王可 徐鵬 張影 張藝?yán)_ 嵇鑫陳 王健

1長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)（長(zhǎng)春 130117）；2長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（長(zhǎng)春 130021）

重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）是一種由自身抗體介導(dǎo)的獲得性自身免疫性疾病。其致病抗體以乙酰膽堿受體（AChR）抗體最為常見(jiàn)，90%的患者該抗體陽(yáng)性［1］，依據(jù)致病抗體的不同，可劃分不同亞組分類——乙酰膽堿受體抗體陽(yáng)性重癥肌無(wú)力（AChR?MG）、肌肉特異性受體酪氨酸激酶（MuSK）抗體陽(yáng)性重癥肌無(wú)力（MuSK?MG）、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4（LRP4）抗體陽(yáng)性重癥肌無(wú)力以及抗體陰性重癥肌無(wú)力等。該病臨床表現(xiàn)為骨骼肌不同程度的波動(dòng)性無(wú)力及易疲勞性，晨輕暮重，最常累及眼外肌。根據(jù)美國(guó)重癥肌無(wú)力基金會(huì)（MGFA）［2］，因累及肌群及無(wú)力程度而劃分不同分型。MG 全球患病率為（150～250）/百萬(wàn)，預(yù)估年發(fā)病率為（4～10）/百萬(wàn)，且呈上升趨勢(shì)［3-4］。我國(guó)MG發(fā)病率約為0.68/10萬(wàn)，女性發(fā)病率略高［5］。針對(duì)MG 不同人群，治療方法各有不同，根據(jù)最新研究進(jìn)展及指南，總結(jié)治療方法：膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白、靶向生物制劑、胸腺切除、血漿置換，以及自體造血干細(xì)胞移植。隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，中藥、針灸、推拿等傳統(tǒng)中醫(yī)療法也成為了一種重要手段。2020年中國(guó)免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)及MGFA 均發(fā)布了最新MG指南［6-7］（以下簡(jiǎn)稱兩指南），具有一定的權(quán)威性和實(shí)踐性，廣泛應(yīng)用于我國(guó)臨床，對(duì)疾病診斷與治療具有重要指導(dǎo)意義。其中針對(duì)治療方面，部分建議與用法與兩指南尚存在差異。如關(guān)于胸腺切除術(shù)的適宜年齡、起效時(shí)間及利妥昔單抗治療難治性MG 等尚未達(dá)到統(tǒng)一，臨床需結(jié)合兩指南，互相參考，靈活應(yīng)用。本文將結(jié)合現(xiàn)有研究分析對(duì)比2020 最新兩指南在MG 治療方面的異同，以期為我國(guó)臨床治療提供參考。

1 指南介紹

1.1 中國(guó)指南 中國(guó)在2015年首次發(fā)布了MG 指南［8］，其在治療方面主要分為了三大部分：首先是一般治療，包含現(xiàn)有全部治療方法；其次是針對(duì)不同類型MG 的治療選擇，主要以癥狀劃分；最后簡(jiǎn)述了MG 慎用藥物。相較2015年，2020年更新版在治療方面，首先明確了治療目標(biāo)，增添了對(duì)急性加重期治療的指導(dǎo)建議，在治療方法上對(duì)胸腺切除術(shù)和靶向生物制劑提出了新的建議，同時(shí)新增了對(duì)自體造血干細(xì)胞移植的論述展望，并對(duì)眼瞼下垂和固定性斜視簡(jiǎn)述了其他療法。亞型方面，增添了以年齡劃分的亞組，分為兒童、青少年和成人型，并增添了難治性MG、危象前狀態(tài)和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）相關(guān)MG 三種類型人群；同時(shí)針對(duì)眼肌型重癥肌無(wú)力（OMG）早期免疫抑制治療提出了新的建議。

2020 版中國(guó)指南（以下簡(jiǎn)稱中國(guó)指南）在治療藥物上，給出了藥物的作用機(jī)制，用法用量、副作用及其注意事項(xiàng)，但對(duì)于藥物之間的聯(lián)合應(yīng)用、臨床上應(yīng)用的局限性及禁忌證等并未提及，主要適用人群也并未全部涵蓋。除此之外，本指南無(wú)系統(tǒng)性的證據(jù)解讀和推薦等級(jí)。

1.2 國(guó)際指南 2016年MGFA 首次發(fā)布了MG 正式的基于國(guó)際共識(shí)的管理指南［9］，主要從對(duì)癥治療和免疫抑制、靜脈注射免疫球蛋白和血漿交換、即將發(fā)生和明顯的肌無(wú)力危象的處理、胸腺切除術(shù)、青少年MG、與MuSK?MG 和妊娠MG 等七大版塊制定了共識(shí)指導(dǎo)聲明。MGFA 在2013年成立國(guó)際重癥肌無(wú)力治療專家組的基礎(chǔ)上，2019年新加入一名南美專家，2020年16 位國(guó)際專家（來(lái)自美國(guó)和加拿大、智利、德國(guó)、意大利、日本、挪威、荷蘭、西班牙、英國(guó)等10 個(gè)國(guó)家）根據(jù)文獻(xiàn)中的最新證據(jù)，更新指南（以下簡(jiǎn)稱國(guó)際指南），予以國(guó)際共識(shí)性建議。主要在胸腺切除術(shù)方面更新了3 條建議，完善了利妥昔單抗在AChR?MG 和MuSK?MG 患者中的應(yīng)用、靶向生物制劑依庫(kù)珠單抗、甲氨蝶呤等的藥物治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用及OMG早期免疫抑制治療提出新建議。

國(guó)際指南以文獻(xiàn)綜述的形式陳列了不同研究對(duì)于該主題治療的療效、緩解時(shí)間、藥物的用量、適用人群等。專家根據(jù)相關(guān)研究，分析臨床效果，達(dá)成專家共識(shí)，在臨床實(shí)踐方面給予統(tǒng)一的專業(yè)意見(jiàn)。因國(guó)際指南是在治療可用性和成本等假設(shè)相同的基礎(chǔ)上完成，故對(duì)于經(jīng)濟(jì)性相關(guān)的證據(jù)未予納入分析。藥物的規(guī)范使用亦未予統(tǒng)一說(shuō)明，且與中國(guó)指南一樣未提及藥物相互作用及禁忌證等。

2 2020年版中外指南MG 治療

2.1 胸腺切除術(shù) 研究表明，胸腺可能觸發(fā)AChR的免疫反應(yīng)，切除胸腺可有效減少AChR 致病抗體的產(chǎn)生。對(duì)于伴有胸腺瘤的MG 患者，胸腺切除術(shù)可列為首要選擇［10］。然而，非胸腺瘤MG 及不同抗體陽(yáng)性的MG 能否從胸腺切除中獲益，未來(lái)尚需多中心隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)解答。在兩指南中對(duì)非胸腺性乙酰膽堿受體抗體陽(yáng)性全身型重癥肌無(wú)力（AChR?GMG）、MuSK?MG 及OMG 的意見(jiàn)一致。

關(guān)于胸腺切除術(shù)不同手術(shù)方式的有效性、安全性及長(zhǎng)期預(yù)后尚缺少隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。在2014年，我國(guó)胸外科專家就手術(shù)方式進(jìn)行了回顧性研究，認(rèn)為電視胸腔鏡（VATS）下經(jīng)右胸或左胸入路有較好的治療效果，傷害性小，遠(yuǎn)期療效較其他術(shù)式無(wú)明顯差異［11］。 并于2018年國(guó)外兩篇文章關(guān)于住院時(shí)間和出血量在胸腔鏡術(shù)式上達(dá)成共識(shí)。一項(xiàng)關(guān)于對(duì)42 例無(wú)胸腺瘤的MG 患者行經(jīng)胸骨正中胸腺切除（TS）和經(jīng)胸腔鏡切除（VATS）的兩種術(shù)式的對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VATS 組在住院時(shí)間、失血量及ICU 治療時(shí)間方面均優(yōu)于TS 組，且手術(shù)時(shí)間較短，認(rèn)為VATS為一種安全合適的手術(shù)方式［12］；另一項(xiàng)關(guān)于存在胸腺異常的MG 患者行胸腺切除術(shù)的回顧性研究顯示，兩組患者神經(jīng)效果（完全緩解、藥物緩解、藥物減量及死亡等）相當(dāng)，在長(zhǎng)期生存率、術(shù)后綜合并發(fā)癥、手術(shù)時(shí)間、ICU 住院時(shí)間和呼吸機(jī)支持時(shí)間組間無(wú)差異，但胸腔鏡組的中位住院時(shí)間和出血量要優(yōu)于TS［13］。微創(chuàng)手術(shù)現(xiàn)已成為一些醫(yī)院的主流術(shù)式［14］，結(jié)合目前研究，微創(chuàng)手術(shù)優(yōu)于TS，但前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)與較長(zhǎng)的隨訪時(shí)間仍是必要的。

針對(duì)非胸腺瘤AChR?GMG，兩指南均有參考首個(gè)全球多中心隨機(jī)對(duì)照研究［15］，推薦在疾病早期即行胸腺切除術(shù)，以改善臨床結(jié)果，最大限度地減少免疫抑制劑的治療需求和疾病惡化的住院需求。

50%的OMG 患者AChR 抗體為陰性，提示胸腺不是OMG 發(fā)生的主要原因，非胸腺瘤性O(shè)MG 是否可從胸腺切除術(shù)后獲益，現(xiàn)階段仍有爭(zhēng)議。大多數(shù)已發(fā)表的回顧性設(shè)計(jì)研究限制了胸腺切除術(shù)在OMG 中療效的證據(jù)。有回顧性研究結(jié)果顯示，110 例行胸腺切除術(shù)的OMG 患者中84.6%的患者是有效的，其中非胸腺瘤患者105 例，49 例（46.7%）完全緩解，胸腺瘤患者5 例，3（60.0%）完全緩解［16］，然而不足的是，該實(shí)驗(yàn)并未納入抗體分析；一項(xiàng)納入的26 篇文獻(xiàn)的薈萃分析顯示，非胸腺瘤OMG 可在胸腺切除后癥狀得以緩解，但該研究中僅有6 篇提及血清抗體，尚不能說(shuō)明致病抗體不同的MG 術(shù)后療效［17］。SHRAGER 等［18］的研究結(jié)果顯示，151 例接受經(jīng)頸胸腺切除術(shù)的MG患者5年后的緩解率，Osserman 1級(jí)（60%）高于全身型（45%、26%、22%），支持了手術(shù)治法。在MINEO 等［19］的研究中，支持OMG 進(jìn)行胸腺切除術(shù)，雖未對(duì)AChR 抗體陽(yáng)性的患者數(shù)量統(tǒng)計(jì)，但通過(guò)患者臨床特征統(tǒng)計(jì)可以看出，大部分患者抗體為陽(yáng)性。上述研究雖都支持非胸腺性O(shè)MG 患者行胸腺切除術(shù)，但均未言及患者抗體情況，據(jù)以往研究我們可知胸腺異常與AChR 抗體相關(guān)，OMG 抗體中以AChR 抗體陽(yáng)性多見(jiàn)，故非胸腺性O(shè)MG 行胸腺切除術(shù)也有專家是不建議的［20］。

2.2 靶向生物制劑 靶向生物制劑正在發(fā)展成為難治性MG 有力的免疫治療工具，現(xiàn)在許多中心很常見(jiàn)，主要包括靶向B 細(xì)胞治療及補(bǔ)體抑制劑［21］。

2.2.1 利妥昔單抗（Rituximab，RTX） 兩指南均指出利妥昔單抗適合對(duì)初始免疫療法反應(yīng)不佳的MuSK?MG。其可減少類固醇藥物的使用、減少?gòu)?fù)發(fā)和肌無(wú)力危象，并有一定的安全性。在趙思佳等［22］的研究結(jié)果顯示，小劑量的利妥昔單抗可幫助患者減少免疫抑制劑的使用，甚則可以停用，還可降低抗體水平、恢復(fù)肌電圖正常，有效改善患者臨床癥狀，表明對(duì)于難治性MG 安全且可獲益。一項(xiàng)前瞻性研究［23］，隨訪經(jīng)利妥昔單抗治療后的22 例難治性AChR?MG、MuSK?MG 和血清陰性MG 的患者，發(fā)現(xiàn)徒手肌力評(píng)定（MMT）分?jǐn)?shù)有顯著改善；一項(xiàng)多中心、盲法、前瞻性研究［24］結(jié)果顯示，接受利妥昔單抗治療的MuSK?MG 患者中有58%達(dá)到微小狀態(tài)（MMS），盡管預(yù)后指標(biāo)不同，但大部分患者的臨床癥狀有顯著改善。對(duì)于難治性MG，中國(guó)指南認(rèn)為對(duì)免疫抑制劑和激素療效差的難治性GMG 有效，對(duì)部分AChR?MG 有效；國(guó)際指南指出該藥治療難治性AChR?MG 的療效尚不確定，但若患者對(duì)其他免疫抑制劑反應(yīng)不佳或不能耐受其毒副作用，該療法可以是一種選擇。最新的Meta 分析顯示，RTX 治療MuSK?MG 達(dá)到微小狀態(tài)或更好和停用口服免疫抑制劑的患者均較AChR?MG 患者比例高，除此之外，RTX 可減輕難治性MG 的臨床癥狀，對(duì)輕中度MG 患者效果更好，具有耐受性好，不良事件少等優(yōu)勢(shì)。目前迫切需要隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)研究RTX 治療難治性MG 的療效，并確定可能對(duì)RTX 反應(yīng)良好的患者的特征［25］。

另外，是否應(yīng)該在疾病初期應(yīng)用利妥昔單抗也是具有爭(zhēng)論的議題之一。爭(zhēng)論更多地來(lái)自免疫學(xué)的觀點(diǎn)，然而在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究的結(jié)果表明［26］，利妥昔單抗治療的非MuSK?GMG 的患者有更好的臨床緩解及持續(xù)時(shí)間、不良事件停藥率和良好的耐藥性較常規(guī)免疫抑制劑。

2.2.2 依庫(kù)珠單抗（Eculizumab） 依庫(kù)珠單抗是一種人源化單克隆抗體，可有效抑制C5 激活，抑制對(duì)蛋白C5a 和C5b 的酶切，防止膜攻擊復(fù)合物（MAC）的形成，并減少由補(bǔ)體固定AChR 抗體引起的損傷［4-5，27］。2013年關(guān)于依庫(kù)珠單抗治療難治性AChR?GMG 的一項(xiàng)初步Ⅱ期研究［28］表明，依庫(kù)珠單抗對(duì)該類患者有臨床意義上的改善，2017年3期隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心研究（REGAIN）［29］進(jìn)一步評(píng)估了依庫(kù)珠單抗在這一患者群體中的有效性和安全性，結(jié)果顯示：其主要結(jié)局指標(biāo)MG?ADL 總分在實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組雖無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在26 周的QMG 總評(píng)分的變化（P= 0.012 9）和MG?QOL15 評(píng)分變化（P= 0.028 1），顯示依庫(kù)珠單抗組獲益，在治療26 周后，接受依庫(kù)珠單抗的患者惡化和住院次數(shù)是安慰劑組患者的1/2，總的來(lái)說(shuō)，依庫(kù)珠單抗治療AChR?GMG 有潛在益處。REGAIN 的開(kāi)放性擴(kuò)展研究［30］的結(jié)果顯示接受依庫(kù)珠單抗治療的患者的日常生活活動(dòng)、肌肉力量、功能能力和生活質(zhì)量的改善持續(xù)了3年，證明了依庫(kù)珠單抗對(duì)該疾病患者的補(bǔ)體抑制的長(zhǎng)期益處。

在中國(guó)版指南中納入了對(duì)該藥物的經(jīng)濟(jì)性考慮，其價(jià)格昂貴，建議用于中重度、難治性MG，可用于AChR?GMG 成年患者的治療。國(guó)際版指南在共識(shí)建議中指出，在使用依庫(kù)珠單抗治療之前，應(yīng)遵循免疫實(shí)踐咨詢委員會(huì)（ACIP）的建議或其他關(guān)于腦膜炎球菌性腦膜炎免疫接種的當(dāng)?shù)刂改稀?/p>

在有更多的研究可以用來(lái)比較其他療法的成本和療效之前，其他免疫療法的試驗(yàn)未能達(dá)到治療目標(biāo)時(shí)，難治性MG 應(yīng)考慮使用依庫(kù)珠單抗。關(guān)于達(dá)到和維持治療目標(biāo)所需時(shí)間，在不同MG 人群和疾病其他階段中的療效還尚不明確，在未來(lái)可展開(kāi)研究。

2.3 甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX） 目前尚缺乏關(guān)于甲氨蝶呤的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，藥物的選擇多在于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)。2014年歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟［31］將甲氨蝶呤正式列為二線推薦用藥，2020年我國(guó)指南首次納入該藥，將其作為三線用藥，不作常規(guī)應(yīng)用。國(guó)際指南認(rèn)為甲氨蝶呤是GMG 患者的類固醇激素減量藥，可用于對(duì)其他類固醇替代劑沒(méi)有耐受性或反應(yīng)差的患者，此點(diǎn)得到了RCT 數(shù)據(jù)的更好支持，但并未提及胸腺瘤相關(guān)MG。另外在2020年中國(guó)版指南與2016年國(guó)際指南均指出甲氨蝶呤會(huì)增加致畸風(fēng)險(xiǎn)，在懷孕及備孕期女性禁用。關(guān)于甲氨蝶呤在MG 的研究中有限，目前國(guó)外相關(guān)報(bào)告大多證實(shí)甲氨蝶呤對(duì)MG 具有一定療效，但尚缺乏國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)告，且現(xiàn)有證據(jù)不能提供令人信服的療效證據(jù)。

2.4 靜脈注射用丙種球蛋白（intravenous immu?no?globulins，IVIG）和血漿置換（plasmaexchange，PE） 關(guān)于IVIG 和PE 兩種治法，國(guó)際指南未在2020 版中再次贅述，故參考2016 版國(guó)際指南。其主要用于急性加重期和圍手術(shù)期，以及在大劑量皮質(zhì)類固醇治療之前，以減少或防止激素誘發(fā)的一過(guò)性加重［32］。IVIG 被認(rèn)為可以中和致病抗體，并與自身抗體競(jìng)爭(zhēng)突觸后膜上的結(jié)合位點(diǎn)。治療性血漿置換通過(guò)血液離心或血漿分離，去除非細(xì)胞血液成分和致病抗體，對(duì)有感染者，需在感染得到控制后方可行該療法。二者也有一定的應(yīng)用禁忌及各自特點(diǎn)，要依據(jù)患者的個(gè)體情況選擇，腎功能損害患者不可行IVIG 治療，敗血癥患者不可行PE 治療；對(duì)免疫抑制劑有相對(duì)禁忌或不能耐受其副作用的MG 患者或難治性MG，建議應(yīng)用IVIG，在兒童和青少年的中度至重度MG 患者中，IVIG 已被用于短期替代皮質(zhì)類固醇或PE；對(duì)MuSK?MG 患者，建議行PE 治療。另外，由免疫檢查點(diǎn)抑制劑引發(fā)MG 癥狀，可應(yīng)用PE 或IVIG 聯(lián)合大劑量類固醇進(jìn)行治療。二者不可同時(shí)使用，建議在IVIG 治療后至少4 周以后再酌情使用血漿置換療法。二者均多在數(shù)天內(nèi)起效，作用可維持1 ～ 2 個(gè)月，對(duì)于免疫功能的提升有一定的改善作用。除此之外，由于IVIG 和皮下免疫球蛋白（SCIG）的良好的安全性和免疫抑制劑保留特性，它們已經(jīng)成為慢性治療的可行選擇［33］。一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了低劑量IVIG 的長(zhǎng)期治療反應(yīng)。結(jié)果表明，92.5%的患者在該治療下病情仍保持臨床穩(wěn)定，而且治療后有61.47%患者至少有一個(gè)MGFA級(jí)別改善，患者在3年時(shí)間內(nèi)具有延長(zhǎng)和顯著的激素保留效果［34］，但尚需前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步證實(shí)。

3 中外指南存在的主要問(wèn)題

兩個(gè)指南存在的一些主要問(wèn)題：（1）兩指南均未結(jié)合治療的經(jīng)濟(jì)性；（2）兩指南均未系統(tǒng)給出聯(lián)合用藥方面的共識(shí)建議；（3）國(guó)際指南較國(guó)內(nèi)納入的研究證據(jù)與解讀更為全面，建議與共識(shí)有跡可循；（4）中國(guó)指南較國(guó)際版在藥物的用法用量及減量、治療后副作用、注意事項(xiàng)等方面更為細(xì)致。若納入藥物經(jīng)濟(jì)性考慮以及證據(jù)解讀，藥物推薦將更貼切患者需求且用藥選擇更有把握。

4 小結(jié)

根據(jù)重癥肌無(wú)力治療研究進(jìn)展，胸腺切除術(shù)仍為伴胸腺瘤MG 及AChR?MG 的重要選擇；免疫抑制劑一直為廣泛應(yīng)用，效果良好，且可防止OMG 的進(jìn)一步發(fā)展；許多靶向免疫系統(tǒng)不同組分的生物制劑也得到了廣泛認(rèn)可，并較多應(yīng)用于難治性MG。兩指南具體差異見(jiàn)表1。除上述治療方法外，隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，藥針結(jié)合治療MG 亦越發(fā)多見(jiàn)［35］，且 在改善MG 臨床癥狀、控制并發(fā)癥、降低復(fù)發(fā)率等方面具有突出優(yōu)勢(shì)［36］。

表1 兩指南關(guān)于治療的異同點(diǎn)Tab.1 The differences and similarities between the two guidelines on treatment

但目前MG 在治療方面仍存在諸多疑問(wèn)，且該病發(fā)病機(jī)制尚不明確。胸腺切除術(shù)是否對(duì)非胸腺瘤MG 及其不同抗體陽(yáng)性、不同亞型的MG 有效，且不同術(shù)式是否會(huì)影響治療效果，利妥昔單抗是否適合難治性MG，依庫(kù)珠單抗除用于難治性MG 外，該治療手段還有許多待挖掘，如達(dá)到和維持治療目標(biāo)所需時(shí)間、在不同MG 人群和疾病其他階段中的療效等。還有甲氨蝶呤其治療作用是否明確等問(wèn)題，在未來(lái)尚需多中心隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)解答。當(dāng)今對(duì)該病機(jī)制的研究，及對(duì)抗體的關(guān)注，展望未來(lái)，更多多中心、隨機(jī)對(duì)照的臨床研究的開(kāi)展是必要的，終會(huì)逐步攻克這一重大疾病難題。綜上，在臨床實(shí)踐之中，需結(jié)合患者的各項(xiàng)特征及藥物的有效性、安全性及耐藥性，加之經(jīng)濟(jì)費(fèi)用，選擇安全高效，將不良反應(yīng)降到最低的治療方案。