張奕楠，冀肖健，胡嘉文，王一雯，張江林，黃 烽，朱 劍

1 解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 風(fēng)濕免疫科，北京 100853

脊柱關(guān)節(jié)炎(spondyloarthritis，SpA)是一組以附著點(diǎn)炎為主要特征的慢性關(guān)節(jié)炎癥性疾病，強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是其最常見(jiàn)的亞型[1]。附著點(diǎn)是肌腱、韌帶、關(guān)節(jié)囊等與骨相連的部位，根據(jù)解剖部位不同，可以分為中軸附著點(diǎn)和外周附著點(diǎn)，附著點(diǎn)炎與AS 疾病進(jìn)展關(guān)系密切[2]。生物應(yīng)力等外界刺激會(huì)引起炎癥，從而導(dǎo)致附著點(diǎn)周圍骨髓水腫、骨髓炎甚至出現(xiàn)不可逆的新骨形成、關(guān)節(jié)間隙消失，最終表現(xiàn)為關(guān)節(jié)強(qiáng)直，嚴(yán)重影響患者生活[3]。附著點(diǎn)炎以相應(yīng)部位疼痛為主要表現(xiàn)，但有時(shí)只在按壓時(shí)才會(huì)出現(xiàn)疼痛而在正常情況下無(wú)明顯癥狀和體征，因此容易被患者和醫(yī)生忽視[4]。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示附著點(diǎn)炎與AS 患者疾病活動(dòng)度相關(guān)[5-7]。不同地區(qū)和人群間AS 患者的疾病特征存在差異[8]，國(guó)內(nèi)關(guān)于AS 患者合并附著點(diǎn)炎的研究較少且納入的病例數(shù)不多，本研究利用移動(dòng)醫(yī)療技術(shù)收錄患者信息，探索合并與未合并附著點(diǎn)炎AS 患者的臨床特征的差異，以期為早期診斷、預(yù)防和控制AS 相關(guān)附著點(diǎn)炎提供臨床參考數(shù)據(jù)。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 通過(guò)SpA 智能移動(dòng)管理系統(tǒng)(smartphone spondyloarthritis management system，SpAMS)連續(xù)收錄2016 年4 月13 日- 2019 年1 月15 日在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心風(fēng)濕免疫科門診就診的AS 患者1 426 例。本研究納入當(dāng)次就診附著點(diǎn)炎評(píng)估資料完整的AS 患者1 083 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合1984 年修訂的紐約AS 標(biāo)準(zhǔn)并且完成附著點(diǎn)炎評(píng)估；2)自愿且能夠理解并獨(dú)立完成問(wèn)卷。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)合并其他嚴(yán)重疾病，包括惡性腫瘤、心血管疾病、糖尿病、嚴(yán)重肝腎功能不全、自身免疫性疾病以及其他骨關(guān)節(jié)病變；2)評(píng)估資料不全或因各種原因無(wú)法完成問(wèn)卷；3)依從性差。

2 研究方法 本研究基于SpAMS 建立了中國(guó)AS 隊(duì)列，利用基線期數(shù)據(jù)比較合并與未合并附著點(diǎn)炎AS 患者臨床特征的異同。1)人口學(xué)資料：包括姓名、性別、年齡、發(fā)病年齡。2)病史記錄：陽(yáng)性吸煙史、AS 家族史、葡萄膜炎家族史、炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)家族史、銀屑病家族史、HLA-B27 是否陽(yáng)性等資料。3)病情評(píng)估：①臨床表現(xiàn)，背痛、44 個(gè)外周關(guān)節(jié)是否存在腫脹和壓痛、是否存在葡萄膜炎、銀屑病、IBD 等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)；②評(píng)估附著點(diǎn)炎，用相同力度(以檢查者甲床變白為標(biāo)準(zhǔn))按壓患者以下37 個(gè)肌腱附著點(diǎn)是否出現(xiàn)壓痛，有壓痛者認(rèn)為存在附著點(diǎn)炎：左/右肱骨大結(jié)節(jié)，左/右胸肋關(guān)節(jié)，左/右肱骨內(nèi)上髁，左/右肱骨外上髁，左/右髂嵴，左/右髂前上棘，左/右股骨大轉(zhuǎn)子，左/右股骨內(nèi)上髁，左/右股骨外上髁，胸骨柄關(guān)節(jié)，恥骨聯(lián)合，左/右股四頭肌腱，左/右髕韌帶，左/右髂后上棘，左/右坐骨結(jié)節(jié)，枕骨粗隆左右兩側(cè)，頸椎棘突，胸椎棘突，腰椎棘突，左/右跟腱，左/右足底筋膜[9-13]；③疾病活動(dòng)度：醫(yī)生整體評(píng)價(jià)(physician global assessment，PhGA)、患者整體評(píng)價(jià)(patient global assessment，PGA)、Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)度評(píng)分(Bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI)、國(guó)際脊柱關(guān)節(jié)炎評(píng)價(jià)協(xié)會(huì)健康指數(shù)(assessment of Spondyloarthritis International Society health index，ASAS HI)以及實(shí)驗(yàn)室檢查，包括紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)和C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)； ④軀體功能評(píng)價(jià)：Bath AS 功能指數(shù)(Bath ankylosing spondylitis functional index，BASFI)；⑤肌肉骨骼系統(tǒng)活動(dòng)度評(píng)價(jià)：Bath AS 測(cè)量指數(shù)(Bath ankylosing spondylitis metrology index，BASMI)；胸廓擴(kuò)張受限(胸廓擴(kuò)張度 ＜ 2.5 cm)。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t 或t’檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布、方差不齊的資料以Md(IQR)表示，組間分析采取非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。分類變量以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。單因素logistic回歸分析中P＜ 0.05 的因素納入多因素logistic 回歸模型。應(yīng)用多因素logistic 回歸分析影響AS 患者合并附著點(diǎn)炎的危險(xiǎn)因素并計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度和95%CI，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為雙側(cè)α=0.05。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 兩組一般資料比較 共納入1083 例AS 患者，男女比例為4.6∶1，其中合并附著點(diǎn)炎304例，未合并附著點(diǎn)炎779 例。與未合并附著點(diǎn)炎組比較，合并附著點(diǎn)炎組年齡較小，發(fā)病較早。兩組男女比例、病程、HLA-B27 陽(yáng)性率、AS 家族史、葡萄膜炎家族史、IBD 家族史、銀屑病家族史、陽(yáng)性吸煙史差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均 ＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 AS 患者基線期人口數(shù)據(jù)Tab.1 Baseline demographics of the patients with AS at enrollment

2 兩組關(guān)節(jié)受累表現(xiàn)比較 兩組發(fā)病時(shí)受累部位(髖部、腰椎、胸椎和頸椎)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均 ＞ 0.05)，但在病程中合并附著點(diǎn)炎組更易出現(xiàn)前胸壁受累(52.0%vs43.7%，P=0.015)和足跟受累(38.3%vs31.1%，P=0.025)，髖部和腰椎受累比例更高。合并附著點(diǎn)炎和未合并附著點(diǎn)炎患者存在外周關(guān)節(jié)炎的比例分別為22.7%(69/304)和12.2%(95/779)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜ 0.001)。見(jiàn)表2。

3 兩組關(guān)節(jié)外受累情況比較 1 083 例AS 患者中合并葡萄膜炎的比例為14.5%，合并IBD 的比例為6.6%，合并銀屑病的比例為2.8%。合并附著點(diǎn)炎的患者和未合并附著點(diǎn)炎的患者出現(xiàn)葡萄膜炎、IBD 和銀屑病的比例分別為13.8%vs14.8%、6.9%vs6.5%、2.6%vs2.8%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均 ＞ 0.05)。見(jiàn)表2。

表2 合并附著點(diǎn)炎和未合并附著點(diǎn)炎的AS 患者受累部位分布(n, %)Tab.2 Distribution of involved sites in the AS patients with or without enthesitis (n, %)

4 兩組疾病嚴(yán)重程度比較 與未合并附著點(diǎn)炎組比較，合并附著點(diǎn)炎組總體背痛、夜間背痛、患者整體評(píng)價(jià)和醫(yī)生整體評(píng)價(jià)評(píng)分更高，BASDAI評(píng)分、BASMI 評(píng)分、BASFI 評(píng)分、ASAS HI 指數(shù)和異常胸廓活動(dòng)度的比例更高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜ 0.05)，但ESR 和CRP 水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均 ＞ 0.05)。見(jiàn)表3。

表3 炎性指標(biāo)和疾病嚴(yán)重程度[Md(IQR)]Tab.3 Inflammatory index and disease severity of the patients with AS (Md[IQR])

5 AS 患者出現(xiàn)附著點(diǎn)炎的危險(xiǎn)因素分析 建立logistics 回歸模型，將是否合并附著點(diǎn)炎作為應(yīng)變量，賦值1=合并附著點(diǎn)炎，賦值0=未合并附著點(diǎn)炎，分別進(jìn)行單因素分析和多因素分析。單因素分析賦值見(jiàn)表4，結(jié)果顯示既往出現(xiàn)前胸壁痛(P=0.015)、足跟痛(P=0.025)和外周關(guān)節(jié)炎(P＜0.001)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將以上3 個(gè)變量作為自變量納入多因素分析中，將合并葡萄膜炎、合并IBD、合并銀屑病等作為調(diào)整變量納入多因素條件logistics 回歸模型進(jìn)行分析。回歸過(guò)程采用逐步后退法，以進(jìn)行自變量的選擇和剔除(α剔除=0.10，α入選=0.05)，賦值見(jiàn)表4，結(jié)果顯示，既往出現(xiàn)前胸 壁 痛(OR=1.428，95%CI：1.084 ～1.881，P=0.011)和外周關(guān)節(jié)炎(OR=2.166，95%CI：1.521 ～3.086，P＜ 0.001)是AS 患者出現(xiàn)附著點(diǎn)炎的顯著危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表5。

表4 AS 患者出現(xiàn)附著點(diǎn)炎的危險(xiǎn)因素量化賦值Tab.4 Assignment of factors associated with enthesitis in the AS patients

表5 AS 患者出現(xiàn)附著點(diǎn)炎的多因素logistic 回歸分析Tab.5 Multivariate logistic regression analysis of factors associated with enthesitis

討論

SpA 常表現(xiàn)為多個(gè)附著點(diǎn)的慢性炎癥，最常見(jiàn)于足跟、骶髂關(guān)節(jié)、脊柱棘突等，表現(xiàn)為這些部位的疼痛、腫脹甚至骨贅形成，導(dǎo)致活動(dòng)受限[14]。附著點(diǎn)炎的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為與主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ(major histocompatibility complex Ⅰ，MHC-Ⅰ)類分子和IL-23R 單核苷酸多態(tài)性有關(guān)，機(jī)械刺激、感染和上皮屏障受損導(dǎo)致前列腺素E2 增加，一方面引起血管擴(kuò)張、炎細(xì)胞浸潤(rùn)和炎性介質(zhì)聚集，導(dǎo)致疼痛，另一方面激活附著點(diǎn)處的髓系細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-23、IL-17 和TNF-α 等多種細(xì)胞因子，導(dǎo)致間質(zhì)重塑和新骨形成[3]。目前研究認(rèn)為附著點(diǎn)損傷是SpA 患者脊柱損傷的最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[15]。附著點(diǎn)出現(xiàn)炎癥而不及時(shí)干預(yù)，一旦出現(xiàn)不可逆的新骨形成將會(huì)對(duì)患者的生活造成極大的影響。

目前臨床常用的附著點(diǎn)炎評(píng)分系統(tǒng)包括Maastricht 強(qiáng)直性脊柱炎附著點(diǎn)炎評(píng)分、利茲附著點(diǎn)炎指數(shù)、Mander 附著點(diǎn)指數(shù)以及加拿大脊柱關(guān)節(jié)炎研究聯(lián)盟附著點(diǎn)炎評(píng)分等[11,13]。檢查方式是通過(guò)按壓相應(yīng)附著點(diǎn)部位是否出現(xiàn)壓痛從而判斷是否存在附著點(diǎn)炎，這種臨床評(píng)估方式查體方便、檢查速度快、患者配合度高并且成本小，具有非常廣泛的臨床實(shí)用價(jià)值。本研究一共評(píng)估了37 個(gè)附著點(diǎn)部位，除了以上幾種臨床附著點(diǎn)炎評(píng)分系統(tǒng)所納入的附著點(diǎn)外，還包括了恥骨聯(lián)合等對(duì)疾病有重要意義的部位[9-11,13]。結(jié)果顯示28.1%的AS 患者合并附著點(diǎn)炎，而其他真實(shí)世界研究結(jié)果顯示34%～74%的AS 患者會(huì)出現(xiàn)附著點(diǎn)炎[16-18]。出現(xiàn)這一情況的原因可能是本研究多為病情穩(wěn)定、定期隨訪的入組者，因此活動(dòng)期附著點(diǎn)炎的比例會(huì)偏低。

附著點(diǎn)炎是AS 的病理基礎(chǔ)，MHC-Ⅰ類分子可以將抗原呈遞給淋巴細(xì)胞，引起附著點(diǎn)炎癥。HLA-B27 基因是MHC-Ⅰ類分子中與AS 關(guān)系最密切的基因。目前認(rèn)為HLA-B27 可能通過(guò)將自身抗原或致關(guān)節(jié)炎肽呈遞給細(xì)胞毒性T 細(xì)胞，或自身錯(cuò)誤折疊引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬反應(yīng)，導(dǎo)致附著點(diǎn)炎[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，合并附著點(diǎn)炎的AS 患者與未合并附著點(diǎn)炎的AS 患者在HLA-B27 陽(yáng)性率和AS、IBD、葡萄膜炎以及銀屑病家族史上無(wú)顯著差異，與其他研究結(jié)果一致[5,20]。但AS 的發(fā)病機(jī)制和疾病進(jìn)展涉及多個(gè)基因，并且與環(huán)境、生活習(xí)慣相關(guān)，HLA-B27 陽(yáng)性率和家族史差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義并不能代表合并附著點(diǎn)炎組與未合并組之間遺傳背景相同。

本研究發(fā)現(xiàn)合并附著點(diǎn)炎組背痛程度、胸廓活動(dòng)受限比例、PGA、PhGA、BASMI、BASDAI、BASFI 以及ASASHI 評(píng)分高于未合并附著點(diǎn)炎組，這說(shuō)明合并附著點(diǎn)炎的AS 患者疾病活動(dòng)程度、功能狀態(tài)和健康狀況更差。Mease 等[21]采用北美風(fēng)濕病學(xué)研究會(huì)(Corrona) PsA/SpA 登記的數(shù)據(jù)，共納入了477 例axSpA 患者，其中121 例合并附著點(diǎn)炎(25.4%)，356 例未合并附著點(diǎn)炎(74.6%)，合并附著點(diǎn)炎患者BASDAI、BASFI、PGA 均高于未合并附著點(diǎn)炎患者，并且合并附著點(diǎn)炎的患者更多接受聯(lián)合治療，側(cè)面表明該類患者疾病更重，與本研究結(jié)果一致。需要注意的是，BASDAI 是最常用的評(píng)估AS 患者疾病活動(dòng)性的評(píng)分，其中第四項(xiàng)與附著點(diǎn)炎有關(guān)，而且與PGA、BASFI、ASASHI 一樣，都屬于患者主觀性評(píng)價(jià)，所以AS 合并附著點(diǎn)炎與AS 預(yù)后的關(guān)系還需進(jìn)一步探索[6,22]。ESR 和CRP 是常用的評(píng)估疾病活動(dòng)度較為客觀的指標(biāo)，但在本研究中這些指標(biāo)在合并附著點(diǎn)炎者和未合并者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Mease 等[21]的結(jié)果一致。而且多項(xiàng)研究結(jié)果表明，附著點(diǎn)炎與ESR、CRP 等炎性指標(biāo)之間沒(méi)有相關(guān)性[18]。所以不能通過(guò)單一ESR、CRP等指標(biāo)的變化判斷合并附著點(diǎn)炎和未合并附著點(diǎn)炎的AS 患者疾病活動(dòng)度。

本研究發(fā)現(xiàn)合并附著點(diǎn)炎組較未合并附著點(diǎn)炎組既往出現(xiàn)前胸壁和足跟受累的比例更高，既往有前胸壁疼痛的患者更易出現(xiàn)附著點(diǎn)炎(OR=1.428，95%CI: 1.084～1.881)。前胸壁和足跟是臨床上發(fā)生附著點(diǎn)炎的常見(jiàn)部位，其中跟腱、足底筋膜是常見(jiàn)的受累部位[23]，這可能與長(zhǎng)久站立、機(jī)械應(yīng)力刺激等因素相關(guān)[18,24]。Nadon等[24]對(duì)新起病的axSpA 患者進(jìn)行5 年隨訪的結(jié)果顯示，既往出現(xiàn)過(guò)前胸壁疼痛是發(fā)生附著點(diǎn)炎的危險(xiǎn)因素(OR=1.6，95%CI: 1.1～2.3)，說(shuō)明既往出現(xiàn)前胸壁疼痛的患者出現(xiàn)附著點(diǎn)炎的可能性更高，與本研究結(jié)果一致。在臨床工作中，需要加強(qiáng)臨床查體，在采集病史時(shí)也要注意追問(wèn)患者既往疼痛部位，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和預(yù)防附著點(diǎn)炎。

López-Medina 等[20]關(guān)于脊柱關(guān)節(jié)炎國(guó)際協(xié)會(huì)評(píng)估-脊柱關(guān)節(jié)炎并發(fā)癥研究的輔助分析結(jié)果顯示，在SpA 患者中附著點(diǎn)炎和外周關(guān)節(jié)炎具有很強(qiáng)相關(guān)性(OR=2.58，95%CI：2.23～3.00)。本研究也證實(shí)了外周關(guān)節(jié)炎是出現(xiàn)附著點(diǎn)炎的危險(xiǎn)因素(OR=2.166，95%CI：1.521～3.086)，強(qiáng)調(diào)了在患者隨診期間對(duì)這些臨床特征進(jìn)行反復(fù)系統(tǒng)檢查的重要性。在臨床評(píng)估中，外周關(guān)節(jié)炎可能引起附著點(diǎn)炎的假陽(yáng)性結(jié)果[25]。為了避免這種情況，所有的評(píng)估都應(yīng)由兩名醫(yī)生進(jìn)行，并且在評(píng)估前對(duì)醫(yī)生進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，以保證結(jié)果的準(zhǔn)確性。

綜上所述，附著點(diǎn)炎在臨床工作中受到越來(lái)越多的重視。本研究發(fā)現(xiàn)合并附著點(diǎn)炎的AS 患者疾病活動(dòng)度更高，機(jī)體功能狀態(tài)和健康狀況更差，更易合并外周關(guān)節(jié)炎，因此應(yīng)重視AS 合并附著點(diǎn)炎患者的管理。