趙利輝 毛怡然 穆潔 趙靜 魏璽

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，pNEN）是一組具有高度生物學異質(zhì)性的腫瘤，約占胰腺新發(fā)惡性腫瘤的1%～ 3%，近年來發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。根據(jù) Ki-67指數(shù)及核分裂像計數(shù)，2019年世界衛(wèi)生組織（WHO）將pNEN中分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）進一步分為低級別（NET G1，核分裂像<2/10 HPF，Ki-67指數(shù)<3%）, 中級別（NET G2，核分裂像2～20/10 HPF，Ki-67指數(shù)3%～20%）和高級別（NET G3，核分裂像>20/10 HPF，Ki-67指數(shù)>20%）。分化差且Ki-67指數(shù)>20%的pNEN稱為神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。同時具有腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤兩種成分（各占腫瘤的30%以上）的稱為混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（mixed neuroendocrine-nonneuroendocrine neoplasm，MiNEN）[2]。不同級別pNEN治療方式選擇及患者預后具有明顯差異[3]。肝臟是pNEN常見轉移部位，pNEN伴肝轉移患者的預后差，對pNEN肝轉移做出準確診斷至關重要。超聲是pNEN肝轉移的主要輔助檢查之一，但pNEN肝轉移的超聲表現(xiàn)特征尚無深入研究。本研究對pNEN肝轉移患者的胰腺病灶及肝轉移病灶的超聲聲像圖進行了分析，為pNEN肝轉移術前診斷和術后超聲隨訪提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2011年1月至2020年12月于天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院收治的經(jīng)病理證實且影像資料完整的pNEN患者225例，男性104例，女性121例。201例為無功能性腫瘤：99例體檢偶然發(fā)現(xiàn)胰腺占位，80例有腹痛、腹脹、腹瀉、消瘦等癥狀，22例表現(xiàn)為梗阻性黃疸；24例pNEN為功能性腫瘤，主要表現(xiàn)為反復發(fā)作性低血糖、皮膚潮紅、長期腹瀉、反酸嘔吐等。8例因無胰腺腫瘤超聲圖像、6例因無肝轉移超聲圖像，而未被納入本研究。

1.2 方法

1.2.1 超聲檢查 采用 Philips iU22 、Philips EPIQ7、Toshiba Aplio 500彩色多普勒超聲診斷儀，凸陣探頭，頻率2～5 MHz、2～5 MHz、1～6 MHz。患者空腹8～12 h，行腹部常規(guī)二維超聲掃查。先掃查肝臟、腹腔淋巴結，如肝內(nèi)發(fā)現(xiàn)病灶，觀察病灶數(shù)目、位置、大小、形態(tài)、內(nèi)部回聲及血流情況。分別采用平臥位、左側臥位及右側臥位掃查胰腺、脾臟，若顯示不佳，可囑患者一次性飲水 600～800 mL，于胃充盈 5 min后，以胃內(nèi)液體為透聲窗，觀察胰腺腫瘤的位置、大小、形態(tài)、內(nèi)部回聲及血流情況。以上操作由超聲科主治及以上級別醫(yī)師完成。

1.2.2 臨床病理特征 1）年齡：參照Kwon等[4]的研究，將患者分為年齡≤40歲和年齡>40歲兩組。2）胰腺腫瘤最大徑：參照美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）第8版胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤TNM分期[3]，將胰腺腫瘤最大徑分為<2 cm、2～4 cm和>4 cm三組。3）腫瘤的性質(zhì)：聲像圖中，腫瘤的囊性成分占90 %以上定義為囊性腫瘤，實性成分占90 %以上定義為實性腫瘤，介于二者之間者為囊實性腫瘤。4）腫瘤的邊緣: 分為邊緣清晰和邊緣模糊。邊緣呈境界清晰、光滑完整的曲線狀為邊緣清晰。邊緣呈毛刺狀、微小分葉狀或難以與周圍胰腺實質(zhì)相區(qū)分，為邊緣模糊。5）腫瘤內(nèi)部回聲：腫瘤內(nèi)部回聲分為低回聲（腫瘤內(nèi)部回聲低于周邊胰腺實質(zhì)）、等回聲（腫瘤內(nèi)部回聲與周邊胰腺實質(zhì)一致）和高回聲（腫瘤內(nèi)部回聲高于周邊胰腺實質(zhì)）。6）腫瘤內(nèi)鈣化：分有鈣化和無鈣化。鈣化包括：腫瘤內(nèi)散在的點狀鈣化、斑片狀鈣化，或周邊鈣化。7）區(qū)域淋巴結轉移：淋巴結邊緣模糊、內(nèi)部壞死、相互融合，或橫斷面最大短軸直徑≥8 mm的淋巴結，考慮為轉移性淋巴結。8）同時性肝轉移和異時性肝轉移：在診斷原發(fā)腫瘤的同時發(fā)現(xiàn)肝轉移，為同時性肝轉移組。目前對于異時性肝轉移的時間界定還未達成一致意見。本文認為，胰腺根治性手術后6個月內(nèi)出現(xiàn)肝轉移的患者，不能完全排除其在術前或術中就已經(jīng)存在影像學無法識別的肝臟局部微轉移灶的可能。本研究參照張維佳等[5]的方法，為減少誤差，將胰腺腫瘤根治性手術6個月后在隨訪中發(fā)現(xiàn)的肝轉移，定義為異時性肝轉移組，肝轉移距原發(fā)腫瘤手術時間6個月之內(nèi)的，歸入同時性肝轉移，本研究有1例術后1個月超聲發(fā)現(xiàn)肝轉移，納入同時性肝轉移組。 9）肝轉移瘤分布類型：參照歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會肝轉移瘤的分布情況將肝轉移分為3型[6]：簡單型（Ⅰ型），轉移瘤分布于一側肝臟或較為局限，可安全手術切除；復雜型（Ⅱ型），轉移瘤分布于肝臟兩側，可能手術安全切除；彌散型（Ⅲ型），轉移瘤彌散分布于肝臟，不能手術切除。

1.2.3 病理診斷 術后病理診斷參照WHO更新的2019版消化系統(tǒng)NEN分類標準[2]。

1.2.4 隨訪 術后每3～6個月進行超聲復查，包括肝、胰、脾、腹膜、網(wǎng)膜、腹膜后及卵巢。隨訪至2021年9月。中位隨訪時間34（5～84）個月。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。單因素分析采用χ2檢驗，多因素分析采用 Logistic 回歸分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 pNEN患者的臨床病理特征及原發(fā)病灶超聲特征

2.1.1 不同級別pNEN患者胰腺原發(fā)病灶超聲特征的比較 225例患者中，80例NET G1,100例NET G2,11例NET G3，26例NEC，8例MiNEN。至隨訪結束，81例超聲發(fā)現(xiàn)肝轉移。不同病理分類pNEN胰腺腫瘤邊緣、肝轉移情況差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001，表1）。

表1 不同類型pNEN胰腺腫瘤的超聲特征比較 （例）

表1 不同類型pNEN胰腺腫瘤的超聲特征比較 （例）（續(xù)表1）

2.1.2 肝轉移和無肝轉移pNEN患者臨床特征及超聲特征的比較 81例超聲發(fā)現(xiàn)肝轉移的患者中，男性50例，存在梗阻性黃疸15例。至隨訪結束，經(jīng)影像學證實或穿刺活檢，8例胰腺復發(fā)或區(qū)域淋巴結轉移，11例肝外轉移。40例pNEN相關死亡。144例無肝轉移患者中，存在胰腺復發(fā)或區(qū)域淋巴結轉移4例，肝外轉移3例，均經(jīng)影像學證實。3例發(fā)生pNEN相關死亡。兩組患者性別、梗阻性黃疸、胰腺復發(fā)或區(qū)域淋巴結轉移、肝外轉移、pNEN相關死亡差異具有統(tǒng)計學意義（表2）。

表2 肝轉移和無肝轉移pNEN患者臨床特征比較 （例）

超聲特征：81例肝轉移患者中，58例胰腺腫瘤最大徑>4 cm，67例邊緣模糊，27例病灶內(nèi)有鈣化，22例超聲顯示區(qū)域淋巴結轉移。144例無肝轉移患者中，72例腫瘤最大徑2～4 cm，82例邊緣模糊，19例（13.2%）胰腺腫瘤內(nèi)有鈣化。兩組間胰腺腫瘤最大徑、邊緣、胰腺腫瘤內(nèi)鈣化、區(qū)域淋巴結轉移（P<0.05）差異具有統(tǒng)計學意義（圖1，表3）。

表3 肝轉移和無肝轉移pNEN患者原發(fā)灶的超聲特征比較 （例）

表3 肝轉移和無肝轉移pNEN患者原發(fā)灶的超聲特征比較 （例）（續(xù)表3）

Logistic回歸分析結果顯示，梗阻性黃疸、病理分類、胰腺腫瘤最大徑及胰腺腫瘤內(nèi)鈣化是影響pNEN患者肝轉移的獨立危險因素（表4）。

表4 影響225例pNEN患者肝轉移的多因素分析 （例）

2.2 pNEN肝轉移患者超聲特征的比較

53例同時性肝轉移患者中，17例手術，36例穿刺，5例 G1，24例G2，3例G3，18例NEC，3例MiNEN。28例異時性肝轉移患者，均為根治性手術后超聲隨訪中發(fā)現(xiàn)肝新發(fā)病灶，肝轉移距原發(fā)腫瘤手術時間為6～78個月，中位時間為24個月。12例經(jīng)穿刺病理證實，8例經(jīng)強化CT/MRI證實，8例經(jīng)超聲造影及強化CT/MRI雙重證實。5例為G1，16例G2，1例G3，3例NEC，3例MiNEN。

同時性肝轉移組和異時性肝轉移組患者年齡、胰腺腫瘤邊緣、肝轉移瘤數(shù)目、位置、分布類型、最大徑、邊緣、液性區(qū)等差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05，表5）。兩組性別、胰腺腫瘤最大徑、性質(zhì)、內(nèi)部回聲、鈣化、血流情況、區(qū)域淋巴結轉移、轉移瘤性質(zhì)、內(nèi)部回聲、鈣化、周邊暈環(huán)、血流情況等差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05，圖2，表5～6）。

表5 81例pNEN肝轉移患者臨床特征、胰腺腫瘤超聲特征的比較 （例）

表5 81例pNEN肝轉移患者臨床特征、胰腺腫瘤超聲特征的比較 （例）（續(xù)表5）

表6 81例pNEN肝轉移患者肝轉移瘤超聲特征的比較 （例）

表6 81例pNEN肝轉移患者肝轉移瘤超聲特征的比較 （例）（續(xù)表6）

隨訪結束，同時性肝轉移組31例（58.5%）pNEN相關死亡，異時性肝轉移組9例（32.1%）pNEN相關死亡，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.033，P=0.045）。

3 討論

與CT和MRI相比，超聲檢查操作簡便、價廉有效且無電離輻射，可作為pNEN原發(fā)腫瘤及肝轉移檢查的常規(guī)篩查及隨訪方法。超聲對胰腺腫瘤的檢出在一定程度上取決于病灶的大小、位置、回聲特點和檢查者的經(jīng)驗，本研究僅8例pNEN患者因超聲未檢測到胰腺腫瘤而未納入研究，常規(guī)超聲漏診率較低的原因在于：部分病例由外院檢查明確發(fā)現(xiàn)胰腺占位而就診；近年來不斷提高的超聲儀器分辨率增加了胰腺占位的檢出率；超聲醫(yī)師對pNEN的認識不斷加深也是原因之一。超聲特征分析顯示，不同病理類型pNEN僅胰腺腫瘤邊緣有顯著性差異，常規(guī)超聲不能對不同病理類型的pNEN進行分類診斷，這可能是由于G3、MiNEN較少，病例分布不均衡，且pNEN有明顯的異質(zhì)性，病理組織學結構復雜多樣，不同病理分類腫瘤的聲像圖存在一定的交叉重疊。導管腺癌是最常見的胰腺腫瘤類型，常規(guī)超聲能清晰地顯示胰腺腫瘤的大小、邊緣，判斷其內(nèi)是否存在液性區(qū)及鈣化，結合血流信息可以很好地鑒別pNEN和導管腺癌[7]。

肝轉移是pNEN最常見的遠處轉移，發(fā)生率為28.0%～50.7%[7-8]，肝轉移患者總體生存率低于無肝轉移患者[9]。本研究中，不同病理分類的肝轉移發(fā)生率有顯著性差異。黃京智等[7]報道67例NET患者的肝轉移情況，G2、G3 pNEN分別為47.8%、62.5%，均高于本研究，可能因為該研究局限于有完整腹部常規(guī)超聲及超聲造影資料的NET患者。本研究則納入了更多G1、G2患者以及NEC、MiNEN患者，更真實、全面地顯示了不同病理分類pNEN的肝轉移發(fā)生率。

本研究中，超聲特征分析顯示，胰腺腫瘤較大、邊緣不清、腫瘤內(nèi)鈣化及區(qū)域淋巴結者更易發(fā)生肝轉移，其中胰腺腫瘤較大、腫瘤內(nèi)鈣化，以及病理分類和存在梗阻性黃疸是影響肝轉移的獨立危險因素。71.6%肝轉移患者的胰腺腫瘤>4 cm，體積大的腫瘤常呈浸潤性生長，邊緣多不清晰，與周圍組織粘連，易累犯周圍血管、發(fā)生區(qū)域淋巴結轉移及遠處轉移，與Fathi等[10]的結論一致, 腫瘤大小是pNEN侵襲性的主要決定因素。腫瘤大小≥2 cm者，其侵襲性較<2 cm者增加100%，腫瘤每增大1 cm，侵襲性增加11.3%。Yamamoto等[11]則證實NET腫瘤大小與Ki-67指數(shù)和DFS顯著相關，認為NET直徑3 cm可能是腫瘤大小的臨床重要分界值，最能反映術后復發(fā)或腫瘤分類。Sallinen等[12]則認為僅腫瘤大小不能預測生存率，更差的預后僅與有癥狀的患者有關，所有預后差的患者在術前影像學檢查中均存在膽管或胰管阻塞或兩者兼有。本研究中，22例伴有梗阻性黃疸體征的患者中15例（2例G1、5例G2，3例G3、3例NEC，2例MiNEN）發(fā)生肝轉移。高級別pNEN多呈浸潤性生長，易侵犯膽總管，病灶纖維組織密集豐富，易牽拉膽總管變形移位，引起膽道梗阻；G1、G2 pNEN則多由于腫瘤較大，壓迫膽總管而引起黃疸。關于梗阻性黃疸與肝轉移之間的相關性，尚未見文獻報道，具體機制有待進一步研究。雖然在伴肝轉移pNEN患者中區(qū)域淋巴結轉移更多見，無淋巴結轉移的病例數(shù)量仍大于存在淋巴結轉移的病例數(shù)量。

本研究顯示，54.8%（23/42）鈣化NET和100%(4/4)鈣化NEC/MiNEN發(fā)生肝轉移，81.5%（22/27）發(fā)生肝轉移的胰腺鈣化腫瘤最大徑>4 cm。超聲所見鈣化常位于腫瘤中央，表現(xiàn)為點狀鈣化、斑片狀或粗大鈣化。Javadi等[13]認為，功能性NET，如胰島素瘤，20%CT檢查可見鈣化；無功能NET者CT鈣化更多見，這是由于發(fā)現(xiàn)較晚，腫瘤體積較大，常發(fā)生局部浸潤或血管侵犯，更易發(fā)生血供不足而出現(xiàn)囊性變及營養(yǎng)不良性鈣化。與本文結論相似，Poultsides等[8]發(fā)現(xiàn)16%（16/102）NET存在影像學鈣化，鈣化腫瘤體積較大，多與淋巴結轉移、同時性肝轉移有關。他還發(fā)現(xiàn)，影像學鈣化及腫瘤大小是淋巴結轉移的獨立預測因素，但存在影像學鈣化并不影響患者術后的總生存率。

本研究中，同時性肝轉移患者中，僅17例行手術切除胰腺腫瘤及肝轉移瘤，多數(shù)患者尤其高齡患者自身基礎條件較差而失去了手術機會。異時性肝轉移患者年齡相對年輕，均完整切除原發(fā)灶，同時性肝轉移發(fā)生率及pNEN相關死亡率均高于異時性肝轉移，可見是否行根治性手術對pNEN預后具有重要意義。肝轉移是瘤細胞序貫性離開原發(fā)灶、侵犯血管、進入循環(huán)、靶器官著床，并克隆性增生形成。確診時已存在同時性肝轉移，提示轉移瘤細胞已經(jīng)過機體環(huán)境的多輪壓力篩選，存在較長時間，病程更偏向晚期[14]，往往更傾向于保守療法。根治性手術是目前唯一可能治愈pNEN合并肝轉移患者的治療手段[15]，而本研究異時性肝轉移組患者年齡相對較輕，胰腺腫瘤均已完整切除，肝轉移瘤常單發(fā)、多位于右葉、以I型多見，最大徑多<3 cm，邊緣常較清晰，肝轉移瘤的特征更適于手術治療。對肝轉移瘤的常規(guī)外科切除是治療pNEN的重要組成部分及最有效的治療方法。對于切除后再復發(fā)的pNEN患者，如一般情況可耐受手術，應爭取再次手術，術后再發(fā)腫瘤遠處肝臟轉移并非手術禁忌。

本研究中，23.5%肝轉移瘤中可見液性區(qū)，同時性肝轉移更多見，實性部分多表現(xiàn)為高回聲，液性區(qū)位于中央。事實上，pNEN同時性肝轉移常多發(fā)，可同時存在實性與囊實性病灶，甚至同時存在低回聲、等回聲、高回聲等多個實性病灶，在其他惡性腫瘤肝轉移中較少見[16]。異時性肝轉移常單發(fā)，多為邊緣清晰、體積較小、回聲均勻的低回聲或高回聲，液性區(qū)及鈣化少見。若超聲發(fā)現(xiàn)胰腺低回聲實性腫物，體積較大伴中央鈣化，同時肝內(nèi)出現(xiàn)多發(fā)囊實性占位，實性部分為高回聲，中央可見液性區(qū)；或pNEN術后，肝臟出現(xiàn)體積較小、回聲均勻的低回聲或高回聲，應考慮到pNEN肝轉移的可能。本研究中2例肝轉移診斷錯誤，均為脂肪肝背景下的低回聲病灶，邊緣清晰，診斷為血管瘤；8例肝轉移因病灶較?。?.8～1.5 cm），常規(guī)超聲表現(xiàn)不典型，經(jīng)超聲造影證實為肝轉移。

鑒于pNEN的超聲表現(xiàn)及較高的肝轉移率，超聲在其原發(fā)灶和肝轉移瘤的術前診斷和術后隨訪中可發(fā)揮重要作用。充分認識胰腺原發(fā)腫瘤、同時性和異時性肝轉移的超聲表現(xiàn)，可提高超聲醫(yī)師診斷的準確率，更好地服務于臨床。