杜雅明，李惠平，郭建文，王立新，盧鴻基

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東省中醫(yī)院神經(jīng)重癥科，廣東廣州 510120）

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是指非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的出血，占所有卒中患者的25%左右，其發(fā)病兇險(xiǎn)、死亡率高，給患者的健康乃至生命帶來嚴(yán)重的威脅，也給社會(huì)和家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)[1-2]。卒中相關(guān)性肺炎（stroke-associated pneumonia，SAP）是卒中患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，發(fā)病率為7%～38%，可延長患者的住院時(shí)間，增加患者的致殘率和死亡率[3-4]。臨床上，痰熱證是SAP患者主要的中醫(yī)證型[5]，且痰熱易積聚腸間，出現(xiàn)大便秘結(jié)等腑實(shí)癥狀。通腑醒神膠囊是廣東省中醫(yī)院根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)研制而成，由番瀉葉、虎杖、人工牛黃等中藥組成，具有通腑醒神、化痰瀉濁、減輕腦水腫、改善微循環(huán)等作用，可有效提高卒中后并發(fā)SAP的治療效果[6-8]。近年來，廣東省中醫(yī)院使用通腑醒神膠囊治療腦出血患者療效確切，現(xiàn)將回顧性分析結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組采用回顧性分析方法，收集2019年5月至2020年5月期間在廣東省中醫(yī)院腦病中心住院治療的急性腦出血患者，共320例。根據(jù)有無使用通腑醒神膠囊，將320例患者分為通腑組166例和對(duì)照組154例。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組制定的《中國腦出血診治指南（2019）》[9]。①急性起病；②局灶神經(jīng)功能缺損癥狀，常伴有頭痛、嘔吐、血壓升高及不同程度意識(shí)障礙；③頭顱電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）檢查顯示出血灶；④排除非血管性腦部病因。（2）SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《卒中相關(guān)性肺炎診治中國專家共識(shí)（2019更新版）》[10]。①無明顯其他原因出現(xiàn)的發(fā)熱（體溫≥38℃）。②白細(xì)胞數(shù)減少（≤4×109/L）或白細(xì)胞數(shù)增多（≥10×109/L）。③年齡≥70歲的老年患者，無明顯其他明確原因出現(xiàn)意識(shí)狀態(tài)的改變，并且至少符合下列標(biāo)準(zhǔn)中任意2項(xiàng)：a.新出現(xiàn)的膿痰，或24 h內(nèi)出現(xiàn)痰液性狀改變，或呼吸道分泌物增加，或需吸痰次數(shù)增加；b.新出現(xiàn)或加重的咳嗽或呼吸困難或呼吸急促（呼吸頻率＞25次/min）；c.肺部聽診發(fā)現(xiàn)啰音或爆裂音或支氣管呼吸音；d.出現(xiàn)氣體交換障礙表現(xiàn)，如低氧血癥（氧分壓/吸氧濃度≤300），需氧量增加；e.肺部影像學(xué)檢查應(yīng)至少滿足下列表現(xiàn)中的1項(xiàng)：新出現(xiàn)或進(jìn)展性的浸潤影、實(shí)變影或磨玻璃影（既往無心肺基礎(chǔ)疾病患者，單次胸部影像檢查具有上述表現(xiàn)中任意1項(xiàng)即可）。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①于2019年5月至2020年5月期間在廣東省中醫(yī)院腦病中心住院治療；②年齡≥18歲；③符合上述腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)；④發(fā)病時(shí)間≤7 d，處于急性期；⑤臨床資料完整的患者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①24 h內(nèi)出院或死亡的患者；②合并有肝、腎及血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病的患者；③由腦外傷、腦腫瘤、腦動(dòng)靜脈畸形等引起的腦出血患者；④發(fā)病時(shí)間＞7 d的患者；⑤臨床資料不完整，可能影響療效統(tǒng)計(jì)的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 參照《中國腦出血診治指南（2019）》[9]，給予常規(guī)西藥治療，如控制血糖、降壓、脫水、抗感染及維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡等。

1.3.2 通腑組 在對(duì)照組常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上給予通腑醒神膠囊治療。用法：通腑醒神膠囊（為本院制劑，由番瀉葉、虎杖、人工牛黃等中藥組成，具有通腑醒神、化痰瀉濁等功效），口服，每次3粒，每日3次，連續(xù)治療7 d，若大便＞3次/d則停用。

1.4 觀察指標(biāo)①出院后的轉(zhuǎn)歸（死亡或好轉(zhuǎn)）。②出院時(shí)功能預(yù)后：運(yùn)用改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評(píng)分[11]進(jìn)行評(píng)估，其中，0分為無任何癥狀；1分為無明顯殘疾；2分為輕度殘疾；3分為中度殘疾；4分為中重度殘疾；5分為嚴(yán)重殘疾；6分為死亡。③SAP的發(fā)生率、嚴(yán)重程度及病死率，其中，SAP的嚴(yán)重程度使用臨床肺部感染評(píng)分（clinical pulmonary infection score，CPIS）[12]進(jìn)行評(píng)估。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料使用頻數(shù)和百分比（%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)或確切概率法。計(jì)量資料使用夏皮羅-威爾克檢驗(yàn)（Shapiro-Wilk檢驗(yàn)）進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行分析；非正態(tài)分布的連續(xù)變量用中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25-P75）]表示，組間比較采用曼-惠特尼秩和檢驗(yàn)（Mann-WhitneyU檢驗(yàn)）進(jìn)行分析。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較對(duì)照組154例患者中，男97例，女57例；平均年齡（61±16）歲；格拉斯哥昏迷量表（GCS）評(píng)分為12.0（6.0-15.0）分，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）神經(jīng)功能缺損評(píng)分為11.5（2.0-35.0）分；出血量為14.6（4.8-38.0）mL。通腑組166例患者中，男116例，女50例；平均年齡（64±15）歲；GCS評(píng)分為13.0（9.0-15.0）分，NIHSS評(píng)分為11.0（4.0-20.0）分；出血量為15.0（7.0-33.7）mL。2組患者的性別、年齡、個(gè)人史、既往史和病情嚴(yán)重程度等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。結(jié)果見表1和表2。

表1 2組急性腦出血患者基線資料（計(jì)量資料）比較Table 1 Comparison of baseline data（measurement data）between the two groups of patients with ICH[±s或M（P25-P75）]

表1 2組急性腦出血患者基線資料（計(jì)量資料）比較Table 1 Comparison of baseline data（measurement data）between the two groups of patients with ICH[±s或M（P25-P75）]

組別對(duì)照組通腑組P值例數(shù)/例154 166年齡/歲61±16 64±15 0.081病情嚴(yán)重程度NIHSS評(píng)分/分11.5（2.0-35.0）11.0（4.0-20.0）0.674 GCS評(píng)分/分12.0（6.0-15.0）13.0（9.0-15.0）0.235出血量/mL 14.6（4.80-38.0）15.0（7.0-33.7）0.490

表2 2組急性腦出血患者基線資料（計(jì)數(shù)資料）比較Table 2 Comparison of baseline data（enumeration data）between the two groups of patients with ICH [例（%）]

2.2 2組患者病死率比較表3結(jié)果顯示：治療后，通腑組的病死率為9.0%（15/166），對(duì)照組為18.8%（29/154），組間比較，通腑組的病死率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組急性腦出血患者病死率比較Table 3 Comparison of the mortality between the two groups of patients with ICH [例（%）]

2.3 2組患者出院時(shí)功能預(yù)后比較表4結(jié)果顯示：治療后，通腑組的良好預(yù)后率（mRS評(píng)分≤2分）為39.8%（66/166），對(duì)照組為29.2%（45/154），組間比較，通腑組出院時(shí)的良好預(yù)后率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組急性腦出血患者出院時(shí)功能預(yù)后比較Table 4 Comparison of functionalprognosis at discharge between the two groups of patients with ICH [例（%）]

2.4 2組患者SAP發(fā)生率、嚴(yán)重程度及病死率比較

2.4.1 2組患者SAP發(fā)生率比較 表5結(jié)果顯示：治療后，通腑組的SAP發(fā)生率為36.7%（61/166），對(duì)照組為42.2%（65/154），組間比較，通腑組的SAP發(fā)生率略低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 2組急性腦出血患者卒中相關(guān)肺炎（SAP）發(fā)生率比較Table 5 Comparison of the incidence of stroke-associated pneumonia（SAP）between the two groups of patients with ICH [例（%）]

2.4.2 2組患者SAP嚴(yán)重程度及病死率比較 表6結(jié)果顯示：治療后，通腑組患者的SAP病死率為9.8%（6/61），對(duì)照組為27.7%（18/65），組間比較，通腑組患者的SAP病死率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。通腑組SAP患者的CPIS為6.0（4.5-7.0）分，對(duì)照組為6.0（5.0-7.5）分，組間比較（曼-惠特尼秩和檢驗(yàn)），通腑組SAP患者的CPIS低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表6 2組急性腦出血患者卒中相關(guān)肺炎（SAP）嚴(yán)重程度及病死率比較Table 6 Comparison of the severity and mortality of stroke-associated pneumonia（SAP）between the two groups of patients with ICH [M（P25-P75）]

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，腦出血屬于“中風(fēng)”范疇，其病性多屬本虛標(biāo)實(shí)。肝腎陰虛、氣血虧虛為本，風(fēng)、火、痰、氣、瘀等病理因素為標(biāo)，兩者互相影響，互相作用，最終導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，氣血逆亂，脈絡(luò)閉阻或血溢脈外而發(fā)為中風(fēng)。出血性中風(fēng)急性期多以標(biāo)實(shí)為主，以風(fēng)證、火熱證、痰證最為多見[13]。臨床研究[14-15]表明，近50%的中風(fēng)患者急性期會(huì)出現(xiàn)痰熱腑實(shí)證，多在中風(fēng)后2～3 d更為顯著?！疤禑岣瓕?shí)”病機(jī)學(xué)說最早見于金元時(shí)期，由于中風(fēng)發(fā)生后，氣機(jī)升降失調(diào)，濁氣不降，痰濁阻于中焦，導(dǎo)致糟粕蓄積而成腑實(shí)，或因中風(fēng)急性期火熱之邪亢盛，灼傷津液，導(dǎo)致痰火互結(jié)，胃腸燥熱而成腑實(shí)。腑氣不通，中焦氣機(jī)不暢，濁邪上擾神明，可進(jìn)一步導(dǎo)致中風(fēng)病情加重。此外，肺與大腸通過經(jīng)絡(luò)的相互絡(luò)屬互為表里關(guān)系，既在生理上相互聯(lián)系，又在病理上相互影響。大腸傳導(dǎo)失職，濁氣內(nèi)停，循經(jīng)上擾于肺，則出現(xiàn)喘、咳等癥狀；肺失肅降，腑氣不通，則影響大腸傳導(dǎo)功能而出現(xiàn)大便秘結(jié)等癥狀。有關(guān)腦-腸軸、腦-腸-肺軸等中醫(yī)理論對(duì)中風(fēng)急性期治療具有非常重要的指導(dǎo)作用。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究[16]證明，大腦與胃腸道之間通過神經(jīng)、體液、免疫等途徑聯(lián)系形成雙向調(diào)節(jié)系統(tǒng)腦-腸軸，腸道內(nèi)的微生物是腦、腸互動(dòng)關(guān)系的重要物質(zhì)。正常情況下，腸道菌群處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，可避免細(xì)菌的侵害，維持宿主的健康。急性腦出血后，腦-腸軸功能紊亂，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)、免疫功能低下，大量毒素通過外周血液進(jìn)入腦組織，加重腦損傷。腸道菌群失調(diào)還可導(dǎo)致細(xì)菌易位感染，通過肺-腸軸多種信號(hào)通路，削弱肺對(duì)外界病原菌的免疫力，增加卒中相關(guān)性肺炎（SAP）風(fēng)險(xiǎn)[17]。因此，調(diào)整腸道功能，通過腦-腸-肺軸通路調(diào)節(jié)全身免疫及炎癥反應(yīng)，在腦出血和SAP的治療中至關(guān)重要。

通腑醒神膠囊主要包括番瀉葉、虎杖、人工牛黃、天竺黃、瓜蔞仁等中藥成分。方中以番瀉葉通腑瀉下，虎杖活血化瘀、化痰解毒，與番瀉葉共為君藥，二者合用以增強(qiáng)通腑之效；人工牛黃、天竺黃共為臣藥，具有熄風(fēng)化痰、開竅醒神的作用；瓜蔞仁潤肺化痰、潤腸通便。諸藥合用，可迅速清瀉痰瘀之邪，糾正氣血逆亂，使氣血得以重新輸布，絡(luò)脈得通，濁邪得降，則蒙蔽清竅之邪得以清除，從而達(dá)到通腑瀉濁、化痰醒神之功效。

本研究結(jié)果表明，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上配合使用通腑醒神膠囊，可使腦出血病死率由18.8%降至9.0%（P＜0.05），出院時(shí)的良好預(yù)后率由29.2%升至39.8%（P＜0.05）；亞組分析，治療后SAP發(fā)病率由42.2%降至36.7%，死于SAP者從27.7%降至9.8%，且通腑組的臨床肺部感染評(píng)分（CPIS）低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。我們認(rèn)為通腑醒神膠囊降低腦出血死亡率的機(jī)制可能是：（1）通腑醒神膠囊具有化痰醒神、通腑瀉濁等作用，可通過糾正腦-腸軸、腦-腸-肺軸通路紊亂，降低SAP死亡率及嚴(yán)重程度，從而降低腦出血死亡率。（2）通腑醒神膠囊具有減輕腦水腫、改善微循環(huán)等作用，可通過改善患者神經(jīng)功能，降低腦出血死亡率。

綜上所述，對(duì)于腦出血患者，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用通腑醒神膠囊，可以顯著降低死亡率，改善患者預(yù)后，并且能夠降低SAP患者死亡率及嚴(yán)重程度。但由于本研究為單中心的回顧性研究，存在一定的局限性，故確切的結(jié)論有待多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以證實(shí)。