東韋正

【關(guān)鍵詞】植物多糖;降血糖;作用機理

糖尿病是一種十分常見的，由遺傳因素和環(huán)境因素相互作用而導(dǎo)致的一種代謝紊亂臨床綜合征，具有發(fā)病率高、并發(fā)癥多及致殘率高等特點。糖尿病患者體內(nèi)胰島素含量呈現(xiàn)為絕對不足或相對不足，血糖升高和出現(xiàn)糖尿為患病主要標志。目前，全球90%以上糖尿病患者為Ⅱ型糖尿病，即非胰島素依賴型糖尿病。糖尿病已成為許多國家的常見病和多發(fā)病，其死亡率在腫瘤、心血管病之后居第三位[1-3]。2020年我國糖尿病患者人數(shù)已達1.298億，糖尿病人數(shù)不斷增加，給患者自身、家庭和國家造成了沉重的經(jīng)濟負擔。據(jù)統(tǒng)計，我國每年治療Ⅱ型糖尿病及其并發(fā)癥的醫(yī)療總成本為20860億元，占中國醫(yī)療衛(wèi)生總費用的43.8%。

植物多糖是一種大分子化合物，廣泛存在于多種植物當中，是植物的一種重要活性物質(zhì)。近年來，隨著研究的進展，多糖在降血糖、抗氧化等領(lǐng)域發(fā)揮著重要的生物活性作用。因此，本文通過查閱大量相關(guān)的文獻資料，從多糖的分類、結(jié)構(gòu)、降血糖機理對近些年植物多糖在降血糖、防治糖尿病方面的有關(guān)研究進行了綜述，以期為今后植物多糖在開展相關(guān)降血糖藥物資源研究和防治糖尿病領(lǐng)域提供借鑒。

1植物多糖的一般結(jié)構(gòu)及其主要分類

多糖（polysaccharide）是由10個以上單糖組成的聚合糖高分子碳水化合物，可用通式（C6H10O5）n表示。多糖的結(jié)構(gòu)一般包括構(gòu)成糖鏈的單糖種類、順序、糖環(huán)類別、糖苷鍵的異頭碳構(gòu)型、分支位點、空間構(gòu)像等。按照來源可將多糖分為動物多糖、植物多糖、微生物多糖、藻類多糖;按照生理功能分為結(jié)構(gòu)多糖和貯存多糖;根據(jù)組成成分分為均多糖和雜多糖。

多項研究表明，有降血糖活性的植物多糖組成中含有阿拉伯糖和鼠李糖，由此推測這兩種單糖可能和降血糖作用密切相關(guān)。隨著分子生物學(xué)及結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的快速發(fā)展，發(fā)現(xiàn)多糖的生物活性功能與單糖組成、摩爾比、分子量、溶解度、結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，研究多糖的構(gòu)效關(guān)系，闡明其作用機理已經(jīng)成為生命科學(xué)的前沿領(lǐng)域之一。

2我國常用于糖尿病保健食品開發(fā)的主要植物多糖

我國自然資源豐富，可用于降血糖防治糖尿病的多糖種類繁多，通過查閱文獻資料，綜述了用于糖尿病保健食品開發(fā)的主要多糖。

2.1羊棲菜聯(lián)合姬松茸多糖

可以降血糖、治療糖尿病合并癥，二者的聯(lián)合作用可以明顯降低βTc3的增值抑制率，降低其細胞的凋亡，并降低bax和caspase-3基因的表達。

2.2蜜環(huán)菌多糖

蜜環(huán)菌可以提取水相多糖（AMP-1）和鹽相多糖（AMP-2），其多糖具有降血糖、清除自由基、保護和修復(fù)胰島細胞、增強免疫的作用。其中水相多糖的作用較為顯著。

2.3黃參多糖

黃參多糖對四氧嘧啶誘導(dǎo)的胰島β細胞凋亡具有保護作用，而且存在劑量依賴效應(yīng)。對RINm5F細胞的氧化損傷有保護作用，抑制MDA的生成。

2.4樺褐孔菌菌質(zhì)多糖

龍凱等[4]探究了不同分子量的樺褐孔菌菌質(zhì)多糖對IR-HepG2細胞的影響，同時與樺褐孔菌核多糖進行比較，相對分子量1×104～3×104的菌質(zhì)多糖和菌核多糖顯著增加IR-HepG2細胞對葡萄糖的消耗能力。

2.5苦瓜多糖

苦瓜多糖有降血糖的作用，而且苦瓜多糖對鏈脲佐菌素（STZ）損傷的HIT-T15有明顯的修復(fù)作用。修復(fù)效果與藥物作用成分和藥物濃度都有關(guān)系。

2.6桑樹中的多糖

桑葉、桑枝、桑葚和桑白皮均具有降血糖的功能，其中多羥基生物類堿、多糖、黃酮類是改善胰島素抵抗的主要成分。可以改善脂肪組織、肝細胞以及骨骼肌肉的胰島素抵抗。桑葉多糖還具有降低糖尿病大鼠炎癥和游離脂肪酸含量，減輕氧化應(yīng)激損傷，保護胰島細胞的作用。Zhang等[5]研究表明，桑葉多糖可以上調(diào)糖尿病大鼠胰島細胞的Bcl-2水平，降低Bax和caspase-3水平。此外，有研究表明[6-8]，PDX-1是胰島細胞基因表達的重要因子，在胰島細胞基因轉(zhuǎn)錄和胰島素分泌中起著重要作用。文獻研究還表明，桑葉多糖可以顯著增強PDX-1免疫反應(yīng)性，提高其mRNA和蛋白表達水平[5]。而GLUT-2和葡萄糖激酶的表達增加可能與此有關(guān)。

2.7旋復(fù)花多糖

對Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病均具有顯著的降血糖活性，對血脂也有改善，清除自由基，保護四氧嘧啶和鏈脲佐菌素損傷的胰島細胞。

2.8香蕉粉中的多糖

朱小花[9]研究表明，香蕉粉可以減輕Ⅱ型糖尿病的癥狀，改善脂質(zhì)和氨基酸代謝紊亂和胰島素抵抗，對肝細胞和胰島細胞損傷有保護作用，降低空腹血糖，改善糖耐量。

2.9玉米花絲和玉米須

二者可以增加胰島素的分泌，對胰島細胞保護，改善胰島素抵抗，抑制糖原的分解并促進糖原的合成。玉米須對單純的高血糖以及高血脂所致的糖尿病小鼠均有良好的緩解作用。

2.10麥冬多糖

可以提高鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的胰島細胞的活性，抑制腸刷狀緣膜吸收葡萄糖，降低α-葡萄糖苷酶活性，但對H4IIE細胞中糖異生和3T3～L1脂肪細胞中的葡萄糖攝取沒有顯著變化。

2.11靈芝多糖

靈芝多糖劑量依賴地增加血清胰島素，降低血糖并修復(fù)四氧嘧啶體內(nèi)體外誘導(dǎo)的胰島損傷。另有研究表明[10]，靈芝多糖可以降低STZ誘導(dǎo)的大鼠空腹血糖值。Jia等[11]的研究表明，靈芝多糖可以提高STZ誘導(dǎo)小鼠的超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶。組織病理學(xué)結(jié)果顯示，還對鼠的胰島細胞具有保護作用，促進胰島細胞的再生，抑制其凋亡。與糖尿病大鼠相比，靈芝多糖提高了胰腺中Bcl-2、PDX-1mRNA的表達，降低了Bax、iNOS、Casp-3mRNA的表達[12]。

2.12蘆薈多糖

通過小鼠實驗發(fā)現(xiàn)，蘆薈多糖減少游離脂肪酸誘導(dǎo)的胰島β細胞的死亡，通過調(diào)節(jié)肥胖誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）氧化應(yīng)激而緩解Ⅱ型糖尿病癥狀。

2.13南瓜多糖

南瓜水溶性多糖（PCE-CC）可以改善由四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病家兔的血糖、血脂和糖化血紅蛋白水平。用含有PCE-CC喂養(yǎng)的家兔體重增加，家兔胰島組織的受損傷程度也減小。Zhu等[13]研究得出，南瓜多糖可以降低鏈脲佐菌素（STZ）處理后的胰島細胞BaxmRNA的水平，增加Bcl-2mRNA的水平。同時可以抑制STZ對胰島細胞的凋亡作用。

2.14黃芪多糖

黃芪多糖具有免疫調(diào)節(jié)作用，對超氧陰離子具有一定的清除活性，且存在劑量依賴效應(yīng)，改善胰島素抵抗，保護胰島細胞，緩解糖尿病的并發(fā)癥，增加胰島素敏感性，促進骨骼肌肉對游離脂肪酸的攝取。

2.15香菇多糖

研究發(fā)現(xiàn)[14]，香菇多糖可以降低胰島細胞的氧化應(yīng)激，減少ROS的生成，保護細胞不受鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的凋亡。另外，Zhang等[15]研究發(fā)現(xiàn)香菇多糖可以增強PDX-1的表達，抑制JNK和MAPK信號通路。文獻[14]研究還發(fā)現(xiàn)，香菇多糖可以調(diào)控Bax、Bcl-2、caspase-3的表達。

3植物多糖降血糖防治糖尿病的作用機理研究

植物多糖降血糖防治糖尿病的的作用機理復(fù)雜，主要有以下幾種。

3.1抑制胰島細胞凋亡，增加胰島細胞數(shù)量，促進胰島細胞分泌胰島素

JNK信號可以作用于不同受體對細胞凋亡起作用。脂毒性和糖毒性可以在胰島細胞中引起氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致JNK激活，而胰島組織中的JNK激活會誘導(dǎo)胰島細胞凋亡，降低胰島素的合成，使胰島素受體底物IRS-1的絲氨酸磷酸化增加而酪氨酸磷酸化降低，從而阻礙胰島素受體信號的傳導(dǎo)，最終形成胰島素抵抗。通過對一些降糖藥物的研究表明[16-18]，其機理是通過抑制JNK信號通路，降低胰島細胞的凋亡從而降低血糖。二型糖尿病的主要特征是胰島素的相對缺乏，從而導(dǎo)致了血糖水平調(diào)節(jié)失衡。在發(fā)展成二型糖尿病之前，胰島細胞通過增殖和增加胰島素的分泌來代償，在細胞代償后期出現(xiàn)細胞增殖不足以及胰島素分泌的不足。一項報告指出[19]，患有糖尿病的瘦人和肥胖患者的胰島細胞數(shù)量相對正常瘦人和肥胖者減少41%和63%，細胞凋亡率增加，說明胰島細胞數(shù)量的下降和細胞凋亡密不可分。雖然二型糖尿病中的細胞凋亡的機制存在爭議，但是抑制細胞凋亡及相關(guān)因素已經(jīng)成為治療二型糖尿病的關(guān)鍵方法。桑葉多糖能抑制STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的胰島細胞凋亡，增加胰島細胞胰島素分泌，上調(diào)抗凋亡的Bcl-2相關(guān)的蛋白和mRNA的表達，抑制促凋亡蛋白caspase-3的活化，提高糖尿病大鼠胰島素分泌量。另一項研究表明[20]，桑葉多糖可以促進糖尿病大鼠胰腺細胞再生和胰島素分泌。靈芝多糖也可以顯著增加高脂飲食和STZ誘導(dǎo)大鼠的血清胰島素水平。組織病理學(xué)顯示，還可促進胰島細胞的增殖，表明其對胰島細胞具有保護作用。

3.2改善胰島素抵抗

PI3K/AKT信號通路在正常代謝中起重要作用，主要包括胰島素受體（InsR）、胰島素受體底物-2（IRS-2）和磷脂酰肌醇-3～激酶（PI3K）及其下游幾個信號因子蛋白的通路。它的異常會導(dǎo)致肥胖和2型糖尿病的發(fā)生。機體各組織在PI3K/AKT通路的損傷導(dǎo)致胰島素抵抗、肥胖和糖尿病，而糖尿病抵抗又破壞PI3K/AKT通路，形成惡性循環(huán)。研究表明，桑葉多糖可以改善機體脂肪組織的胰島素抵抗，抑制脂肪組織細胞的增值分化，通過PI3K信號途徑增加葡萄糖轉(zhuǎn)運體4在脂肪細胞膜上的轉(zhuǎn)位，從而增加葡萄糖的吸收利用;改善肝臟細胞的胰島素抵抗，降低肝臟中脂質(zhì)的沉積，促進肝細胞對葡萄糖的吸收，改善骨骼肌肉的胰島素抵抗[20]。

3.3加速葡萄糖的代謝，促進糖原合成，抑制葡萄糖的吸收

在哺乳動物中，所有可消化的碳水化合物通常都是經(jīng)過水解酶消化成單糖才會被吸收進入小腸的血液中。其中，最關(guān)鍵的是淀粉酶和葡萄糖苷酶。從杏果肉中提取的一種中性多糖具有抑制葡萄糖苷酶的活性;巖藻多糖對于體內(nèi)和體外的淀粉酶和葡萄糖苷酶具有抑制作用。從枸杞中的提取的一種新型多糖由呋喃糖和呋喃糖環(huán)兩者異頭配置組成，明顯抑制體外細胞對葡萄糖的吸收且呈濃度依賴性。糖原合成受阻可促進高血糖和糖尿病的發(fā)生，研究表明[21-22]，多糖可以從促進糖原合成這個角度預(yù)防和治療糖尿病。從仙人掌中分離出的一種多糖可以抑制STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠葡萄糖-6～磷酸酶的活性，提高肝臟的糖原水平。鐵皮石斛多糖治療糖尿病小鼠四周后發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟和骨骼肌中糖原含量顯著恢復(fù)。

4抗炎和抗氧化作用

一直以來，氧化應(yīng)激被認為是Ⅱ型糖尿病發(fā)生和發(fā)展的主要危險因素，其是由于自由基的過度產(chǎn)生和并內(nèi)源性抗氧化防御能力（如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶）的降低。糖尿病患者通常會表現(xiàn)出持續(xù)高血糖引起的氧化應(yīng)激，從而促進自由基的產(chǎn)生，對胰島細胞造成損傷。TLRs是一類高度保守的細胞跨膜蛋白，對抗外來病原物的入侵，產(chǎn)生機體的炎癥反應(yīng)。細胞內(nèi)TLRs信號通路主要有兩條轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，一條是MyD88依賴性途徑，包括TLR1、TLR2、TLR4、TLR7、TLR9等大部分TLRs均可通過此途徑調(diào)控下游信號蛋白;另一條是MyD88非依賴性途徑，TLR3、TLR4主要通過此途徑發(fā)揮作用。臨床上，2型糖尿?。═2DM）患者的炎癥因子水平高于正常人，Gupta等[23]和Kim等[24]發(fā)現(xiàn)，健康與T2DM患者比較，T2DM患者體內(nèi)的TLRs信號通路表達高于健康人。王敏[25]研究得出，桑葉可以經(jīng)由減少TLRs表達和下游信號蛋白降低炎癥的發(fā)生。MAPK是絲裂原活化蛋白激酶，可被多種細胞外刺激激活，參與細胞的炎癥反應(yīng)。一般來說，不同的細胞外信號刺激可以激活不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。該通路由MAPK激酶激酶、MAPK激酶、MAPK三級激酶依次激活，將上游信號傳遞至下游應(yīng)答，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。研究表明[26]，海參中提取的多糖可以通過抑制MAPK通路緩解氧化應(yīng)激從而緩解2型糖尿病。從桑葉中提取的多糖降低了TNF-α、IL-8、IL-6、MDA和COX-2水平，增加了SOD、GSH-Px活性，改善了胰腺的功能，減緩了二型糖尿病進展。番石榴多糖治療后可明顯提高高糖高脂飼養(yǎng)大鼠的抗氧化酶水平，減輕氧化應(yīng)激的損傷以及自由基引起的制止過氧化反應(yīng)。

5結(jié)語

由于天然來源的成分，尤其是多糖對于糖尿病的作用明顯且安全，所以對多糖等活性成分的系統(tǒng)研究很有必要。目前已研究的多糖種類很多，但一些多糖的具體作用機制尚不明確。通過對糖尿病和胰島細胞保護有聯(lián)系的信號通路的探究，從微觀角度為糖尿病的發(fā)病原理以及后續(xù)的診治提供借鑒，然而是否與其他信號通路有關(guān)聯(lián)還需進一步探究。對一些多糖的提取工藝優(yōu)化及大批量生產(chǎn)制備涉及較少。加大對多糖相關(guān)的已有信號通路和未知信號通路的研究，依據(jù)已有的信號通路并運用現(xiàn)代化學(xué)和生物學(xué)技術(shù)方法開發(fā)新的副作用低的降糖藥物，必將在胰島細胞保護和抗擊糖尿病征程上書寫輝煌。