方 偉 李海東 徐一珺 翟 晶

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是不可逆的致盲性眼病之一，全視網(wǎng)膜光凝術(shù)(PRP)是控制重度非增生型DR(NPDR)進展的重要手段。PRP治療能破壞光凝部位光感受器復(fù)合體，減少視網(wǎng)膜的氧耗量，減少組織中的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和炎癥介質(zhì)的釋放[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)，PRP術(shù)后患者視網(wǎng)膜中央動脈、中央靜脈流速和阻力系數(shù)增加，視網(wǎng)膜動脈充盈完成至靜脈層流開始時間延長[3-5]，且黃斑中心凹脈絡(luò)膜血管層厚度有所下降[6-7]。因此，雖然PRP治療的靶向部位是黃斑外的視網(wǎng)膜區(qū)域，但是我們推測PRP治療對黃斑部微循環(huán)結(jié)構(gòu)也有影響。光學(xué)相干斷層掃描血管成像技術(shù)(OCTA)可以顯示視網(wǎng)膜淺層和視網(wǎng)膜深層的毛細(xì)血管分布和血流狀態(tài)[8-12]，PRP術(shù)前和術(shù)后患者黃斑部血流狀態(tài)如何改變目前仍不清楚，因此，本研究采用OCTA觀察PRP治療后患者黃斑部視網(wǎng)膜淺層和視網(wǎng)膜深層血流密度(VD)的改變，同時比較黃斑部視網(wǎng)膜厚度的變化來闡述PRP對于視網(wǎng)膜黃斑部微循環(huán)狀態(tài)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2019年1月至2021年3月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院確診為DR的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡30～65歲；(2)2型糖尿病患者；(3) 明確診斷為NPDR(NPDR期，DR國際臨床分級標(biāo)準(zhǔn)2002)[13]，擬行PRP治療患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)眼外傷或接受過任何眼內(nèi)操作治療者，包括玻璃體切割術(shù)、玻璃體內(nèi)注射、視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)等；(2)患有各種類型的黃斑疾病者，如中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、脈絡(luò)膜新生血管、年齡相關(guān)性黃斑變性、先天性黃斑病變和黃斑前膜等；(3)非糖尿病引起的各類視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變者，如視網(wǎng)膜動、靜脈阻塞、Coats病、高血壓型視網(wǎng)膜病變和葡萄膜炎等；(4)患有各類視神經(jīng)病變者；(5)青光眼或者高眼壓者；(6)活動性眼前節(jié)炎癥者，如結(jié)膜炎、角膜炎等；(7)屈光間質(zhì)混濁影響眼底觀察者；(8)存在可能影響微循環(huán)系統(tǒng)的全身系統(tǒng)性疾病者，如高血壓、高血脂、心腦血管疾病、腎病、血液系統(tǒng)疾病和風(fēng)濕免疫疾病等。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，且已通過溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院倫理委員會討論審批(批件號：2020-044-K-39-01)，所有受試者均已被告知研究內(nèi)容并獲得書面知情同意。

1.2 方法患者取坐位，鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉，使用全視網(wǎng)膜鏡(美國Volk公司)，采用多波長眼底激光治療儀(德國Carl Zeiss公司)，以波長532 μm綠光光凝視網(wǎng)膜黃斑部以外至赤道部相應(yīng)區(qū)域，光斑直徑大小為200～500 μm、能量為100～150 mW、曝光時間為0.3 s，光斑反應(yīng)為III級，2個光斑之間間隔1個光斑，共光凝3～4次，光凝時間間隔為1周，總共光凝斑數(shù)為1200～1600點。

患者于PRP術(shù)前1周內(nèi)和末次光凝后3個月行OCTA檢查。圖像采集方式、分區(qū)和分層如下：采用SD-OCT(RT Vue-XR，美國Optovue公司)掃描患者PRP術(shù)前1周內(nèi)和PRP術(shù)后3個月時的黃斑部成像，掃描范圍3 mm×3 mm，重復(fù)掃描后通過紅細(xì)胞移動動態(tài)矯正計算獲取黃斑部視網(wǎng)膜血管造影圖像，保存掃描質(zhì)量大于5/10的圖像；由系統(tǒng)自帶軟件分層顯示視網(wǎng)膜淺層和視網(wǎng)膜深層毛細(xì)血管分布圖，視網(wǎng)膜淺層毛細(xì)血管獲取內(nèi)界膜下3～15 μm信號，視網(wǎng)膜深層毛細(xì)血管獲取內(nèi)界膜下15～70 μm信號；以黃斑中心凹為中心點，以1 mm為直徑的圓形區(qū)域為中心凹區(qū)，直徑1 mm和3 mm圓形間區(qū)域為旁中心凹區(qū)。所獲取圖像均由2名有經(jīng)驗的醫(yī)師確認(rèn)毛細(xì)血管層分層和分區(qū)。

1.3 觀察指標(biāo)由OCTA自帶軟件測量黃斑部視網(wǎng)膜淺層和深層總VD、黃斑中心凹VD、旁中心凹VD和下方、鼻側(cè)、顳側(cè)、上方各區(qū)域VD以及中心凹無血管區(qū)(FAZ)面積、中心凹視網(wǎng)膜厚度(CFT)；測量PRP術(shù)前1周內(nèi)患者空腹血糖值(FBG)以及術(shù)后3個月時患者血清糖化血紅蛋白值(HBA1C)以反映PRP術(shù)后3個月患者的血糖水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SAS 9.2統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差描述，采用配對樣本t檢驗分析治療前后患者各指標(biāo)變化比較；計數(shù)資料和等級資料采用率描述，采用卡方檢驗或Fisher精確概率進行分析；采用Pearson相關(guān)分析和多元線性回歸分析黃斑部視網(wǎng)膜VD改變與糖尿病病史、PRP治療前空腹血糖水平、治療后3個月時HBA1C水平和治療前VD基線值的相關(guān)性。檢驗水準(zhǔn)：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料分析共納入患者24例(32眼)，男12例(50%)，女12例(50%)，左眼8例，右眼8例，雙眼8例；年齡45～66(57.17±6.23)歲?；颊呔鶠?型糖尿病，病程(12.67±5.06)年，PRP術(shù)前患者FBG為(11.38±5.38)mmol·L-1，PRP術(shù)后3個月時HBA1C為(8.75±3.18)%。

2.2 PRP治療前后患者黃斑部視網(wǎng)膜OCTA參數(shù)比較OCTA檢查顯示，與術(shù)前相比，PRP術(shù)后3個月患者黃斑部視網(wǎng)膜深層總VD升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=6.59，P<0.000 1)；PRP手術(shù)前后患者視網(wǎng)膜淺層旁中心VD比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.107)；PRP手術(shù)前后患者FAZ面積比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.165)(表1)。PRP手術(shù)前后患者視力(logMAR)分別為0.59±0.33和0.50±0.31，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.005); PRP術(shù)后3個月患者CFT較術(shù)前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-6.78，P<0.000 1)(圖1)。

表1 PRP術(shù)前和術(shù)后患者黃斑部微循環(huán)狀態(tài)改變分析

圖1 1例患者PRP術(shù)前和術(shù)后眼底圖像和OCTA分層VD圖 A： PRP術(shù)前眼底圖像；B： PRP術(shù)前視網(wǎng)膜淺層VD圖；C： PRP術(shù)前視網(wǎng)膜深層VD圖；D：PRP術(shù)后3個月時眼底圖像；E ：PRP術(shù)后3個月視網(wǎng)膜淺層VD圖；F： PRP術(shù)后3個月視網(wǎng)膜深層VD圖。

2.3 患者黃斑部視網(wǎng)膜深層VD改變相關(guān)因素分析相關(guān)分析結(jié)果顯示，PRP術(shù)前和術(shù)后患者旁中心凹視網(wǎng)膜深層VD的改善程度與FBG呈負(fù)相關(guān)(r=-0.675，P<0.001)，與PRP術(shù)后3個月時HBA1C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.726，P<0.001)，與糖尿病病史不相關(guān)(r=0.134，P=0.533)，與PRP術(shù)前視網(wǎng)膜深層VD基線值無明顯相關(guān)性(r=0.404，P=0.051)；多元線性回歸分析顯示，視網(wǎng)膜旁中心凹深層VD改善的獨立因素為PRP術(shù)后3個月時HBA1C(R2=0.611，t=-2.400，P=0.027)(表2)。

表2 多元線性回歸分析PRP術(shù)前和術(shù)后患者黃斑部深層VD改善程度相關(guān)因素

3 討論

對于DR患者經(jīng)PRP治療后黃斑部的微循環(huán)血流狀態(tài)是否有所改善，目前尚無統(tǒng)一結(jié)論。Mirshahi等[14]發(fā)現(xiàn)，PRP治療后3個月患者黃斑中心凹和旁中心凹淺層VD均有改善。Fawzi等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜黃斑部中層VD減少，淺層和深層VD無明顯改變，但深層矯正血流指數(shù)(AFI)在治療后6個月時有改善。Faghihi等[16]和Lorusso等[17]在PRP術(shù)后3個月和6個月時視網(wǎng)膜淺層和深層VD均未見明顯變化。本研究發(fā)現(xiàn)，NPDR患者經(jīng)PRP治療后3個月黃斑中心凹深層VD增加(P<0.001)，而淺層VD略降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.107)，這一改變可能是由于PRP術(shù)后眼底血流狀態(tài)重新分布，光凝區(qū)域視網(wǎng)膜小動脈縮窄伴阻力增加[5]，從而血流供應(yīng)相對減少；而黃斑中央?yún)^(qū)血流阻力無明顯變化，在出入血管視網(wǎng)膜中央動脈和靜脈壓力差穩(wěn)定的前提下，視網(wǎng)膜血液可優(yōu)先供應(yīng)黃斑部[16]，且血液供應(yīng)以深層視網(wǎng)膜較為明顯。另一方面，超聲多普勒等檢查發(fā)現(xiàn)，PRP后視網(wǎng)膜中央動脈和靜脈的流速明顯下降[4]，這說明單位時間內(nèi)進入視網(wǎng)膜循環(huán)的總血液量下降。因為視盤表面毛細(xì)血管亦由視網(wǎng)膜中央動脈供應(yīng)，所以我們推測視盤表面毛細(xì)血管VD和流速可能有下降趨勢，未來仍需進一步觀察視盤表面的VD改變，以及對視網(wǎng)膜中央?yún)^(qū)及周邊區(qū)域淺層和深層微循環(huán)改變等其他視網(wǎng)膜區(qū)域進行檢測，從而多維度地探索PRP術(shù)后整體眼底血流狀態(tài)重新分布的機制。

Soman等[18]和Demirok等[19]研究發(fā)現(xiàn)，PRP術(shù)后早期患者CFT即出現(xiàn)明顯增加，一般在PRP術(shù)后3～6個月逐漸改善，然而本研究發(fā)現(xiàn)，PRP治療后3個月患者CFT較光凝前下降明顯(降幅約為44.0 μm，P<0.001)，且患者視力略有提高(P=0.005)，其原因可能是PRP術(shù)后早期患者視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)的損傷引起局部炎癥介質(zhì)的釋放，從而引起視網(wǎng)膜水腫[2]，而PRP術(shù)后一段時間患者視網(wǎng)膜氧代謝平衡、組織內(nèi)VEGF水平下降以及黃斑部血供的改善均可減輕黃斑水腫。本研究中，PRP術(shù)前患者平均CFT為 406.72 μm，而既往研究中選擇病例時均排除了CFT>300 μm或合并黃斑水腫的患者，這可能是因為在患者黃斑部有明顯水腫狀態(tài)下行PRP治療可在后期起到一定程度緩解黃斑水腫的作用[18-19]。Shao等[20]的前瞻性干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，這2種治療策略均可降低患者CFT，且效果無明顯差異。因此，雖然目前黃斑水腫的治療是玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物，但在部分合并重度NPDR和經(jīng)濟條件較差的患者中可暫緩抗VEGF治療。

本研究觀察到患者血糖水平對于PRP的治療效果有一定影響，PRP術(shù)前FBG和PRP術(shù)后3個月時HBA1C水平均與PRP治療后的視網(wǎng)膜深層VD增加呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，多元線性回歸分析矯正相關(guān)因素后仍表現(xiàn)為術(shù)后3個月時HBA1C水平與治療后視網(wǎng)膜深層VD增加呈負(fù)相關(guān)。HBA1C一般反映的是測量前3個月內(nèi)的血糖平均水平，較低的HBA1C水平則提示有較好的既往血糖控制水平，對于這類DR患者行PRP治療可獲得更好的視網(wǎng)膜血流改善。而持續(xù)高血糖狀態(tài)對于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞甚至調(diào)節(jié)血管活性的局部神經(jīng)組織等均有明確的損傷作用，所以對于糖尿病患者來說應(yīng)該積極地控制血糖。

本研究主要的局限在于樣本量較少，僅做了自身對照而未設(shè)空白對照或者輕中度NPDR患者的對照。在選擇檢查分析指標(biāo)時，未做CFT的淺層和深層分區(qū)及與黃斑部各區(qū)域VD的相關(guān)性分析，另外，尚可進一步分析周邊部視網(wǎng)膜和視盤毛細(xì)血管VD等改變狀況，未來仍需要進一步研究予以完善。

綜上所述，重度NPDR患者在PRP治療后3個月時黃斑部深層VD可得到改善，且此治療效果可能與血糖控制水平相關(guān)。在患者伴有黃斑水腫時，PRP治療后可能會降低患者CFT厚度。