右膝關(guān)節(jié)、右踝關(guān)節(jié)、右側(cè)腹股溝區(qū)、左側(cè)髖部、雙肩、頸、腰背部等多處疼痛。多次在院外就診（具體診治不詳），效果欠佳，身高進(jìn)行性下降約12 cm。1周前，患者全身多關(guān)節(jié)疼痛明顯，為進(jìn)一步診治，遂來就診。既往史：有小便顏色久置變黑史。5年前曾患急性胰腺炎，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史，否認(rèn)糖尿病、冠心病等慢性病史。家族史：父母為近親結(jié)婚，其母親常年關(guān)節(jié)疼痛，父親已故，具體死因不詳。查體：耳郭呈石青色，表面見多個(gè)小顆粒狀隆起，觸之較硬，耳郭軟骨變硬，脊柱生理彎曲存在，腰椎活動度較差，腰背部叩擊痛（+），椎旁無壓痛，雙下肢屈髖、伸膝肌力正常，雙下肢直腿抬高試驗(yàn)（-），加強(qiáng)試驗(yàn)（-），右髖關(guān)節(jié)大轉(zhuǎn)子叩痛（+），右側(cè)腹股溝中點(diǎn)壓痛（+），右髖4字試驗(yàn)（+），外旋、內(nèi)旋、外展、內(nèi)收活動受限。血常規(guī)正常。尿常規(guī)：維生素C（++），白細(xì)胞29.8個(gè)·μL-1，余正常。尿三項(xiàng)正常。大便常規(guī)正常。生化：肝功能、腎功能、甲狀腺功能、甲狀腺旁腺激素、腫瘤標(biāo)志物正常。慢性乙型肝炎小三陽，HBV-DNA < 500 IU·mL-1。風(fēng)濕免疫：RF、抗CCP抗體、免疫補(bǔ)體、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白正常?？购丝贵w譜：ANA（1∶100），抗AMA-M2、抗Ro-52抗體弱陽性，余陰性。HLA-B27陰性。超聲檢查：甲狀腺、心臟、腹部彩超未見明顯異常。雙膝關(guān)節(jié)X線提示雙膝關(guān)節(jié)間隙變窄，雙側(cè)股骨、髕骨、脛腓骨均見不規(guī)則低密度骨質(zhì)破壞區(qū)，部分邊界不清楚。腰椎X線片提示腰椎序列欠連續(xù)，各椎體密度增高，椎間隙狹窄，其內(nèi)不規(guī)則高密度影，終板硬化，邊緣骨贅形成。雙下肢MRI與X線片結(jié)果類似。CT提示右肺中葉小結(jié)節(jié);掃及部分胸椎及雙側(cè)肩關(guān)節(jié)面骨質(zhì)密度不均勻;L5椎體相對于S1稍前移;L3～4、L4～5、L5～S1椎間盤膨出;掃及各個(gè)關(guān)節(jié)骨質(zhì)改變。尿黑酸定性試驗(yàn)陽性。基因檢查：HGD基因編碼變異，并推測來源于母親。

2 討 論

本例患者以頸椎、胸腰椎、髖、膝等大關(guān)節(jié)疼痛為主要表現(xiàn)，關(guān)節(jié)未見紅腫熱，風(fēng)濕相關(guān)指標(biāo)未見明顯異常，炎癥因子未見升高，影像學(xué)檢查提示骨質(zhì)破壞及骨質(zhì)疏松表現(xiàn)。曾在多家醫(yī)院就診，考慮診斷為骨關(guān)節(jié)炎。對患者病史詳細(xì)追溯，發(fā)現(xiàn)早年以尿色改變、皮膚耳郭色素沉著為主要表現(xiàn)，隨后出現(xiàn)全身多關(guān)節(jié)疼痛。

進(jìn)一步對患者行尿黑酸定性試驗(yàn)、遺傳分子檢測，患者尿液加入碳酸氫鈉久置后呈現(xiàn)黑褐色，提示尿黑酸試驗(yàn)陽性?；颊哌z傳檢測報(bào)告顯示HGD基因的編碼區(qū)檢測到一個(gè)純合錯(cuò)義變異，提示HGD基因異常，而HGD基因異常可導(dǎo)致黑尿酸尿癥。

黑尿酸尿癥又稱褐黃病，是一種罕見的常染色體隱性遺傳代謝性疾病，是由HGD基因突變引起的。該變異導(dǎo)致HGD基因的第267位密碼子由編碼丙氨酸變?yōu)榫幋a纈氨酸，導(dǎo)致尿黑酸氧化酶不能正常合成，尿黑酸不能進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)檠雍魉岷鸵阴Ｒ宜岫跈C(jī)體中累積[1]。其特征性改變是尿色、結(jié)締組織變黑，后期可累及軟骨及骨骼。

在嬰兒時(shí)期，褐黃病通常沒有癥狀，尿液長時(shí)間暴露于空氣后，尿布中的尿液呈黑色。成年后，尿黑酸在關(guān)節(jié)、肌腱、韌帶和骨骼等組織中積累后，會出現(xiàn)褐黃病癥狀，主要表現(xiàn)為頰部、前額、腋窩和外生殖器等部位的色素沉著，可呈淡灰、淡青、淡褐或淡黑色[2]。骨骼系統(tǒng)最先受累的是大關(guān)節(jié)，通常是脊柱，其次為膝、髖以及肩關(guān)節(jié)等外周關(guān)節(jié)，癥狀初期表現(xiàn)為疼痛及僵硬。脊柱受累可伴有椎間盤硬化和椎體骨質(zhì)疏松，導(dǎo)致脊柱后凸畸形，關(guān)節(jié)受累嚴(yán)重者可致殘[3]。少部分患者可表現(xiàn)為半月板受累，關(guān)節(jié)腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)半月板顏色變黑可明確診斷[4]。

尿黑酸對機(jī)體的影響機(jī)制目前尚不清楚。有研究者認(rèn)為，尿黑酸是作為一種化學(xué)性刺激因素沉積在結(jié)締組織內(nèi)，從而產(chǎn)生炎性反應(yīng)。此外，尿黑酸中的色素顆?？捎绊戃浌堑拿复x系統(tǒng)，從而阻止新合成膠原的交聯(lián)，導(dǎo)致軟骨組織顏色變深，脆性增加，彈性降低，并進(jìn)一步滑膜纖維化[5]。

目前，褐黃病是一種難以根治的疾病，除了肝移植（一種產(chǎn)生同原酶氧化酶的器官）外無特效療法[2]。癥狀出現(xiàn)初期，可通過口服藥物減少尿黑酸生成，并予以對癥支持治療，藥物主要有尼替西農(nóng)、維生素C和維生素E、乙酰半胱氨酸、非甾體抗炎藥、關(guān)節(jié)腔內(nèi)類固醇注射等。研究表明，尼替西農(nóng)可抑制尿黑酸生成。在20世紀(jì)80年代，尼替西農(nóng)作為一種除草劑應(yīng)用于農(nóng)業(yè)，因潛在的對羥基苯丙酮酸雙氧化酶（HPPD）抑制作用提供了治療褐黃病的方法[6];然而藥物的安全性及有效性不確切，有待進(jìn)一步研究。維生素C、乙酰半胱氨酸和維生素E具有抗氧化作用，從而阻止尿黑酸的沉積。非甾體抗炎藥可緩解部分關(guān)節(jié)疼痛[7]。也有研究報(bào)道，氨基葡萄糖及硫酸軟骨素對疼痛緩解及功能恢復(fù)有較好效果[8]。雖然褐黃病患者結(jié)締組織中的尿黑酸不能消除，但關(guān)節(jié)置換也是非常有效和成功的。有研究報(bào)道，HAMED等[9]為1例70歲褐黃病患者行雙側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)和單邊全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，療效顯著。國內(nèi)也有相關(guān)報(bào)道，為褐黃病性關(guān)節(jié)炎患者行左側(cè)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，術(shù)后癥狀顯著緩解，關(guān)節(jié)活動良好，并經(jīng)過長達(dá)半年隨訪，關(guān)節(jié)無明顯疼痛，活動范圍接近常人。

本例患者診斷明確后，嘗試了不同的傳統(tǒng)保守治療方式，癥狀緩解不明顯，然而很遺憾患者不愿意手術(shù)治療。通過這份病例報(bào)告，可以更好地了解褐黃病的特點(diǎn)，從而減少臨床誤診、漏診，希望以后研發(fā)新藥，以及有更好的外科手段治療這類罕

見病。

參考文獻(xiàn)

[1] RICHARDS S，AZIZ N，BALE S，et al.Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants：a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology[J].Genetics Med，2015，17（5）：405-424.

[2] MOHAMED AL ATEEQ AL DOSARI，AISSAM ELMHIREGH，SAFA ABULHAIL，et al.Total knee arthroplasty for Ochronosis induced knee arthropathy.Case report[J].Int J Surg Case Rep，2020，72（1）：260-265.

[3] ALKASEM W，BOISSIERE L，OBEID I，et al.Management of a pseudarthrosis with sagittal malalignment in a patient with ochronotic spondyloarthropathy[J].Eur Spine J，2019，28（10）：2283-2289.

[4] DELIALIOGLU OM，DAGLAR B，BAYRAKCI K，et al.Ochronosis：complicated tear of black meniscus[J].Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc，2010，18（4）：540-542.

[5] 孫卓然，高福強(qiáng)，劉延青，等.褐黃病1例并文獻(xiàn)總結(jié)[J].中國矯形外科雜志，2012，20（11）：1055-1056.

[6] 劉昌春，喬青安，孫笑，等.對羥基苯基丙酮酸雙氧化酶及其抑制劑的研究進(jìn)展[J].魯東大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2017，33（3）：243-248.

[7] 黃道余，王飛，王云華，等.褐黃病性關(guān)節(jié)病一例報(bào)告[J].中國骨與關(guān)節(jié)雜志，2020，9（6）：479-480.

[8] ERHAN ?APKIN，MURAT KARKUCAK，SAVA? YAYLI，et al.Ochronosis in differential diagnosis of patients with chronic backache：a review of the literature[J].Rheumatol Int，2007，28（1）：61-64.

[9] HAMED MAZOOCHY，MOHAMMAD RAZI.Knee and hip joint replacement surgery in a patient with ochronotic arthropathy：surgical tips[J].Arch Bone Jt Surg，2018，6（6）：577-581.

收稿日期：2022-02-18;修回日期：2022-04-05