宋甜 ，李翠娟 ，2，3，孫理軍 ，2，3，呼睿 ，2，3，胡勇 ，2，3

1 陜西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，陜西咸陽 712046；2 陜西省中醫(yī)體質(zhì)與疾病防治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；3 陜西省中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藏象理論重點(diǎn)研究室

慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎為痛風(fēng)最終發(fā)展階段，部分患者會(huì)出現(xiàn)痛風(fēng)石和骨破壞等現(xiàn)象［1］，可造成關(guān)節(jié)畸形和功能障礙，嚴(yán)重者甚至造成殘疾［2］。長期的高尿酸水平為造成本病的關(guān)鍵。目前西醫(yī)治療以藥物和低嘌呤飲食調(diào)控血尿酸水平為主，雖可暫緩其局部癥狀，但多為治標(biāo)。而且降尿酸的藥物不良作用較多，應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)較大，加之大多數(shù)患者又伴有代謝綜合征［3］，使其臨床應(yīng)用受限。

中醫(yī)理論中雖沒有“慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎”的記載，但是根據(jù)其臨床特點(diǎn)可以將其歸為痹癥、歷節(jié)等范疇［4］。近年來中醫(yī)藥治療本病的療效逐漸凸顯，不僅可降低尿酸水平、控制疾病反復(fù)發(fā)作、延緩關(guān)節(jié)變形，而且不良作用較小，使多數(shù)患者服藥依從性提高［5-6］，臨床亦積累了大量的處方資料，為進(jìn)一步辨證論治本病奠定了良好基礎(chǔ)。但是，目前對(duì)這些處方中蘊(yùn)含的規(guī)律尚少有研究，中醫(yī)治療的特色優(yōu)勢(shì)還需進(jìn)一步挖掘。筆者于2021年6—8月，運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V2.5軟件及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，深入探析接受中藥治療的慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的用藥規(guī)律，挖掘中藥處方配伍后的用藥模式及核心藥對(duì)治療該病的治療靶點(diǎn)和作用通路，以期更好地為慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床診治提供新的思路和參考。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 以“痛風(fēng)”“痹癥”“歷節(jié)”“慢性痛風(fēng)”“關(guān)節(jié)炎”等為檢索詞，在中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫對(duì)2000 年至今有關(guān)慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。從中選取治療慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床有效處方，按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出138 首。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診本病患者的相關(guān)醫(yī)案；②處方組方完整且臨床療效肯定；③處方名稱雖相同但成分及劑量有差異。排除標(biāo)準(zhǔn)：①處方涉及西藥成分或中藥提取物；②未涉及方藥類文獻(xiàn)；③處方組成藥物不完整；④方名不同但處方藥物組成相同；⑤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究類論文。

據(jù)2020 年版《中國藥典》［7］以及國家規(guī)劃教材《中藥學(xué)》［8］，將處方中藥名稱統(tǒng)一，如“冰球子”改為“山慈菇”、“芍藥”改為“白芍”等。對(duì)道地藥材如“懷山藥”、“川萆薢”，或是炮制差異如“炒薏苡仁”“炙全蝎”，若功效差異不明顯者，歸入同種中藥，若差異明顯，則分開統(tǒng)計(jì)。

1.2 接受中藥治療的慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律分析及核心藥對(duì)篩選 在中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)使用雙人核對(duì)錄入機(jī)制，依次錄入上述138首處方，并進(jìn)行藥物頻次統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)則、藥物模式以及新方聚類分析，以探討治療本病藥物之間的相關(guān)性。在此基礎(chǔ)上使用Excel Office 2019軟件建立數(shù)據(jù)庫，對(duì)本病用藥的頻次、頻率、四氣、五味以及歸經(jīng)進(jìn)行分析，據(jù)高頻藥物及關(guān)聯(lián)規(guī)則的最終結(jié)果綜合分析篩選出核心藥對(duì)。

1.3 核心藥對(duì)活性成分、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎共同靶基因篩選及生物學(xué)功能分析

1.3.1 核心藥對(duì)活性成分及作用靶點(diǎn)的篩選 通過TCMSP 搜索黃柏和蒼術(shù)、牛膝化學(xué)成分，設(shè)置口服生物利用度（OB）≥30%、類藥物性（DL）≥0.18，得到核心藥對(duì)的主要活性成分。在related target 分別檢索活性成分的ID 獲得其作用靶點(diǎn)，并整理成文檔。

1.3.2 核心藥對(duì)、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎共同靶基因篩選 以“Chronic gouty arthritis”為檢索詞，分別通過GeenCards、OMIM、Drugbank、pharmgkb 數(shù)據(jù)庫篩選慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎靶基因；同1.3.1所得核心藥對(duì)作用靶點(diǎn)一起導(dǎo)入Venn繪圖，得到核心藥對(duì)作用靶點(diǎn)與慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎靶基因交集，為其共同靶基因。

1.3.3 核心藥對(duì)、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎關(guān)鍵靶基因的篩選 經(jīng)String 數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入共同靶點(diǎn)，以物種為人，置信度＞0.4 為條件，形成PPI 網(wǎng)絡(luò)。據(jù)degree 值降序排列得出核心藥對(duì)與慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎共同靶基因排名靠前的基因即為關(guān)鍵靶基因

1.3.4 核心藥對(duì)、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎共同靶基因的基因本體功能及信號(hào)通路分析 經(jīng)R語言對(duì)共同靶點(diǎn)進(jìn)行GO 功能富集分析，觀察靶點(diǎn)所涉及的生物過程（BP）、細(xì)胞組分（CC）以及分子功能（MF）。同時(shí)富集分析KEGG 通路，篩選重要通路，并利用R語言繪制氣泡圖。

2 結(jié)果

2.1 接受中藥治療的慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者用藥規(guī)律 ①用藥頻次：138首處方共計(jì)中藥237味，使用頻次≥20 次者有25 味，其中排名前10 的藥物有牛膝（62次）、薏苡仁（56次）、蒼術(shù)（53次）、土茯苓（50次）、甘草（49次）、當(dāng)歸（45次）、萆薢（44次）、黃柏（41次）、澤瀉（41次）、威靈仙（39次）。②藥物四氣、五味及歸經(jīng)頻次：對(duì)使用藥物的四氣進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出頻次最高者為溫性藥物（667次），平性第二（475次），寒性第三（459次）；五味頻次統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)甘味藥使用頻次最高（880 次），苦味次之（797 次），辛味第三（698次）；藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，頻次位居前三的分別為肝經(jīng)（966次）、脾經(jīng)（667次）、腎經(jīng)（590次）。③藥物功效類別：對(duì)使用中藥功效進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)虛藥使用頻次最高，利水滲濕藥和活血化瘀藥分別次之。補(bǔ)虛藥（藥味36、頻次338、頻率19.47%），利水滲濕藥（藥味 23、頻次 263、頻率15.15%），活血化瘀藥（藥味 24、頻次 257、頻率14.80%），清熱藥（藥味36、頻次254、頻率14.63%），祛風(fēng)濕藥（藥味37、頻次233、頻率13.42%），解表藥（藥味14、頻次100、頻率5.76%），化痰止咳平喘藥（藥味16、頻次72、頻率4.15%），化濕藥（藥味5、頻次65、頻率3.74%），平肝息風(fēng)藥（藥味8、頻次50、頻率2.88%），理氣藥（藥味8、頻次23、頻率1.32%），溫里藥（藥味4、頻次23、頻率1.32%），收澀藥（藥味6、頻次20、頻率1.15%），消食藥（藥味6、頻次10、頻率0.58%），止血藥（藥味5、頻次9、頻率0.52%），瀉下藥（藥味2、頻次8、頻率0.46%），攻毒殺蟲止癢藥（藥味1、頻次4、頻率0.23%），安神藥（藥味3、頻次3、頻率0.17%），驅(qū)蟲藥（藥味2、頻次3、頻率0.17%），開竅藥（藥味1、頻次1、頻率0.06%）。④組方規(guī)律：由平臺(tái)統(tǒng)計(jì)得出藥物組合頻次表，其中使用頻次≥22次的藥組有16組，分別為蒼術(shù)，黃柏（頻次為33）；蒼術(shù)，薏苡仁（32）；牛膝，薏苡仁（31）；土茯苓，萆薢（30）；牛膝，蒼術(shù)（29）；土茯苓，薏苡仁（29）；黃柏，牛膝（27）；薏苡仁，萆薢（26）；牛膝，當(dāng)歸（25）；牛膝，甘草（25）；土茯苓，蒼術(shù)（25）；牛膝，萆薢（24）；黃柏，薏苡仁（24）；黃柏，牛膝，蒼術(shù)（23）；茯苓，澤瀉（22）；紅花，桃仁（22）。支持度＞22，置信度＞0.6的藥組11組，其關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：黃柏，牛膝-＞蒼術(shù)（置信度0.85）；紅花-＞桃仁（0.81）；黃柏-＞蒼術(shù)（0.80）；牛膝，蒼術(shù)-＞黃柏（0.79）；桃仁-＞紅花（0.71）；黃柏，蒼術(shù)-＞牛膝（0.70）；萆薢-＞土茯苓（0.68）；茯苓-＞澤瀉（0.67）；黃柏-＞牛膝（0.66）；蒼術(shù)-＞黃柏（0.62）；蒼術(shù)-＞薏苡仁（0.60）。其中置信度＞0.8的組合包括“黃柏，牛膝-＞蒼術(shù)”“紅花-＞桃仁”“黃柏-＞蒼術(shù)”。將高頻藥物用藥頻次及高頻藥組使用頻次同藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果綜合分析，最終確定“黃柏-牛膝-蒼術(shù)”為核心藥對(duì)。⑤基于無監(jiān)督熵層次聚類的核心藥物及新處方分析：相關(guān)度為5，懲罰度為2，聚類分析后得到4組核心藥對(duì)（薏苡仁-土茯苓-萆薢、穿山龍-海風(fēng)藤-老鶴草、山茱萸-茯苓-牡丹皮-山藥、穿山龍-海風(fēng)藤-青風(fēng)藤）以及2個(gè)新方（“薏苡仁-土茯苓-萆薢-山茱萸-茯苓-牡丹皮-山藥”和“穿山龍-海風(fēng)藤-老鶴草-青風(fēng)藤”）。

2.2 慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的核心藥對(duì)活性成分、作用靶點(diǎn)及疾病和核心藥對(duì)的共同靶基因、關(guān)鍵靶基因 ①核心藥對(duì)活性成分及作用靶點(diǎn)：“黃柏-牛膝-蒼術(shù)”獨(dú)立的活性成分66個(gè)，分別為黃柏37個(gè)，蒼術(shù)9 個(gè)，牛膝20 個(gè)，其作用靶點(diǎn)385 個(gè)。②慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及核心藥對(duì)共同靶基因：慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎相關(guān)靶基因353 個(gè)（經(jīng)篩重后）；慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及核心藥對(duì)共同靶基因38 個(gè)。③關(guān)鍵靶基因：經(jīng)String 數(shù)據(jù)庫得到PPI 網(wǎng)絡(luò)（見圖1），其蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)38 個(gè)，蛋白互作關(guān)系邊293 條。據(jù)degree 值降序排列得出核心藥對(duì)與慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎共同靶基因排名靠前的分別為 IL-6、TNF、IL1B、CXCL8、PPARG、CCL2、IL10、MMP9、 PTGS2、VCAM1、TGFB1、HMOX1、MAPK14。

圖1 核心藥對(duì)、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎共同靶基因的PPI網(wǎng)絡(luò)圖

2.3 核心藥對(duì)、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎共同靶基因的生物學(xué)作用 R語言GO 功能富集分析得到1 579 個(gè)富集結(jié)果，其中 BP 為 1 470 個(gè)，CC 為 23 個(gè)，MF 為 86個(gè)。其中BP 富集程度前10 位：對(duì)脂多糖的反應(yīng)、對(duì)細(xì)菌源性分子的反應(yīng)、對(duì)氧化應(yīng)激的反應(yīng)、炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)、細(xì)胞對(duì)脂多糖的反應(yīng)、細(xì)胞對(duì)細(xì)菌源性分子的反應(yīng)、細(xì)胞對(duì)生物刺激的反應(yīng)、活性氧代謝過程、細(xì)胞對(duì)化學(xué)應(yīng)激的反應(yīng)、對(duì)活性氧的反應(yīng)。CC 富集程度前10 位：膜筏、膜微區(qū)、膜區(qū)、含膠原蛋白的細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞膜穴樣內(nèi)陷、質(zhì)膜筏、分泌顆粒腔、胞質(zhì)囊腔、囊腔、突觸前膜的組成部分。MF 富集程度前10 位：細(xì)胞因子受體結(jié)合、受體-配體活性、信號(hào)受體激活劑活性、細(xì)胞因子活性、RNA 聚合酶II 特異性DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、DNA 結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、血紅素結(jié)合、四吡咯結(jié)合、氧化還原酶活性、絲氨酸型內(nèi)肽酶活性。KEGG 通路富集分析顯示：核心藥對(duì)、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的共同靶基因集中富集在脂質(zhì)與動(dòng)脈粥樣硬化、AGE-RAGE 信號(hào)通路、IL-17信號(hào)通路。

3 討論

慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎為痛風(fēng)最終發(fā)展期，屬中醫(yī)痹證、歷節(jié)等范疇［8］?！端貑枴け哉摗吩疲骸帮L(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”，認(rèn)為本病的發(fā)生與外感風(fēng)寒濕之邪有關(guān)。朱丹溪首次將其病因病機(jī)分為“痰濕、風(fēng)熱、風(fēng)濕、血虛”［9］，認(rèn)為本病的發(fā)生，是內(nèi)外因的相互作用?，F(xiàn)代醫(yī)家亦認(rèn)為，本病的發(fā)生多由先天不足或后天損傷，致肝、脾、腎以及三焦功能受損，水液運(yùn)化失常，聚而成濕，痰濕流注血脈，阻遏氣血運(yùn)行，日久瘀阻經(jīng)脈，導(dǎo)致本病發(fā)生［10-12］，出現(xiàn)骨節(jié)腫痛、皮下結(jié)石等癥狀，嚴(yán)重者痰瘀阻滯日久，郁而化熱，患處可見破潰、壞死，給患者造成極大的痛苦。因此，積極挖掘臨床治療慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎方劑中蘊(yùn)含的內(nèi)在規(guī)律，探索有效的治療方藥，尋求其潛在的作用靶點(diǎn)，具有重要的理論價(jià)值和實(shí)踐意義。

本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)從宏觀角度對(duì)治療慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的138 首有效處方進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所涉及的237味藥物以補(bǔ)虛藥為主，利水滲濕藥、活血化瘀藥次之，使用頻次以牛膝、薏苡仁、蒼術(shù)為最高。牛膝主入肝、腎經(jīng)，既可活血通經(jīng)，又可補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，利水通淋，引火（血）下行［8］，是治療慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的最常用藥物?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》稱其“主寒濕痿痹，四肢拘攣，膝痛不可屈伸，逐血?dú)狻薄，F(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，牛膝主要活性成分為牛膝總皂苷，具有抗炎、抑制軟骨老化、減輕滑膜炎癥狀、降低尿酸等作用［13］。薏苡仁味甘淡，性涼，入脾、胃、肺經(jīng)，主要功效為利水滲濕、健脾、除痹、清熱排膿［8］?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)疏》言其：“主筋急拘攣，不可屈伸及風(fēng)濕痹，除筋骨邪氣不仁。”吳映梅［14］研究證實(shí)，薏苡仁可抗炎鎮(zhèn)痛、抑制骨質(zhì)疏松等，從而減輕本病癥狀。蒼術(shù)味辛、苦，性溫，歸脾、胃、肝經(jīng)，其性溫辛散苦燥之性使其長于祛濕。《神農(nóng)本草經(jīng)》謂其“主風(fēng)寒濕痹，死肌痙疸。”現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，蒼術(shù)揮發(fā)油可抗菌消炎、抗氧化，并對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜作用［15］，其可通過上述作用減輕或緩解慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥狀。

對(duì)慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎涉及的237味藥物藥性統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，治療慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物以溫性藥為主，平性和寒性藥物次之。朱丹溪認(rèn)為，痛風(fēng)為“熱血得寒”所致?，F(xiàn)代醫(yī)家也認(rèn)為，外來風(fēng)寒濕邪為本病發(fā)生的誘因，內(nèi)在的痰濕瘀毒阻滯是致病關(guān)鍵［16］，二者常相互影響，共同為患，日久郁而化熱，導(dǎo)致關(guān)節(jié)紅腫熱痛［17］，最終形成慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。故治療用藥中，常既用溫性藥物外散寒濕之邪，又加清熱解毒的寒涼藥物祛其熱毒，同時(shí)選用平性藥物，如牛膝、土茯苓、甘草、萆薢、茯苓、桃仁等，活血化瘀、化濁利濕，如此內(nèi)外標(biāo)本兼治，故療效顯著。在藥味統(tǒng)計(jì)中甘味藥頻次最高，可能與甘味藥多入肝、脾、腎經(jīng)，具有“補(bǔ)益和中、緩急止痛”之功，既可緩解關(guān)節(jié)組織疼痛的癥狀，又可補(bǔ)益肝脾腎有關(guān)?？辔端幘哟?，苦能燥濕，與溫性藥合用可散寒祛濕、溫經(jīng)蠲痹，與寒性藥相配可清熱解毒、燥濕通絡(luò)，能夠有效緩解本病寒濕痹阻或濕熱蘊(yùn)結(jié)的癥狀。辛味藥居第三位，可助苦寒、苦溫藥物，祛風(fēng)散寒或清熱，疏通經(jīng)脈，活血止痛，緩解痰濕、血瘀閉阻的癥狀。歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)中以入肝、脾、腎經(jīng)為主，可能與肝主藏血、濡養(yǎng)筋脈，脾主運(yùn)化、濡養(yǎng)四肢肌肉，腎主藏精、可充養(yǎng)骨骼有關(guān)。任何一臟功能的失常，都可導(dǎo)致四肢筋骨失養(yǎng)，引起骨節(jié)腫痛，出現(xiàn)痛風(fēng)結(jié)節(jié)，甚至關(guān)節(jié)畸形和殘疾［18］。故臨床治療本病常重視養(yǎng)肝，兼顧補(bǔ)養(yǎng)脾腎。

組方規(guī)律統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，藥物組合頻次最高的為蒼術(shù)-黃柏、蒼術(shù)-薏苡仁、牛膝-薏苡仁，與關(guān)聯(lián)規(guī)則所得置信度最高藥組“黃柏，牛膝-＞蒼術(shù)”相呼應(yīng)。蒼術(shù)、黃柏、薏苡仁、牛膝四者共同構(gòu)成四妙丸，其中黃柏味苦性寒，長于清泄下焦?jié)駸?。蒼術(shù)味辛苦性溫，長于燥化中焦之濕。二者一寒一溫，共奏清熱燥濕、化濁止痛之效。牛膝補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，活血通經(jīng)，引火下行，薏苡仁健脾除濕。四藥配伍，既可健脾胃，補(bǔ)肝腎，濡潤宗筋，又可清濕熱，活血脈，祛其痰瘀，扶正祛邪，相得益彰。

運(yùn)用聚類分析所得2 首新處方。方1（薏苡仁-土茯苓-萆薢-山茱萸-茯苓-牡丹皮-山藥）中薏苡仁、茯苓、萆薢、土茯苓、山藥健脾益氣，利水滲濕，化濁除痹，通利關(guān)節(jié)；山茱萸補(bǔ)益肝腎；配伍清熱涼血，活血祛瘀的牡丹皮，諸藥合用，既健脾補(bǔ)益肝腎，又祛濕化濁除瘀，可作為虛實(shí)夾雜型慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎治療的基礎(chǔ)方加減；方2（穿山龍-海風(fēng)藤-老鶴草-青風(fēng)藤”）中穿山龍、老鸛草、海風(fēng)藤和青風(fēng)藤皆為祛風(fēng)濕類藥物，亦為祛風(fēng)舒筋丸的重要組成部分。穿山龍性寒味苦，主入肝肺經(jīng)；老鸛草性平味辛苦，主入肝脾腎經(jīng)，二者可祛風(fēng)清熱、燥濕通絡(luò)。海風(fēng)藤和青風(fēng)藤性微溫、平，味皆辛苦，主入肝脾經(jīng)，二者可祛風(fēng)散寒、除濕通絡(luò)。四味藥寒溫并用，適合寒熱錯(cuò)雜型慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療。以上2 首新方或標(biāo)本兼顧，或寒熱并用，體現(xiàn)了慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎不同的治療大法，可為臨證提供新的組方思路。

通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)從微觀角度研究分析“黃柏-牛膝-蒼術(shù)”的潛在作用機(jī)制，結(jié)合PPI 網(wǎng)絡(luò)圖發(fā)現(xiàn)其治療本病共同靶點(diǎn)靠前的為IL-6、TNF、IL1B、CXCL8（IL8）、PPARG、CCL2 等。其中 IL-6、TNF、IL1B可使中性粒細(xì)胞黏附、激活和通過內(nèi)皮細(xì)胞，并可進(jìn)入關(guān)節(jié)吞噬單鈉尿酸鹽（MSU），同時(shí)，MSU 刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)和中性粒細(xì)胞趨化因子，如IL-8和LTB4等，釋放一系列組織損傷性物質(zhì)，長期持續(xù)刺激軟骨及骨，造成其破壞［19］。CCL2可趨化炎性反應(yīng)細(xì)胞聚集病變部位，還可誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子如 IL-2、IL-6 或細(xì)胞黏附分子的合成［20］。低甲基化CCL2 在痛風(fēng)患者中經(jīng)常被檢測(cè)到，為本病診斷的潛在生物標(biāo)志物［21］；PPARG 可降低本病滑膜中TNF-α 和 IFN-γ 含量，抑制 MSU 誘導(dǎo)的痛覺過敏和關(guān)節(jié)腫脹，從而降低本病炎癥反應(yīng)［22-23］。

GO 生物功能中BP 富集程度最高，提示核心藥對(duì)治療慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎主要與對(duì)脂多糖的反應(yīng)、對(duì)細(xì)菌源性分子的反應(yīng)以及抗氧化反應(yīng)等生物過程有關(guān)。而KEGG 通路富集程度最靠前的為脂質(zhì)與動(dòng)脈粥樣硬化通路。有研究表明，脂質(zhì)異常尤其甘油三酯的升高為引發(fā)痛風(fēng)的危險(xiǎn)因素［24-25］，長期的脂質(zhì)代謝紊亂以及高尿酸可加速動(dòng)脈的粥樣硬化，引發(fā)其他疾病的發(fā)生發(fā)展［26］。其次AGE-RAGE 信號(hào)通路為多種代謝性疾病的重要通路［27］，可激活NF-κB 誘發(fā)炎癥反應(yīng)［28］，所含 RAGE 表達(dá)量在機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí)而呈現(xiàn)增多現(xiàn)象。與AGE 結(jié)合可使軟骨細(xì)胞中TNF-α、IL-1、IL-6 等炎癥因子含量明顯升高，從而加重本?。?9］。關(guān)于IL-17 信號(hào)通路，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)IL-17的表達(dá)可促進(jìn)體內(nèi)大量炎性反應(yīng)，加重慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎局部炎癥癥狀或誘發(fā)本病急性發(fā)作［30］。由此推測(cè)核心藥對(duì)“黃柏-牛膝-蒼術(shù)”主要通過對(duì)上述靶點(diǎn)、生物過程以及信號(hào)通路進(jìn)行靶向性調(diào)節(jié)，從而達(dá)到治療本病的目的。經(jīng)以上網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析可知該核心藥對(duì)治療慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎具有潛在研究價(jià)值。

綜上所述，慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎所用藥物多以性溫、味甘，歸肝、脾、腎經(jīng)藥物居多，功效分類以補(bǔ)虛藥為主，利水滲濕藥、活血化瘀藥次之，牛膝、薏苡仁、蒼術(shù)等為最高頻藥物，“黃柏-牛膝-蒼術(shù)”為核心藥對(duì)，體現(xiàn)了本病既重視補(bǔ)益肝脾腎，又強(qiáng)調(diào)泄?jié)崂麧?，化瘀通絡(luò)的治療大法，切合其肝脾腎虧虛為本，痰濕瘀阻滯為標(biāo)的病機(jī)。所得新方扶正祛邪、標(biāo)本兼顧、寒溫并用，亦體現(xiàn)了本病的不同治療大法，可為臨證提供新的組方思路。但本次研究未統(tǒng)計(jì)組方中藥用量，具有一定的局限性。對(duì)核心藥對(duì)“黃柏-牛膝-蒼術(shù)”的可能作用靶點(diǎn)，亦僅僅是運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)進(jìn)行了分析探討，尚未進(jìn)一步深入驗(yàn)證。今后仍需加強(qiáng)核心藥物的有效成分與靶點(diǎn)之間的關(guān)系機(jī)制研究、用藥定量配伍研究等工作，才能更好地為臨床診治慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎提供參考和借鑒。