張 健，顏 偉，王佳晨，麻琛彬，藏雅寧，谷偉軍，晏沐陽，張政波

1 解放軍醫(yī)學院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 高壓氧科，北京 100853；3 北京航空航天大學 生物與醫(yī)學工程學院，北京 100191；4 上海體育學院 運動科學學院，上海 200438；5 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 內分泌科，北京 100853；6 解放軍總醫(yī)院 醫(yī)學人工智能研究中心，北京 100853

研究表明血糖代謝障礙會導致患者自主神經(jīng)功能異常，心率變異性分析(heart rate variability，HRV)作為一種反映和評估自主神經(jīng)功能病變的常用且無創(chuàng)的方法，已被證明用于評估血糖代謝障礙嚴重程度是可行的。Benichou 等[1]的一項系統(tǒng)評價顯示2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的4 個HRV 典型線性參數(shù)均顯著降低。HRV非線性參數(shù)研究方面，一些研究使用動態(tài)血糖時間序列或脈搏體積描記信號的熵方法評估了血糖異常患者的自主神經(jīng)功能。目前對血糖代謝異常患者自主神經(jīng)功能的評估多以HRV 時域參數(shù)為主，對頻域參數(shù)和非線性參數(shù)研究較少。已有的對HRV 非線性參數(shù)評估血糖代謝狀態(tài)的研究缺乏一定的系統(tǒng)性，且基于心電信號的多尺度熵(mulitscale entropy，MSE)分析對糖耐量異常和糖尿病狀態(tài)辨識的研究也較少見。本研究區(qū)別于以往臨床研究中使用Holter 設備，而是采用了集成多通道生理信號傳感器的可穿戴設備，用于收集患者長程動態(tài)的多維度生理參數(shù)數(shù)據(jù)，比較血糖正常、糖耐量異常和T2DM 組之間的HRV、MSE 等參數(shù)的差異，探索可用于糖代謝障礙性疾病篩查、診斷以及量化評估干預療效的數(shù)字化工具和手段。

對象與方法

1 研究對象 選取2018 年3 月 - 2020 年1 月在解放軍總醫(yī)院高壓氧病區(qū)佩戴隨行生理監(jiān)護系統(tǒng)(SensEcho)的住院患者。納入標準：入院治療且年齡在40～75 歲、對穿戴設備耐受的慢病患者。排除標準：入組時伴有急性心腦血管疾病、心房顫動、頻發(fā)早搏等明顯心律失常、急慢性感染或炎癥、腫瘤、糖尿病腎病、一種或多種臟器嚴重功能不全、惡性腫瘤以及資料收集不全或數(shù)據(jù)質量未達到要求的患者。本研究經(jīng)解放軍總醫(yī)院倫理審查委員會批準(批準編號：S2018-095-01)，所有參與者簽署了書面知情同意書。

2 研究分組 共納入204 例患者，根據(jù)糖尿病診療指南對患者進行分組，以空腹血糖(fast blood glucose，F(xiàn)BG)、2 h 口服葡萄糖耐量(oral glucose tolerance test，OGTT)為主要依據(jù)，結合既往糖尿病史和用藥情況[2]，具體分組：血糖正常(normal glucose level，NGL)組85 例，男性49 例，年齡(56.9±11.4)歲；糖耐量異常(impaired glucose tolerance，IGT)組32 例，男性25 例，年齡(57.0±10.1)歲，2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)組87例，男性48 例，年齡(59.6±10.0)歲。基線資料比較顯示，年齡和體質量指數(shù)(body mass index，BMI)在三組間比較，差異無統(tǒng)計學意義；男性在IGT 組中占比更高，其與T2DM 組間存在顯著差異。實驗室檢查方面，NGL 組的總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)和高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)均顯著高于IGT 組和T2DM 組，而三酰甘油(triglyceride，TG)在三組中差異無統(tǒng)計學意義。合并癥方面，T2DM 組患高血壓(hypertension，HT)和冠心病(coronary artery heart disease，CHD)的比例顯著高于NGL 組。用藥方面，HT 藥物中的β受體阻滯劑(β-blockers)、鈣離子通道阻滯劑(Ca2+channel blockers，CCB)和血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)的使用在三組間比較，差異有統(tǒng)計學意義，且IGT 組和T2DM 組均顯著高于NGL 組。三組基線資料比較見表1。

表1 三組基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline information between the three groups

3 數(shù)據(jù)采集 本研究使用的隨行生理監(jiān)護系統(tǒng)(SensEcho，北京海思瑞格科技有限公司)主體為一件穿戴式柔性背心，是一款醫(yī)療級穿戴式生理參數(shù)監(jiān)護設備，目前已應用于動態(tài)心電圖監(jiān)測、心房顫動的預測預警、睡眠監(jiān)測、活動量監(jiān)測、6min 步行試驗等多個慢病管理應用場景[3-7]。SensEcho 能夠長程低負荷地采集采樣率為200 Hz的心電信號，25 Hz 的基于呼吸感應體積描記技術的胸腹呼吸信號以及25 Hz 的三軸加速度信號[3]?；颊呷朐寒斕旎虻? 天由經(jīng)治醫(yī)生為其穿戴SensEcho，采集時長一般為24 h，佩戴前一晚要求患者不喝咖啡、不飲茶、不使用安神助眠等精神類藥物，佩戴期間患者應減少白天較為劇烈的活動，防止電極脫落或運動干擾影響數(shù)據(jù)使用。

4 數(shù)據(jù)預處理 心電信號采集時長為24 h，在實際操作中存在采集時間長度不一致的情況，本研究在24 h HRV 分析時，剔除了時長少于16 h 和大于26 h 的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)長度為(22.37 ± 2.48) h。關于MSE 分析數(shù)據(jù)時段的選擇，目前尚無統(tǒng)一標準，本研究做MSE 分析時選取白天(7：00 -17：00)穩(wěn)定的平均心率最大的4 h 數(shù)據(jù)段。數(shù)據(jù)選取規(guī)則：1)該段數(shù)據(jù)信號質量為堪用[8]，所用方法將ECG 數(shù)據(jù)劃分成若干10 s 長的小段后送入孤立森林模型進行評估，標記為良好和堪用的數(shù)據(jù)納入后續(xù)分析；2)基于心電包絡的R 波檢測算法[9]探測R 波波峰位置，以此獲得RR 間期序列，使用剔除異常值后的RR 序列，RR 間期個數(shù)不低于RR 間期總數(shù)的90%，且該段RR 序列時長不少于總時長的85%，在所定義的白天數(shù)據(jù)段上以4 h 為步長進行滑動，重疊5 min，獲得4 h RR 間期序列均值最小時即為符合條件的心率最大數(shù)據(jù)段。最后使用R 波檢測工具R-DECO[10]對自動檢測和去除異位搏動的R 波標記進行人工校正，將獲得的正常RR 間期(normal-to-normal RR interval，NN)序列保存后備用。

5 HRV 參 數(shù) HRV 是指連續(xù)正常(竇性)心 動周期之間時間上的微小差異。在生理條件下，HRV 的產生主要是由于心臟竇房結自律活動通過交感和迷走神經(jīng)、神經(jīng)中樞、壓力反射和呼吸活動等因素的調節(jié)作用，使得心臟每搏間期一般存在幾十毫秒的差異。研究的具體參數(shù)如下。1)HRV 時域參數(shù)：通過統(tǒng)計學離散趨勢分析法計算RR 間期變化的統(tǒng)計學方法獲得的參數(shù)。包括差分NN 間期的均方根(RMSSD)、全部NN 間期的標準差(SDNN)、全部5 min NN 間期均值的標準差(SDANN)、相鄰兩個NN 間期后者超過前者50 ms NN 間期占比(pNN50)、相鄰兩個NN 間期后者超高前者20 ms 以上NN 間期占比(pNN20)、NN 間期分布寬度(TINN)、三角指數(shù)(HTI)以及NN 間期的變異系數(shù)(CVNN)[11]。2)HRV 頻域參數(shù)：通過量化RR 序列頻譜得到的一類參數(shù)。包括NN 序列的超低頻功率(ULF，0～0.003 3 Hz)、極低頻功率(VLF，0.003 3～0.04 Hz)、低頻功率(LF，0.04～0.15 Hz)、高頻功率(HF，0.15～0.40 Hz)、總功率(TP)、低頻高頻比(LF/HF)、低頻的自然對數(shù)(LnLF)以及高頻的自然對數(shù)(LnHF)。頻譜計算時選擇了Welch 的快速傅里葉譜(FFTs)，漢寧(Hanning)窗窗寬選擇為50，階數(shù)設置為16[11]。3)HRV 非線性參數(shù)：計算了龐加萊圖(Poincaré plot，PP)的短期波動指數(shù)(SD1)、長期波動指數(shù)(SD2)、交感神經(jīng)指數(shù)(CSI)、改進的交感神經(jīng)指數(shù)(CSI_Modified)和副交感神經(jīng)指數(shù)(CVI)[12]；心率不對稱性(heart rate asymmetry，HRA)的心率減速短期貢獻方差(SD1d)、心率加速短期貢獻方差(SD1a)、心率減速長期貢獻方差(SD2d)、心率加速長期貢獻方差(SD2a)、心率減速總貢獻方差(SDNNd)、心率加速總貢獻方差(SDNNa)[13]；去趨勢波動分析(detrended fluctuation analysis，DFA)的短程波動指數(shù)(α1)和長程波動指數(shù)(α2)[14]。4)多尺度熵：HRV 非線性參數(shù)的一種，用于量化時間序列復雜性和不規(guī)則性[15]。短時復雜性指數(shù)定義為1～5 尺度MSE 曲線下的面積(Area1_5)，長時復雜性指數(shù)定義為6～20 尺度MSE 曲線下的面積(Area6_20)，整體復雜性指數(shù)定義為MSE 曲線下的面積(Area1_20)[16]。具體計算時分為兩步：1)數(shù)據(jù)粗?；?，該過程主要通過給定的尺度因子對數(shù)據(jù)進行粗?；垣@得不同尺度上的NN 序列；2)經(jīng)粗?；竺總€尺度上的NN 序列用來計算樣本熵，從而獲得對應尺度熵。

6 統(tǒng)計學分析 統(tǒng)計分析使用SPSS26.0 軟件完成。計量資料均先進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較使用SNK 法(方差齊)或鄧尼特-3 法(方差不齊)。偏態(tài)資料以Md(IQR)表示，多組比較為Kruskal-Wallis 檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，組間比較采用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson 相關；多因素logistic 回歸調整混雜因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

1 HRV 線性參數(shù)比較 如表2 所示，主要的HRV 線性參數(shù)隨血糖代謝障礙的嚴重程度增加而降低，其中時域的SDNN、HTI 以及CVNN 在三組間逐步降低，且組間多重比較差異有統(tǒng)計學意義，IGT 組和T2DM 組的SDANN 均低于NGL 組，時域參數(shù)提示隨糖代謝異常加重交感神經(jīng)活性增強的趨勢，機體對環(huán)境變化的適應能力減弱；T2DM 組相較NGL 組的RMSSD 和pNN50 呈現(xiàn)降低趨勢，表明迷走神經(jīng)活性降低。頻域參數(shù)方面，IGT 組的LF/HF 高于NGL 組和T2DM 組且差異有統(tǒng)計學意義，提示IGT 組交感神經(jīng)活性占優(yōu)勢；T2DM 組的ULF、VLF、HF、LF、HF、TP、LnLF、LnHF 顯著低于NGL 組，提示T2DM 組自主神經(jīng)功能受損，交感神經(jīng)活性和迷走神經(jīng)活性降低；T2DM 組的VLF、LF、TP、LnLF 均顯著低于IGT 組，提示T2DM 組相比IGT 組以交感神經(jīng)活性降低為主?？傊?，HRV 線性參數(shù)表明IGT 組較NGL 組的交感神經(jīng)活性增加，迷走神經(jīng)呈現(xiàn)降低趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義；而T2DM 組較NGL 組的交感神經(jīng)活性和迷走神經(jīng)活性均降低，且交感神經(jīng)占優(yōu)勢；T2DM 組較IGT 組的交感神經(jīng)活性降低。

表2 不同組間24 h HRV 線性參數(shù)比較Tab.2 Comparison of 24-hour HRV linear parameters between different groups

2 HRV 非線性參數(shù)比較 如表3 所示，與NGL 組相比，IGT 組的SD2、CVI、SD2a、SDNNa 顯著減少，而DFA_alpha1 顯著增加，表明該組患者迷走神經(jīng)活性降低；相比NGL 組，T2DM 組除CSI 的龐加萊圖參數(shù)、全部的HRA 參數(shù)均顯著減少，而DFA(α1)顯著增加，提示交感神經(jīng)活性和迷走神經(jīng)活性均降低，且交感神經(jīng)活性占優(yōu)勢。DFA(α1)增加反映了糖代謝障礙引起的IGT 組和T2DM 組的病理狀態(tài)。圖1 展示了三組間MSE 的趨勢變化，圖中每個尺度上的值由各組對應尺度MSE 的±s表示，從趨勢上看，NGL 組和IGT組的Area1_5、Area6_20、Area1_20 均較T2DM組高(P＜0.001)，而NGL 組的Area1_5 高于IGT組，Area6_20 則低于后者，但差異無統(tǒng)計學意義?？傊蔷€性參數(shù)表現(xiàn)出了與線性參數(shù)基本一致的結果。

圖1 三組4 h 多尺度熵變化分析趨勢圖(圓圈-NGL 組，方塊-IGT 組，三角形-T2DM 組，T2DM 組各尺度熵均顯著低于NGL 和IGT 組)Fig.1 Trend diagram for the analysis of 4 h multi-scale entropy changes in the three groups (round:NGL group,square:IGT group,triangle:T2DM group,all scales of entropy were significantly lower in the T2DM group than those in the NGL and IGT groups)

表3 不同組間24 h HRV 非線性參數(shù)及4 h MSE 比較Tab.3 Comparison of 24 h HRV non-linear parameters and 4 h MSE between different groups

3 不同糖代謝狀態(tài)與HRV 參數(shù)的關系 如表4所示，對上述HRV 參數(shù)的混雜因素校正由多因素logistic 回歸的逐步向前似然比檢驗法實現(xiàn)。NGL 組與IGT 組經(jīng)TC、LDL、β-blockers、ACEI、CCB 調整，兩組間ULF、VLF 差異有統(tǒng)計學意義，ULF 可反映人的晝夜周期調節(jié)及神經(jīng)內分泌節(jié)律影響，VLF 與體溫調節(jié)、外周血管舒縮及腎素-血管緊張素系統(tǒng)活動有關；IGT 組與T2DM 組間系數(shù)未被調整，T2DM 組的HF 更低，提示T2DM 組的迷走神經(jīng)活性更低；NGL 組與T2DM組經(jīng)TC、LDL、HDL、β-blockers、ACEI、CCB、HT、CHD 調整后，Area1_20 和SDNNa 差異有統(tǒng)計學意義，提示T2DM 組相比NGL 組的自主神經(jīng)功能明顯受損，心率總體加速能力降低，心率時間序列整體復雜性顯著降低，機體適應外界刺激和調控病理狀態(tài)的能力明顯下降。

4 糖代謝指標與HRV 參數(shù)的相關性 表5 所示為表4 中所列HRV 參數(shù)與血糖代謝標志物的Pearson 相關性結果，顯示血糖水平與ULF、VLF、SDNNa、Area1_20、HF 呈負相關；HbA1c 與ULF、VLF、HF 呈負相關；2hOGTT 與ULF、SDNNa呈負相關。

表4 血糖不同代謝狀態(tài)與HRV 參數(shù)的關系(n=204)Tab.4 Association between different metabolism states of glucose and HRV parameters (n=204)

表5 血糖指標與HRV 參數(shù)的相關性分析Tab.5 Correlation analysis of blood glucose indicators and HRV parameters

討論

本研究認為，HRV 線性參數(shù)隨病情加重而降低，時域的SDNN、CVNN 以及HTI 在三組間兩兩比較時差異有統(tǒng)計學意義，提示IGT 組和T2DM 組的交感神經(jīng)活性有增強趨勢；頻域的LH/HF 在IGT 組最高，提示IGT 組的交感神經(jīng)活性相比其他兩組更占優(yōu)勢；IGT 組較NGL 組有著更低的ULF 和VLF，提示這兩個參數(shù)在糖尿病前期可能已經(jīng)表現(xiàn)出異常；非線性的CVI、CSI_Modifiedy 以及SDNNa 顯著降低，表明T2DM 組較NGL 組的自主神經(jīng)活性更低，且以交感神經(jīng)占優(yōu)勢；T2DM 組因血糖代謝障礙導致的心率加速能力的減弱主要表現(xiàn)在長程加速能力和整體加速能力上，心率時間序列的整體復雜性(Area1_20)隨疾病加重而降低，進而提示患者調控疾病狀態(tài)的能力明顯下降。相關性分析的結果表明混雜因素校正后的這些參數(shù)與血糖代謝標志物主要呈負相關，特別是血糖水平與ULF、VLF、HF、SDNNa 和Area1_20 均呈負相關性，即高血糖的發(fā)生可能導致了這些參數(shù)的降低，進而影響了自主神經(jīng)功能。

已有研究表明，T2DM 患者HRV 短期臨床測量的可靠性相對較好[17]。SDNN、TP、LF 和HF是T2DM 患者發(fā)生心血管疾病的顯著預測因子[18]，同時這4 個參數(shù)也是患糖尿病風險的顯著預測因子[19]。與正常人相比，糖尿病患者的Renyi 熵在概率指數(shù)為5 時差異最顯著[20]；從HRV 的LF、HF 中獲得的近似熵也可用于識別糖尿病[21]。IGT和T2DM 的發(fā)生都與心率變異性降低獨立相關，且IGT 患者已經(jīng)存在心臟自主神經(jīng)功能障礙[22]。我們的HRV 線性參數(shù)HF 和LF/HF 對T2DM 和IGT 的區(qū)分效果較好，IGT 組的LF/HF 顯著高于其余兩組，這與Coopmans 等[23]報道的結果不一致，可能跟樣本量大小有關。目前較少看到有關IGT 組和T2DM 組LF/HF 比較的文獻，高的LF/HF 可能提示IGT 患者LF 分量占主導地位，事實上LF/HF 與血糖呈正相關[24]，這可能是其由血糖代謝正常到糖耐量異常，并逐步進展為T2DM 的一個潛在機制。我們的研究結果表明T2DM 患者的Area1_20 降低，HRA 的SDNNa 在以往有關糖尿病的研究中并不多見，證實了兩個參數(shù)對NGL 和T2DM 區(qū)分的能力。

本研究仍存在一定的局限性：1)糖尿病病程的影響，有研究認為HRV 降低的患者糖尿病持續(xù)時間更長[25]，T2DM 病程與多種HRV 參數(shù)相關[24]，也有研究認為HRV 參數(shù)的變化可獨立于年齡、種族、性別、T2DM 持續(xù)時間和BMI；2)本研究樣本量不夠大，特別是IGT 組僅32 例，而用于相關性分析的匹配HbA1c 和OGTT 的數(shù)據(jù)分別為78 例和80 例，樣本量的不足會影響研究結果；3)合并癥分級分型的影響，心血管控制的復雜性受自主神經(jīng)功能的影響[25]，老年高血壓合并T2DM的患者較單純高血壓患者室性心律失常多見、缺血性ST 段壓低以及HRV 較低[26]。

綜上所述，HRV 線性參數(shù)如SDNN、HTI 和CVNN 隨疾病嚴重程度而逐步降低，ULF、VLF的降低從糖尿病前期就已開始，且ULF 與3 個血糖代謝指標均呈負相關，而LF 僅在糖尿病中顯著降低，LF/HF 則在糖尿病前期表現(xiàn)為較高值，ULF 和VLF 有助于區(qū)分正常與糖耐量異常的患者；非線性參數(shù)中，SDNNa 和Area1_20 有助于區(qū)分NGL 與T2DM 者；而HRV 頻域指標HF、LF/HF可區(qū)分糖耐量異常和糖尿病。總之，自主神經(jīng)功能損傷在糖尿病前期就已經(jīng)發(fā)生，且以交感神經(jīng)活性增加為主，而糖尿病患者多表現(xiàn)出自主神經(jīng)功能的整體損傷，但仍以交感神經(jīng)活性占優(yōu)勢。血糖代謝障礙對自主神經(jīng)功能的不利影響可能獨立增加了心血管意外事件發(fā)生的風險。未來，基于可穿戴設備的連續(xù)動態(tài)生理參數(shù)與臨床特征如生化指標等的融合分析，將進一步推動疾病診療模式的變革，本研究使用基于SensEcho 連續(xù)監(jiān)測的生理數(shù)據(jù)在糖代謝障礙疾病量化評估中初步顯示出較高的臨床應用價值。