李玉華，吳穗妹，黃麗艷，韓立薇，蘇耘，李萍

[1.國家衛(wèi)生健康委員會男性生殖與遺傳重點實驗室，廣東省生殖科學(xué)研究所（廣東省生殖醫(yī)院）婦科，廣東廣州 510600；2.廣州市婦女兒童醫(yī)療中心，廣東廣州 510623]

子宮內(nèi)膜厚度會隨著月經(jīng)周期而發(fā)生改變。薄型子宮內(nèi)膜是指子宮內(nèi)膜的厚度明顯低于能夠獲得妊娠的閾厚度。由于薄型子宮內(nèi)膜病理生理機(jī)制不清，發(fā)病因素復(fù)雜，缺乏臨床指南及專家共識，有關(guān)其治療還在研究階段，整體效果不佳。目前臨床認(rèn)為其發(fā)病可能與雌激素不足、子宮內(nèi)膜損傷、卵巢功能障礙及某些藥物如克羅米芬等有關(guān)，長期口服避孕藥也是造成薄型子宮內(nèi)膜的常見原因[1]，而薄型子宮內(nèi)膜是導(dǎo)致妊娠失敗的主要原因。其病理生理特點可能是子宮動脈的高血流阻抗，導(dǎo)致子宮動脈下支的位置過低，內(nèi)膜供血減少，子宮內(nèi)膜生長受限而導(dǎo)致薄型子宮內(nèi)膜[2]。目前臨床治療多以增加子宮內(nèi)膜血流灌注及促進(jìn)內(nèi)膜再生為主要治療目的，但西醫(yī)治療效果不盡人意，在使用雌激素治療薄型子宮內(nèi)膜時，臨床對于雌激素的應(yīng)用劑量仍存在爭議，長期大劑量使用雌激素存在導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌、血栓形成等內(nèi)膜病變的風(fēng)險[3]。而中醫(yī)藥在治療排卵障礙伴薄型子宮內(nèi)膜不孕患者方面可發(fā)揮整體優(yōu)勢，具有獨特療效。本研究發(fā)現(xiàn)，健婦膠囊治療排卵障礙伴薄型子宮內(nèi)膜不孕患者，在促進(jìn)排卵、提高卵細(xì)胞質(zhì)量、改善內(nèi)膜容受性方面可取得顯著療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2020年3月至2021年3月在廣東省生殖科學(xué)研究所及廣州市婦女兒童醫(yī)療中心接受治療的排卵障礙伴薄型子宮內(nèi)膜不孕患者（所有病例均通過宮腔鏡排除宮腔粘連，或者宮腔粘連經(jīng)治療后再次檢查已經(jīng)痊愈）60例為研究對象，所有患者均符合排卵障礙、薄型子宮內(nèi)膜及不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-6]。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分成觀察組和對照組，每組各30例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并通過廣東省生殖科學(xué)研究所及廣州市婦女兒童醫(yī)療中心醫(yī)學(xué)倫理委員會的審核批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合排卵障礙、薄型子宮內(nèi)膜及不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-6]：排卵日或人絨毛膜促性腺激素（HCG）注射日子宮內(nèi)膜厚度＜7 mm，2年以上夫妻雙方性生活正常，未采取避孕措施而未能受孕；②在接受本臨床研究前3個月內(nèi)未使用過西藥進(jìn)行促排卵治療；③本人及其家屬愿意參加本研究并簽署了知情同意書的患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有子宮手術(shù)史的患者；②有生殖道感染及性病未痊愈的患者；③煙酒成癮和環(huán)境毒物接觸史的患者；④近期服用過影響排卵或卵細(xì)胞質(zhì)量等藥物的患者；⑤先天畸形，或?qū)m腔鏡檢查存在宮腔粘連術(shù)后宮腔未恢復(fù)正常的患者；⑥合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病的患者；⑦精神病患者；⑧近3個月應(yīng)用其他藥物治療不孕癥的患者；⑨未按規(guī)定用藥、無法判斷療效或資料不全，影響療效或安全性判斷的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 給予口服來曲唑片治療。用法：來曲唑片（生產(chǎn)廠家：浙江海正藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20133109；規(guī)格：2.5 mg/片），于月經(jīng)來潮第3天開始服用，每日5 mg，連服5 d，療程為3個月。

1.3.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上給予口服健婦膠囊治療。用法：健婦膠囊（生產(chǎn)廠家：香港遠(yuǎn)大制藥有限公司；批準(zhǔn)文號：注冊證號ZC20100020；規(guī)格：每粒裝0.5 g），口服，每日3次，每次2粒，療程為3個月。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評價

1.4.1 B超監(jiān)測 連續(xù)B超監(jiān)測，觀察2組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度、排卵情況和最大卵泡最大直徑的變化情況。B超監(jiān)測從月經(jīng)周期第11日開始監(jiān)測，隔日1次，直至排卵。

1.4.2 基礎(chǔ)體溫（BBT）監(jiān)測 BBT分不典型雙相、典型雙相和單相3種類型。每日清晨醒后，在未進(jìn)行任何活動的情況下測體溫，連續(xù)記錄3個月。觀察2組患者治療前后BBT的變化情況。

1.4.3 綜合療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參照中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]及文獻(xiàn)[8]制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：通過來曲唑促排卵，卵泡監(jiān)測指導(dǎo)房事成功受孕。顯效：連續(xù)B超監(jiān)測示最大卵泡最大直徑＞1.8 cm，內(nèi)膜厚度達(dá)到7 mm以上；連續(xù)B超監(jiān)測有排卵征象；基礎(chǔ)體溫變化呈雙相型。符合其中2項即可。有效：連續(xù)B超監(jiān)測示最大卵泡最大直徑增加0.5 cm，內(nèi)膜厚度有改善。無效：治療后B超監(jiān)測示最大卵泡最大直徑基本無變化或增加＜0.5 cm，內(nèi)膜厚度無變化?？傆行?（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計方法應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計處理。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較觀察組和對照組各30例，年齡最大42歲，最小24歲，平均年齡為（34.5±5.1）歲；病程最長15年，最短3年，平均病程為（5.2±0.61）年；36例為原發(fā)性不孕癥，24例為繼發(fā)性不孕癥。2組患者的年齡、病程、不孕癥類型等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后排卵變化情況比較表1結(jié)果顯示：治療前，觀察組和對照組患者的排卵率分別為46.7%（14/30）、40.0%（12/30），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，觀察組和對照組患者的排卵率分別為73.3%（22/30）、60.0%（18/30），均較治療前明顯提高（P＜0.05），且觀察組治療后的排卵率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組排卵障礙伴薄型子宮內(nèi)膜不孕患者治療前后排卵變化情況比較Table 1 Comparison of ovulation rate between the two groups of infertility patients of ovulatory dysfunction complicated with thin endometrium before and after treatment [例（%）]

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

2.3 2組患者治療前后最大卵泡最大直徑變化情況比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的最大卵泡最大直徑比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的最大卵泡最大直徑均較治療前明顯提高（P＜0.05），且觀察組治療后的最大卵泡最大直徑明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組排卵障礙伴薄型子宮內(nèi)膜不孕患者治療前后最大卵泡最大直徑變化情況比較Table 2 Comparison of the maximum diameter of maximum follicle between the two groups of infertility patients of ovulatory dysfunction complicated with thin endometrium before and after treatment（±s，cm）

表2 2組排卵障礙伴薄型子宮內(nèi)膜不孕患者治療前后最大卵泡最大直徑變化情況比較Table 2 Comparison of the maximum diameter of maximum follicle between the two groups of infertility patients of ovulatory dysfunction complicated with thin endometrium before and after treatment（±s，cm）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組例數(shù)/例30 30治療前1.18±0.52 1.19±0.65治療后1.82±0.55①②1.34±0.47①

2.4 2組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的子宮內(nèi)膜厚度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的子宮內(nèi)膜厚度均較治療前明顯提高（P＜0.05），且觀察組治療后的子宮內(nèi)膜厚度明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 2組患者治療前后BBT變化情況比較表4結(jié)果顯示：治療前，觀察組和對照組患者的BBT雙相率分別為33.3%（10/30）、20.0%（6/30），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，觀察組和對照組患者的BBT雙相率分別為70.0%（21/30）、50.0%（15/30），均較治療前明顯提高（P＜0.05），且觀察組治療后的BBT雙相率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.6 2組患者綜合療效比較表5結(jié)果顯示：治療3個月后，觀察組的總有效率為93.3%（28/30），對照組為63.3%（19/30），組間比較，觀察組的綜合療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組排卵障礙伴薄型子宮內(nèi)膜不孕患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較Table 3 Comparison of endometrialthickness between the two groups of infertility patients of ovulatory dysfunction complicated with thin endometrium before and after treatment（±s，mm）

表3 2組排卵障礙伴薄型子宮內(nèi)膜不孕患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較Table 3 Comparison of endometrialthickness between the two groups of infertility patients of ovulatory dysfunction complicated with thin endometrium before and after treatment（±s，mm）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組例數(shù)/例30 30治療前5.13±0.09 5.20±0.08治療后8.98±0.10①②6.83±0.14①

表4 2組排卵障礙伴薄型子宮內(nèi)膜不孕患者治療前后基礎(chǔ)體溫（BBT）變化情況比較Table 4 Comparison of the changes of basalbody temperature（BBT）between the two groups of infertility patients of ovulatory dysfunction complicated with thin endometrium before and after treatment [例（%）]

表5 2組排卵障礙伴薄型子宮內(nèi)膜不孕患者綜合療效比較Table 5 Comparison of comprehensive efficacy between the two groups of infertility patients of ovulatory dysfunction complicated with thin endometrium [例（%）]

3 討論

薄型子宮內(nèi)膜患者在不孕診療及實施人類輔助生殖技術(shù)（ART）中，出現(xiàn)不孕及反復(fù)移植失敗是其日常診療的難點。由于薄型子宮內(nèi)膜病理生理機(jī)制不清，發(fā)病因素復(fù)雜，缺乏臨床指南及專家共識，其治療仍在研究階段，整體效果不佳。此外，雌激素自身具有局限性，當(dāng)大劑量應(yīng)用雌激素時，患者會出現(xiàn)惡心、頭暈、失眠等不良反應(yīng)，增加血栓風(fēng)險。中醫(yī)學(xué)治療不孕不育有一定優(yōu)勢。現(xiàn)代藥理研究證實，補腎中藥對子宮內(nèi)膜有類激素樣作用，可以提高宮內(nèi)血液灌注量，改善子宮內(nèi)膜厚度及形態(tài)，從而促進(jìn)內(nèi)膜發(fā)育并受孕[9-10]；同時，還能調(diào)節(jié)生殖激素、抑制卵巢顆粒細(xì)胞凋亡、促進(jìn)卵巢血管生成。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)補腎活血方治療后，患者的子宮內(nèi)膜阻力指數(shù)及搏動指數(shù)明顯降低[11-12]；同時，患者的卵巢微循環(huán)得到改善，成熟卵子的質(zhì)量得到提高，進(jìn)而使子宮具備良好的受孕條件，可有效提高患者的妊娠率[13]。

本研究所用的健婦膠囊是治療薄型子宮內(nèi)膜不孕的代表方之一，既能溫補腎陽、健脾養(yǎng)血，又能活血化瘀，并且服用方便，患者依從性好。香港科技大學(xué)中藥研發(fā)中心對健婦膠囊進(jìn)行了細(xì)胞活性研究，發(fā)現(xiàn)該藥能有效增強孕酮受體的表達(dá)，提高雌激素水平，同時還能提高促紅細(xì)胞生成素（EPO）水平，具有明顯補血功效[14]。健婦膠囊由海狗腎、鹿胎、山茱萸、龍骨、當(dāng)歸、白術(shù)、韭菜子、桑寄生、茯苓、鹿角霜、桃仁等中藥組成，方中海狗腎、鹿胎、韭菜子、桑寄生補腎以改善卵巢功能，促進(jìn)卵泡發(fā)育，當(dāng)歸、桃仁改善子宮內(nèi)血流量和子宮內(nèi)膜狀況，有利于排卵，同時與促性腺激素產(chǎn)生協(xié)同作用。當(dāng)歸、桑寄生、茯苓、鹿角霜能夠明顯改善子宮形態(tài)，使子宮內(nèi)膜成熟蛻膜化細(xì)胞增加，使炎性細(xì)胞減少，同時還能促進(jìn)雌激素的表達(dá)。

本研究結(jié)果顯示：治療3個月后，觀察組的總有效率為93.3%（28/30），對照組為63.3%（19/30），組間比較，觀察組的綜合療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。同時，觀察組在提高排卵率、提升卵細(xì)胞質(zhì)量、促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長、提高子宮內(nèi)膜容受性方面均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。表明健婦膠囊治療薄型子宮內(nèi)膜不孕患者療效顯著，能夠有效促進(jìn)排卵，提高卵子質(zhì)量，改善子宮內(nèi)膜厚度，提高患者妊娠率。

綜上所述，健婦膠囊具有明顯的促進(jìn)排卵和提升卵細(xì)胞質(zhì)量的作用，能有效促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長，提高子宮內(nèi)膜容受性，從而在治療薄型子宮內(nèi)膜及輔助生殖技術(shù)中起到重要的協(xié)同作用，值得臨床推廣應(yīng)用。