【關(guān)鍵詞】阿扎胞苷;骨髓增生異常綜合征;近期療效;生存率

【中圖分類號(hào)】R551.3.【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A.【文章編號(hào)】2096-5249（2022）11-0004-04

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組異質(zhì)克隆性疾病，起源于造血干細(xì)胞，患者骨髓造血功能出現(xiàn)異常，從而導(dǎo)致患者血細(xì)胞減少、髓系細(xì)胞發(fā)育異常，可能轉(zhuǎn)化為白血病。臨床上多選擇化療、造血干細(xì)胞移植、成分血輸注等方式治療，但臨床療效不理想，近年間，去甲基化藥物治療方式逐漸得到廣泛應(yīng)用，其能夠通過(guò)抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶來(lái)阻止惡性腫瘤細(xì)胞發(fā)生、發(fā)展，重新激活患者體內(nèi)的抑癌基因，以此達(dá)成治療目的。阿扎胞苷能夠整合RNA核糖核苷，在一定程度上抑制蛋白質(zhì)合成，對(duì)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶起到阻礙作用。本研究通過(guò)對(duì)102例患者進(jìn)行研究，旨在探討阿扎胞苷對(duì)近期療效、生存率、血常規(guī)指標(biāo)的影響，詳情如下。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取本院收治的MDS患者102例，選取時(shí)間為2016年1月至2020年1月，按照隨機(jī)摸球法分成觀察組（n=51）與對(duì)照組（n=51）。觀察組男性、女性分別為28例、23例，年齡在26～75（51.32±5.68）歲，病程在1～7（3.92±1.85）個(gè)月，其中染色體異常核型31例、核型正常20例，基于國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估危險(xiǎn)分層，中危36例、高危15例;對(duì)照組男性、女性分別為27例、24例，年齡在25～78（51.36±5.65）歲，病程在1～8（3.95±1.82）個(gè)月，其中染色體異常核型29例、核型正常22例，中危33例、高危18例。兩組患者一般資料比較差異不明顯（P>0.05），可以進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)體格檢查、骨髓檢查、血液檢查等確診為骨髓異常增生;（2）患者IPSS>1.0，預(yù)計(jì)生存周期≥3個(gè)月;（3）意識(shí)清晰;（4）研究開(kāi)展前2周內(nèi)未接受過(guò)雄激素的相關(guān)治療;（5）均為首次發(fā)病;（6）患者知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤者;（2）合并先天性血液疾病者;（3）合并肝腎功能不全或慢性疾病、病毒感染性疾病者;（4）合并精神疾病者;（5）既往有阿扎胞苷治療史;（6）對(duì)本研究所用治療藥物過(guò)敏或存在禁忌證者;（7）婦女處于妊娠期或哺乳期;（8）由于各種原因未能完成回訪者。

1.2方法

對(duì)照組給予地西他濱與阿柔比星+阿糖胞苷+重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（CAG）方案聯(lián)合治療，在第1～5d靜脈滴注地西他濱[齊魯制藥（海南）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140051，規(guī)格50mg]6mg/m²，在第4～7d鹽酸阿柔比星（深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10910092，規(guī)格20mg）5mg/m2靜脈滴注，在第4～10d鹽酸阿糖胞苷（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084073，規(guī)格50mg）10mg/m2靜脈滴注、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（KirinBrewery Company Limited，注冊(cè)證號(hào)S20030071，規(guī)格75μg∶0.3mL）200μg/m2皮下注射，均為1次/d。

觀察組給予阿扎胞苷聯(lián)合CAG治療，CAG方案同對(duì)照組，皮下注射阿扎胞苷（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213659，規(guī)格100mg）75mg/m²。兩組1個(gè)療程為4周，均進(jìn)行為期4個(gè)療程的治療。

1.3觀察指標(biāo)

（1）近期療效，比較兩組近期療效，完全緩解（CR）為患者原始細(xì)胞在5%以下，血小板計(jì)數(shù)（PLT）水平在100×109/L以上，血紅蛋白（HGB）水平在110g/L以上，中粒細(xì)胞絕對(duì)值在1.5×10⁹/L及以上，未發(fā)現(xiàn)病態(tài)造血;部分緩解（PR）為原始細(xì)胞減少50%以上，PLT水平在100×10⁹/L以上，HGB水平在110g/L以上，中粒細(xì)胞絕對(duì)值在1.5×10⁹/L及以上，未發(fā)現(xiàn)病態(tài)造血;疾病穩(wěn)定（SD）為原始細(xì)胞減少50%及以下，PLT水平在100×10⁹/L以上，HGB水平在110g/L以上，中粒細(xì)胞絕對(duì)值在1.5×10⁹/L及以上;疾病進(jìn)展（PD）為原始細(xì)胞相應(yīng)增加50%以上，PLT水平或中性粒細(xì)胞絕對(duì)值最大緩解水平在0.5以下。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。（2）生存率，比較兩組治療后6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月的生存率。（3）血常規(guī)指標(biāo)，抽取患者空腹靜脈血5mL，使用東莞市康惠生物科技有限公司生產(chǎn)的邁瑞B(yǎng)C-2600型全自動(dòng)血球血常規(guī)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)患者HGB、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、PLT水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)錄入SPSS25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)數(shù)資料（近期療效、生存率）顯示方式為[n（%）]，采用χ²檢驗(yàn);計(jì)量資料（血常規(guī)指標(biāo)）顯示方式為（x±s），采用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組近期療效比較

與對(duì)照組比較，觀察組ORR、DCR均明顯更高（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2兩組生存率比較

與對(duì)照組比較，觀察組6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月生存率明顯更高（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3兩組血常規(guī)指標(biāo)比較

在HGB、WBC、PLT水平上，兩組治療前比較無(wú)明顯差異（P>0.05），兩組治療后較治療前均有明顯提高（P<0.05），且與對(duì)照組相比，觀察組水平明顯更高（P<0.05），見(jiàn)表3。

3討論

MDS具有較強(qiáng)的異質(zhì)性，無(wú)明顯特異性癥狀，隨著造血不足問(wèn)題的逐漸嚴(yán)重，部分患者可出現(xiàn)虛弱、頭暈、思維不清晰、活動(dòng)后氣促等臨床表現(xiàn)，還可能引起感染、貧血、急性白血病等并發(fā)癥，進(jìn)一步危害患者生命健康，而且該病表現(xiàn)為慢性病程，患者生存周期差異較大且預(yù)后不穩(wěn)定，大部分患者死于出血或感染。此外，該病多發(fā)于老年群體，可導(dǎo)致骨髓造血功能障礙或衰竭，進(jìn)而引發(fā)造血不足相關(guān)癥狀，患者常表現(xiàn)為面色蒼白、皮膚瘀斑、易出血、易感染，部分MDS患者發(fā)展成為急性白血病，極大縮短其生存周期。該病病因尚不明確，主要累及患者血液系統(tǒng)，隨著病情發(fā)展，可能危害全身其他系統(tǒng)，影響患者生命安全。異基因造血干細(xì)胞移植是治療該病的主要手段，在移植前需進(jìn)行清髓治療，但患者多為老年人，難以耐受此種治療方式，移植相關(guān)死亡率較高，即使移植成功，也存在一定的復(fù)發(fā)可能。因此，臨床上迫切需要一種安全、有效、針對(duì)性強(qiáng)的治療方案。

地西他濱是MDS的常用治療藥物，其能夠干擾DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶發(fā)揮作用，控制疾病發(fā)展，還可激活抑癌基因的表達(dá)，增強(qiáng)抗腫瘤效果，但地西他濱具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用，可能引發(fā)長(zhǎng)時(shí)間的骨髓抑制現(xiàn)象，進(jìn)而升高患者出血、感染風(fēng)險(xiǎn)[6-7]。阿扎胞苷屬于去甲基化藥物，是胞苷的5-氮雜類似物，該藥可經(jīng)核糖核苷酸還原酶作用轉(zhuǎn)化為5-氮雜-2-脫氧胞苷，繼而整合DNA，發(fā)揮治療作用，阿扎胞苷還可影響DNA的合成及代謝，加快惡性腫瘤的細(xì)胞死亡[8-9]。阿扎胞苷能夠改善患者血液學(xué)指標(biāo)，幫助其擺脫輸血依賴，減少由輸血導(dǎo)致的鐵負(fù)荷過(guò)多等不良事件的發(fā)生率，該藥可與DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶1發(fā)生不可逆性結(jié)合，還能夠作用于RNA，進(jìn)一步延緩患者病情發(fā)展，延長(zhǎng)患者轉(zhuǎn)化為急性白血病的生存時(shí)間[10]。阿扎胞苷具有一定的血液學(xué)毒副作用，常見(jiàn)于前2個(gè)治療周期，可能引起中性粒細(xì)胞減少、皮膚反應(yīng)、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，但其安全性相較于地西他濱等藥物更高，在使用阿扎胞苷的同時(shí)加強(qiáng)對(duì)血常規(guī)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)和抗感染治療力度，促進(jìn)生存率的提高。

崔燦等[11]在其研究中對(duì)20例中、高危MDS患者進(jìn)行阿扎胞苷治療，發(fā)現(xiàn)ORR可達(dá)55%，提示阿扎胞苷具有較好的治療效果。本研究結(jié)果可知，觀察組ORR、DCR分別為56.86%、70.59%，明顯高于對(duì)照組的35.29%、49.02%，究其原因是由于阿扎胞苷擁有較強(qiáng)的去甲基化作用，能夠與患者RNA結(jié)合，對(duì)DNA去甲基化產(chǎn)生重復(fù)性、高度特異性的誘導(dǎo)作用，以此改善患者病態(tài)造血現(xiàn)象，具有良好的調(diào)控機(jī)制，可顯著改善近期療效。趙洪國(guó)等[12]在其研究中對(duì)72例較高危MDS患者進(jìn)行國(guó)產(chǎn)阿扎胞苷治療，患者中位治療時(shí)間為6個(gè)周期，中位生存期為16.1個(gè)月，治療≥6個(gè)周期的患者中位生存期為22.3個(gè)月，提示阿扎胞苷能夠發(fā)揮較好的療效，延長(zhǎng)患者生存周期。本研究中，觀察組6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月的生存率分別為92.16%、88.24%、72.55%，而對(duì)照組各階段的生存率僅有76.47%、66.67%、50.98%，與對(duì)照組比較，觀察組各階段的患者生存率均明顯更高，究其原因是由于阿扎胞苷的毒副反應(yīng)相對(duì)更輕，患者耐受較好，且病情危險(xiǎn)度越高的患者對(duì)阿扎胞苷敏感度越高，患者可長(zhǎng)期使用，發(fā)揮持久藥效，最終提高其存活率。

HGB是紅細(xì)胞的主要成分，常被用于診斷貧血、評(píng)估血液疾病，其具有運(yùn)輸氧、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、二氧化碳的作用，機(jī)體內(nèi)HGB含量過(guò)低可引起乏力、營(yíng)養(yǎng)不良等癥狀;WBC在人體免疫系統(tǒng)中占據(jù)重要地位，其能夠殺滅入侵的病原微生物，增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力，WBC水平過(guò)低可導(dǎo)致免疫力下降;PLT來(lái)源于骨髓的巨核細(xì)胞，其能夠與凝血因子相互作用，加速血凝塊形成，達(dá)成止血目的，PLT還啟動(dòng)并參與多種炎癥過(guò)程，可破壞病原體，對(duì)抗細(xì)菌和病毒感染;MDS患者存在異常的骨髓造血功能，導(dǎo)致血細(xì)胞產(chǎn)出量不足，使得上述指標(biāo)水平偏低，一定程度上促進(jìn)貧血、出血風(fēng)險(xiǎn)的增加。從本研究結(jié)果可知，觀察組HGB、WBC、PLT水平分別為（104.25±0.68）g/L、（5.89±0.34）×10⁹/L、（100.86±3.62）×10⁹/L，均明顯高于對(duì)照組的（92.34±0.73）g/L、（4.26±0.28）×10⁹/L、（82.15±2.29）×10⁹/L，究其原因是由于阿扎胞苷能夠影響惡性克隆的免疫控制，延緩MDS的病情進(jìn)展，以此促使患者造血功能恢復(fù)，增加血細(xì)胞的產(chǎn)生量，最終改善血常規(guī)指標(biāo)水平。

綜上所述，MDS患者給予阿扎胞苷治療能夠改善近期療效，對(duì)患者生存率有顯著提升作用，還可調(diào)節(jié)血常規(guī)指標(biāo)水平，值得推廣。但本研究所用樣本量相對(duì)較少，且研究時(shí)間相對(duì)較短，在以后的研究中，將采用大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步深入研究。