田 飛，宋 麗，錢 凱

（1.宜春學院 化學與生物工程學院，江西 宜春 336000；2.宜春學院 醫(yī)學院，江西 宜春 336000）

積熱是指小兒表里俱熱、日久不止，且以頰赤口干、小便赤、大便黃等為表現(xiàn)的病癥。中醫(yī)理論認為，該病多是由于熱邪結(jié)壅于胃腸，進而導致胃腸氣分熱盛所形成證態(tài)?！队裨E》載“論積熱者，因口不慎味，常餐粘食、腥膻、肥膩、冷滑、瓜果之物，已傷脾胃病也”。眾多學者［1-2］認為，積熱之病因主要集中于飲食、情志及外邪等方面；在治法上宜分陰陽、運土入水、退六腑等。中醫(yī)藥雖在治療此病時展現(xiàn)了一定的優(yōu)勢和療效，但各醫(yī)家間遣方用藥差異較大，且未有針對此病用藥規(guī)律方面的研究［3］。同時，有研究［4］根據(jù)胃腸積熱證量化診斷標準，將其分為本證、兼痰熱證、兼氣虛證、兼陰虛證等證型。這更要求各醫(yī)家在診斷治療時堅持辨證施治、對癥下藥的原則。由此，本研究基于數(shù)據(jù)挖掘方法，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、因子分析等手段，以期總結(jié)中醫(yī)藥治療積熱證的用藥及組方規(guī)律，為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

以“積熱”為關(guān)鍵詞，收集藥智網(wǎng)（https://db.yaozh.com）、中國知網(wǎng)中藥方劑知識庫（http://kb.tcm.cnki.net/TCM/TCM/）、方劑匯數(shù)據(jù)庫（https://www.fane8.com/）等涉及的治療方劑，這些方劑涉及《幼幼新書》、《太平惠民和劑局方》、《證治準繩》等經(jīng)典中醫(yī)書籍。

1.2 納入及排除標準

納入主治疾病或功效含“積熱”的中醫(yī)內(nèi)服方劑，排除只含單味中藥的方劑；中藥組成相同的方劑只計1 次。

1.3 數(shù)據(jù)錄入與規(guī)范

將涉及方劑的中藥錄入Microsoft Office Excel 2017 表；依據(jù)《中藥學》［5］和2020 版《中華人民共和國藥典》［6］規(guī)范處理錄入中藥，如“片芩”規(guī)范為“黃芩”、“膩粉”規(guī)范為“輕粉”等；性味中的“大熱”、“微苦”統(tǒng)一歸為“熱”、“苦”。炮制前后歸經(jīng)、功效發(fā)生明顯改變的中藥，應區(qū)別錄入。

1.4 數(shù)據(jù)處理

利用Excel 2017 統(tǒng)計分析中藥的使用頻次及性味歸經(jīng)等基本信息，并繪制性味歸經(jīng)熱圖。性味歸經(jīng)是每味中藥的基本特性，中藥性味歸經(jīng)熱圖是將每味中藥的這些基本信息都看成整體，凸顯了中藥在發(fā)揮治療作用時整體性、復雜性的特點，具有直觀、清晰的特征［7］。利用Cytoscape3.7.2 的CytoNCA［8］插件篩選度中心性（degree centrality，DC）、介度中心性（betweenness centrality，BC）、接近中心性（closeness centrality，CC）等屬性值符合要求的中藥。該篩選策略基于所有涉及中藥間的配伍聯(lián)系，基本避免了因指定某一使用頻數(shù)所帶來的隨意性、主觀性的缺點，為后續(xù)中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析、因子分析等研究提供了可靠的數(shù)據(jù)源，具有科學性、客觀性的特點。借助IBM SPSS Modeler 18.0 的Apriori 算法進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設置支持度≥10%、置信度≥50%、最大前項數(shù)為5 等條件挖掘核心中藥間潛藏的組合規(guī)律。利用IBM SPSS Statistics 25.0 軟件進行因子分析，選擇最大方差法獲取特征值＞1的公因子。

2 結(jié)果

2.1 中藥使用分析

經(jīng)篩選，最終納入研究方劑160 首，涉及中藥221 味，累計使用1 163 次。中藥功效使用情況見表1；性味歸經(jīng)熱圖見圖1?？梢姡@些治療中藥在功效上多屬清熱藥、補虛藥和解表藥，且以性寒味甘入肺經(jīng)、性寒味苦入肝經(jīng)或性寒味苦入胃經(jīng)為主。

圖1 性味歸經(jīng)熱圖

表1 治療積熱的中藥功效使用情況

2.2 核心中藥篩選

如圖2 所示，核心節(jié)點（核心中藥）第1 次篩選時，DC 值應大于其中位數(shù)的2 倍；第2 次篩選時所有節(jié)點的屬性值均應大于各自中位數(shù)。經(jīng)兩次拓撲學篩選，得到了由19 個節(jié)點和147 條邊組成的核心中藥網(wǎng)絡。其中19 個節(jié)點為治療積熱的核心中藥，147 條邊表示核心中藥間的相互作用。各中藥的具體使用頻次及功效見表2，可見使用頻次靠前的中藥，如甘草為補虛藥；大黃為瀉下藥；黃芩、黃連、梔子等為清熱藥。

圖2 核心中藥網(wǎng)絡篩選流程

表2 核心中藥使用頻次及功效分析

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

借助IBM SPSS Modeler 18.0 的Apriori 算法挖掘核心中藥間潛在的配伍組合，結(jié)果得到藥對組合20 項，3 味藥組合8 項，見表3～4。所有組合的提升度均＞1，說明這些組合均具有統(tǒng)計學意義；且提升度越大,組合間的關(guān)聯(lián)意義越大［9-10］。其關(guān)聯(lián)規(guī)則可視化見圖3，節(jié)點大小代表度值變化，連線粗細表示關(guān)聯(lián)程度強弱。可見，甘草、大黃、黃芩、梔子、連翹等中藥的節(jié)點度值較高，且由它們組成的中藥配伍間關(guān)聯(lián)程度也較強。

圖3 關(guān)聯(lián)規(guī)則可視化展示

表4 3 味藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.4 因子分析

因子分析前首先完成KMO 和Bartlet 球形檢驗，結(jié)果顯示KMO=0.548＞0.5，P=0.000＜0.001，表明該組變量適合因子分析。采用主成分分析法，最終提取到7 個初始特征值＞1 的公因子，累積因子貢獻率為60.796%，表明提取的公因子可涵蓋全部中藥信息。各公因子信息見表5，核心中藥因子分析載荷如圖4所示。

圖4 核心中藥因子分析載荷圖

表5 公因子信息

3 討論

結(jié)果表明，160 首研究方劑共涉及中藥221 味，累計使用1 163 次；其中清熱藥、補虛藥和解表藥的使用頻次最高。同時，這些中藥以性寒味甘入肺經(jīng)、性寒味苦入肝經(jīng)或性寒味苦入胃經(jīng)為主。積熱屬中醫(yī)“熱證”范疇［11］，研究表明［12］，胃腸積熱之病機多為熱邪聚結(jié)于胃腸；且胃與脾互為表里、臟腑相應。另外，患兒若脾胃不足、食積化熱，會導致濕熱困阻，甚至會出現(xiàn)上蒸于肺、下迫大腸等病癥［13］。《三因極一病證方論》提到小兒積熱為“表里俱熱、遍身皆熱”，當既除內(nèi)熱又解表熱；《嬰童類萃》云其調(diào)治之法為“風寒和解之……溫熱，治以清涼；察虛實而補瀉之”?！侗静輳男隆酚小翱嗾?，能瀉能燥能堅；甘者，能補能和能緩”，即苦味中藥具有瀉熱燥濕的特點，多用于治療熱證、濕證等［14］；苦味中藥可補益和中，多用于正氣虛弱及調(diào)和藥性等［15］。由此可見，這些用藥規(guī)律基本符合積熱的發(fā)病病機，可謂證治相符。

拓撲學屬性篩選得到核心中藥19 味，其中較為重要的有甘草、大黃、黃芩、黃連、梔子等。甘草，性平味甘，《藥品化義》言其“生用涼而瀉火，消癰腫、利咽痛、除胃積熱，此甘涼除熱之力也”。嚴利依［16］發(fā)現(xiàn)，古代醫(yī)家在治療積熱時，甘草也是使用頻次最高的核心中藥之一。大黃，性寒味苦、主血閉寒熱，《本草崇原》有“凡稟氣濃實，積熱留中，大黃能養(yǎng)陰，而推陳致新，用之可也”的記述。研究表明［17］，蜂蜜調(diào)大黃膠囊粉神闕穴敷貼治療積熱型便秘時能顯著改善治療組的排便時間、排便不盡感、大便次數(shù)等指標。黃芩，微苦而甘，《本草擇要綱目》載其可“瀉肺經(jīng)熱、清上焦及皮膚積熱”。田明敏［18］經(jīng)方證研究后發(fā)現(xiàn)，黃芩湯原方、加減方、類方等對熱證具有很好的治療效果。黃連，至苦至寒，《醫(yī)學衷中參西錄》有“胃有積熱，故宜黃連清之”的記載。梔子，性寒味苦，可瀉上焦火邪，能祛濕中之熱。研究表明［19］，由黃連、梔子、黃芩等組成的黃連解毒湯是通過抗氧化應激/氮化應激、抗感染和抗炎等機制發(fā)揮治療熱證的作用。此外，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析亦發(fā)現(xiàn)甘草-大黃、黃芩-大黃、甘草-梔子、大黃-梔子-甘草等中藥組合的同現(xiàn)頻次和支持度均較高，這也印證了上述中藥是積熱治療的核心中藥。

因子分析表明，核心中藥提取到7 個公因子，累積因子貢獻率為60.796 %。F1 中甘草、大黃、梔子、連翹、薄荷的因子貢獻率最大，該組中藥多為涼膈散、防風通圣散等經(jīng)典方劑的組成中藥。涼膈散具有瀉火通便、清上泄下之功，主治上中二焦火熱證［20］。研究證實［21］，涼膈散不僅能改善患兒癥狀及體征，且具有保護血管內(nèi)皮、提高機體免疫力的優(yōu)點，值得臨床推廣使用。F2 中生地黃滋陰，赤芍配伍當歸清熱調(diào)血，可見于當歸連翹飲、肺風粉刺湯等。F3 中人參甘溫，大補元氣、益肺生津；麥冬甘寒，滋陰潤肺、養(yǎng)陰生津；配伍茯苓，可見于茯苓飲中。實驗證實［22］，茯苓飲加減可明顯改變慢性胃炎脾胃濕熱證的治療療效，具有療效肯定、用藥安全、經(jīng)濟成本較低等優(yōu)勢。F5 中黃芩、黃連兩藥配伍，共奏清熱燥濕、瀉火解毒之效。此外，其余公因子聚類也能體現(xiàn)中醫(yī)在治療積熱時對癥治療、辨證施治的特點。如石膏為清解氣分實熱之要藥，可解肌膚邪熱；升麻甘辛微寒、輕清升散，既能疏散肌表風熱，又能泄陽明胃火。二藥升降配對，相輔相助。

綜上所述，本研究利用頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、因子分析等數(shù)據(jù)挖掘方法，揭示了中醫(yī)藥治療積熱證的核心用藥及配伍規(guī)律，為積熱證的臨床用藥提供了參考。