王華敏　郭應(yīng)軍

【摘要】 目的 比較局部枸櫞酸抗凝（RCA）與全身肝素抗凝對(duì)膿毒癥急性腎損傷（SAKI）患者早期行連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）時(shí)濾器壽命及預(yù)后影響。方法 確診SAKI患者中選擇90例KDIGO-Ⅰ期患者進(jìn)行前瞻性研究， 隨機(jī)分為全身肝素抗凝組（A組， 42例）及RCA組（B組， 48例）。兩組均予以CRRT治療48 h， 并監(jiān)測(cè)CRRT治療0、12、24、36、48 h時(shí)血肌酐（Cr）、血小板（PLT）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的變化。比較兩組臨床出血事件、濾器使用壽命， 追蹤28 d病死率。結(jié)果 CRRT治療24、36、48 h時(shí)A組PLT值顯著低于B組， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。CRRT治療12、24 h時(shí)A組IL-6值及TNF-α值均高于B組， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A組濾器壽命（25.90±7.66）h顯著低于B組（37.80±5.72）h， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。B組出血發(fā)生率（2.08%）低于A組（16.67%）， 28 d病死率（20.83%）低于A組（45.24%）， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 SAKI患者早期CRRT時(shí)使用RCA， 與全身肝素抗凝比較， 能顯著延長(zhǎng)濾器使用壽命， 減少出血并發(fā)癥， 早期清除炎癥介質(zhì)， 降低28 d病死率。

【關(guān)鍵詞】 局部枸櫞酸抗凝；膿毒癥急性腎損傷；連續(xù)性腎臟替代治療；病死率

【Abstract】 Objective To compare influence between regional citrate anticoagulation （RCA） and systemic heparin anticoagulation on filter life and prognosis in continuous renal replacement therapy （CRRT） for patients with sepsis-induced acute kidney injury （SAKI）. Methods A total of diagnosed 90 SAKI patients with KDIGO-Ⅰstage in prospective study were randomly divided into systemic heparin anticoagulation group （group A， 42 cases） and RCA group （group B， 48 cases）. Both groups received CRRT treatment for 48 h， and their changes of serum creatinine （Cr）， platelets （PLT）， interleukin-6 （IL-6）， and tumor necrosis factor-α （TNF-α） were monitored in 0， 12， 24， 36， 48 h in CRRT treatment. Comparisons were made on clinical bleeding events， filter life， and 28 d fatality rate between the two groups. Results Group A had obviously lower PLT value in 24， 36 and 48 h of treatment than group B， and their differences all had statistical significance （P<0.01）. In 12 and 24 h of CRRT treatment， group A had all higher IL-6 and TNF-α value than group B. Their differences all had statistical significance （P<0.05）. Group A had much lower filter life as （25.90±7.66） h than （37.80±5.72） h， and the difference had statistical significance （P<0.01）. Group B had lower incidence of bleeding （2.08%） than group A （16.67%）， and its 28 d fatality rate （20.83%） was also lower than group A （45.24%）. The differences all had statistical significance （P<0.05）. Conclusion Comparing with systemic heparin anticoagulation， implement of RCA in early CRRT for SAKI patients can prolong filter life， remove early inflammation medium， and reduce bleeding complications and 28 d fatality rate.

【Key words】 Regional citrate anticoagulation； Sepsis-induced acute kidney injury； Continuous renal replacement therapy； Fatality rate

膿毒癥指感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征， 由于腎臟灌注不足， 以及細(xì)菌、毒素和炎性介質(zhì)對(duì)腎臟損害等因素， 常導(dǎo)致膿毒癥急性腎損傷（sepsis-induced acute kidney injury， SAKI）。膿毒癥有40%最終發(fā)展為SAKI， 病死率可高達(dá)70%， 明顯高于其他原因所致急性腎損傷（acute kidney injury， AKI）[1]。SAKI患者早期行連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy， CRRT）能清除炎性介質(zhì)， 抑制炎癥反應(yīng)。抗凝技術(shù)是關(guān)系到CRRT能否順利、有效進(jìn)行的最關(guān)鍵一環(huán)， 以肝素為基礎(chǔ)的全身抗凝增加出血風(fēng)險(xiǎn)或誘導(dǎo)肝素相關(guān)性血小板減少（heparin-induced thrombocytopenia， HIT）， 局部枸櫞酸抗凝（regional citrate anticoagulation， RCA）不影響全身凝血功能， 且能抑制補(bǔ)體激活及粘附因子表達(dá)， 對(duì)膿毒癥患者可能起到抗炎、抗氧化的協(xié)同作用[2]。

目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于RCA對(duì)SAKI患者預(yù)后評(píng)價(jià)相關(guān)研究較少。本研究對(duì)SAKI患者早期行CRRT， 比較RCA與全身肝素抗凝的炎癥介質(zhì)清除率、臨床出血事件、濾器使用壽命、28 d病死率等。探討SAKI患者早期行CRRT時(shí)使用RCA對(duì)預(yù)后影響及臨床應(yīng)用價(jià)值。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2013年1月～2014年12月入住本院重癥醫(yī)學(xué)科SAKI患者， SAKI診斷標(biāo)準(zhǔn)為同時(shí)滿足膿毒癥和AKI的診斷， 并排除其他導(dǎo)致AKI的病因[3]。按照提高腎臟病整體預(yù)后工作組（kidney disease improving global outcomes， KDIGO）發(fā)布的《KDIGO急性腎損傷臨床實(shí)踐指南》， 選擇90例KDIGO-Ⅰ期患者進(jìn)行前瞻性研究， AKI的KDIGO-Ⅰ期定義是：血肌酐是基線值的1.5～1.9倍， 或急性上升≥26.5 μmol/L；或尿量連續(xù)6 h以上<0.5 ml/（kg·h）[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重凝血功能障礙或出血傾向；②有慢性腎功能不全病史。隨機(jī)將患者分為全身肝素抗凝組（A組， 42例）及RCA組（B組， 48例）。兩組患者均在確診后即予以規(guī)范的抗膿毒癥治療（按2012國(guó)際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒癥休克診療指南）[5]， 同時(shí)行CRRT 48 h， 患者家屬治療前均簽署知情同意書。

1. 2 治療方法 A組和B組均予以48 h連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)（continuous veno-venous hemofiltration， CVVH）治療， 透析器及管路凝血情況Ⅲ級(jí)（透析器凝血使靜脈壓明顯升高需更換透析器、管路為絕大部分凝血并需更換管路）則視為濾器完成壽命（h）， 予以登記時(shí)間并更換。采用股靜脈或右頸內(nèi)靜脈血管通路， 血濾機(jī)采用金寶Prismaflex， 血濾管使用金寶Prismaflex M150（透析膜為AN69， 濾器有效面積1.5 m2）， 血流量150 ml/min， 根據(jù)患者血流動(dòng)力學(xué)情況調(diào)整超濾量。A組使用全身肝素抗凝， 根據(jù)凝血情況調(diào)整用量。B組使用RCA（血液保存液， 枸櫞酸3%）， 于體外循環(huán)終端補(bǔ)充鈣劑， 調(diào)整枸櫞酸及鈣劑速度使濾器后游離鈣目標(biāo)值0.2～0.4 mmol/L， 外周血游離鈣目標(biāo)值1.0～1.2 mmol/L。

1. 3 觀察指標(biāo) 記錄兩組患者性別、年齡， 并分別監(jiān)測(cè)CRRT治療0、12、24、36、48 h時(shí)Cr、PLT、IL-6、TNF-α指標(biāo)。比較兩組臨床出血事件（血尿、消化道出血、腦出血或呼吸道出血等）、濾器使用壽命、28 d病死率等。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組一般情況比較 兩組年齡、性別比及行CRRT前Cr、PLT、IL-6、TNF-α比較， 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2. 2 兩組CRRT不同治療時(shí)間Cr、PLT、IL-6、TNF-α的變化 兩組CRRT不同治療時(shí)間后Cr值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組CRRT治療12 h時(shí)PLT值比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；CRRT治療24、36、48 h時(shí)A組PLT值均顯著低于B組， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。CRRT治療 12、24 h時(shí)A組IL-6值及TNF-α值均高于B組， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組CRRT治療36、48 h時(shí)IL-6及TNF-α值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2， 表3。

2. 3 兩組濾器壽命、出血發(fā)生率及28 d病死率比較 A組濾器壽命（25.90±7.66）h顯著低于B組（37.80±5.72）h， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。B組出血發(fā)生率2.08%（1/48）少于A組16.67%（7/42）， 28 d病死率20.83%（10/48）低于A組45.24%（19/42）， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.07、5.04， P<0.05）。

3 討論

國(guó)內(nèi)外研究已證實(shí)， 膿毒癥是發(fā)生AKI重要危險(xiǎn)因素及AKI主要死因， 近期一項(xiàng)多中心研究對(duì)4532例膿毒癥患者進(jìn)行的回顧性分析顯示， SAKI發(fā)生率高達(dá)64.4%[6]。各種炎癥介質(zhì)如TNF-α、IL-6等及其介導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)在SAKI發(fā)病過(guò)程中起關(guān)鍵作用， TNF-α是感染后早期釋放促炎因子之一， IL-6血濃度與感染程度及炎癥反應(yīng)程度呈正相關(guān)， 對(duì)SAKI患者預(yù)后評(píng)估價(jià)值高[3]。SAKI特殊的病理生理特點(diǎn)導(dǎo)致了與其他原因所致AKI不同， CRRT幾乎已成為SAKI的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。最新的2012年國(guó)際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南對(duì)CRRT的應(yīng)用指征、劑量、時(shí)機(jī)、療程等臨床上的關(guān)鍵問(wèn)題均沒(méi)有明確， 提示這一領(lǐng)域的研究凾待深化， 但大部分研究都證實(shí)早期行CRRT能改善危重癥合并AKI患者預(yù)后， 并降低出院后長(zhǎng)期透析率[5]。SAKI患者早期行CRRT能清除炎性介質(zhì)， 避免多器官功能障礙綜合征的發(fā)生， 并且通過(guò)超濾調(diào)控機(jī)體容量平衡， 有助于改善預(yù)后。本研究中SAKI患者28 d病死率低于既往報(bào)道， 可能原因是入選KDIGO-Ⅰ期患者早期行CRRT治療。

CRRT應(yīng)用抗凝的目的是延長(zhǎng)血濾管路使用時(shí)間。RCA是一種新型的抗凝方式， 抗凝機(jī)制主要是枸櫞酸通過(guò)絡(luò)合作用， 使血清中的游離鈣顯著下降從而阻斷其作用， 發(fā)揮局部抗凝作用。與全身肝素抗凝比較， RCA可延長(zhǎng)濾器及管路使用時(shí)間、減少出血風(fēng)險(xiǎn)、提高患者生存率， 2012年KDIG0指南推薦RCA為AKI患者CRRT的首選抗凝法[7]。本研究結(jié)果提示， 隨著CRRT時(shí)間延長(zhǎng)， 全身肝素抗凝組患者PLT值顯著低于RCA組， 且全身肝素抗凝組患者出血發(fā)生率顯著高于RCA組。提示CRRT時(shí)選用RCA可以有效避免HIT及減少出血風(fēng)險(xiǎn)， 這與大部分文獻(xiàn)報(bào)道的研究結(jié)果一致[8]。

RCA時(shí)濾器內(nèi)血鈣濃度下調(diào)可以減輕膜介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)， 減少透析器內(nèi)補(bǔ)體激活， 并減少粒細(xì)胞釋放轉(zhuǎn)鐵蛋白和彈力酶， 從而起到抗炎作用。此外， 枸櫞酸通過(guò)抑制炎性介質(zhì)和氧自由基的釋放， 抑制補(bǔ)體系統(tǒng)激活及凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)等， 可能同時(shí)減輕了全身炎癥反應(yīng)， 從而改善膿毒癥患者的微循環(huán)功能及預(yù)后[2]。本研究結(jié)果顯示， CRRT早期RCA組患者的IL-6及TNF-α值較全身肝素抗凝組明顯下降， RCA組患者28 d病死率明顯低于全身肝素抗凝組， 提示RCA組可能通過(guò)早期清除炎癥介質(zhì)的機(jī)制而改善預(yù)后。

本研究結(jié)果提示， RCA組患者濾器平均壽命顯著高于全身肝素抗凝組。作者認(rèn)為， 全身肝素抗凝組與RCA組相比， 在治療過(guò)程中更容易出現(xiàn)外周血管路和濾器的凝血， 治療被迫暫時(shí)中斷， 在更換管路和濾器的時(shí)候會(huì)有一定量的生理鹽水進(jìn)入體內(nèi)， 短期易增加患者心臟的負(fù)擔(dān)；同時(shí)濾器壽命越長(zhǎng)， 也可減少連接裝配管路的次數(shù)及對(duì)中心靜脈導(dǎo)管的操作， 就可能降低與操作相關(guān)的中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血行感染的可能。這些均可能對(duì)SAKI患者預(yù)后有影響。

目前國(guó)內(nèi)專門的枸櫞酸抗凝劑上市時(shí)間尚短， 作者醫(yī)院參考國(guó)內(nèi)外經(jīng)驗(yàn)[9]， 選擇了血液保存液這種含有枸櫞酸成分的， 而且容易獲得、經(jīng)濟(jì)的抗凝劑， 反復(fù)探索， 已投入臨床使用約4年。對(duì)SAKI患者早期行CRRT時(shí)使用RCA， 與全身肝素抗凝相比， 能早期清除炎性介質(zhì)， 減少臨床出血事件， 延長(zhǎng)濾器壽命， 降低病死率并改善預(yù)后。但RCA對(duì)SAKI患者炎癥介質(zhì)清除的分子機(jī)制， 尚有待進(jìn)一步研究及深入探討。

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[收稿日期：2015-09-18]