歐陽(yáng)晨蕾，黃 菲

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué),江蘇 南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科,江蘇 蘇州 215000)

糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病神經(jīng)病變最常見(jiàn)的類(lèi)型，約占其75%[1]，是指在排除其他原因下出現(xiàn)的周?chē)窠?jīng)功能障礙的癥狀或體征，脫髓鞘性退化性神經(jīng)病變和感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能損傷是其主要特征之一。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國(guó)的DPN患病率約為53%[2]。DPN在糖尿病前期即可發(fā)生[3]。DPN的主要病理表現(xiàn)為髓纖維脫髓鞘改變、無(wú)髓鞘纖維變性和再生及神經(jīng)纖維缺失和再生緩慢等，具體分型為小纖維神經(jīng)病變、大纖維神經(jīng)病變和混合纖維神經(jīng)病變。2型糖尿病以大纖維病變?yōu)橹鳎?型糖尿病以小纖維病變多見(jiàn)[4]。DPN患者早期表現(xiàn)為對(duì)稱(chēng)性感覺(jué)神經(jīng)病變，最開(kāi)始影響下肢遠(yuǎn)端，并逐漸向上肢轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)典型的襪套征，晚期表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)障礙，出現(xiàn)肌肉進(jìn)行性萎縮及無(wú)力[5]。DPN的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為主要與糖脂代謝紊亂、胰島素信號(hào)通路異常有關(guān)。這些異常狀態(tài)會(huì)引發(fā)一系列病理生理變化，從而影響到醛糖還原酶-多元醇-肌醇途徑、糖酵解途徑、己糖胺途徑、糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGE)途徑、Toll樣受體4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、氧化低密度脂蛋白受體1信號(hào)通路，導(dǎo)致Na+-K+-ATP酶表達(dá)下調(diào)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及炎癥反應(yīng)等，這些因素單獨(dú)或共同作用最終誘發(fā)DPN。

維生素D(vitamin D，Vit D)由皮膚中的7-脫氫膽固醇轉(zhuǎn)化或通過(guò)食物攝入。Vit D先是被肝臟中的25-羥基化酶羥基化為25-羥基維生素D[25-hydroxy vitamin D，25(OH)D]，然后腎臟中的1α-羥化酶再將其激活為具有活性的1,25-二羥基維生素D[1,25-dilhyroxy vitamin D，1，25(OH)2D]，并儲(chǔ)存于脂肪組織、骨骼肌、靶器官(肝臟、腎臟或甲狀旁腺)及細(xì)胞(單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)中。Vit D的大多數(shù)生物學(xué)作用由Vit D受體(vitamin D receptor，VDR)介導(dǎo)，VDR遍布小腸、骨骼、腎臟及甲狀旁腺，還存在于大腦組織和細(xì)胞中[6]。

Vit D除具有調(diào)節(jié)鈣磷代謝、促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)等經(jīng)典作用以外，還具有改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)糖脂代謝及炎癥因子、促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子生成、改善微血管病變等作用，因此，Vit D可從多方面延緩DPN的進(jìn)程。當(dāng)Vti D水平降低時(shí)，糖尿病患者發(fā)生DPN的風(fēng)險(xiǎn)隨之增高。國(guó)外的一項(xiàng)大規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn)，約81%的糖尿病患者存在Vti D缺乏癥，Vti D缺乏與這些患者DPN的發(fā)生密切相關(guān)[7]。但Vti D缺乏與DPN的關(guān)系在不同年齡患者中也是不同的，高齡也是DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有學(xué)者對(duì)不同年齡的糖尿病患者進(jìn)行隨訪觀察研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn),與中青年患者比較，Vti D缺乏更容易導(dǎo)致老年患者發(fā)生DPN[8]。監(jiān)測(cè)Vti D水平有可能成為預(yù)測(cè)老年患者發(fā)生DPN的指標(biāo)。本文從Vit D與糖代謝紊亂、脂代謝紊亂、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙之間的關(guān)系，分析Vit D在DPN中的作用。

1 Vit D與糖代謝紊亂

長(zhǎng)期慢性高血糖狀態(tài)在DPN的眾多發(fā)病機(jī)制中起主導(dǎo)作用，是DPN的病理基礎(chǔ)和危險(xiǎn)因素。胰島素是人體內(nèi)唯一能夠降低血糖的內(nèi)分泌激素。Vit D可直接或間接調(diào)節(jié)胰島素分泌釋放、改善胰島素抵抗，與維持機(jī)體的葡萄糖穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)。

Vit D可通過(guò)免疫調(diào)節(jié)抑制樹(shù)突細(xì)胞成熟，進(jìn)而減少輔助T細(xì)胞介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡，同時(shí)還與輔助性T細(xì)胞上的受體結(jié)合來(lái)保護(hù)胰島β細(xì)胞。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的1型糖尿病患者普遍存在Vit D缺乏，1型糖尿病導(dǎo)致的DPN患者補(bǔ)充Vit D后能得到明顯的獲益[9]。骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取受鈣離子(Ca2+)的影響,Ca2+是胰島素分泌的第二信使，能激活胰島β細(xì)胞的胞吐作用，胰島素的分泌與胞內(nèi)Ca2+水平密切相關(guān)，Vit D能通過(guò)電壓依賴(lài)型Ca2+通道調(diào)節(jié)Ca2+，還可與鈣結(jié)合蛋白D28K相互作用，促進(jìn)小腸對(duì)Ca2+的吸收，提高胰島β細(xì)胞中Ca2+濃度，間接促進(jìn)胰島素分泌[10]。Vit D缺乏時(shí)，會(huì)減少胰島素原向胰島素的轉(zhuǎn)化，從而影響胰島素的釋放[11]。

胰島素抵抗被認(rèn)為是改善和控制糖尿病及其并發(fā)癥的靶點(diǎn)。SCHLEU等[12]研究發(fā)現(xiàn)，血清25(OH)D水平與胰島素抵抗指數(shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.270，P=0.005)，該研究認(rèn)為，Vit D缺乏是胰島素抵抗的危險(xiǎn)因素。胰島素信號(hào)傳導(dǎo)障礙或減弱是胰島素抵抗的根源，且胰島素信號(hào)通路異常會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)信號(hào)缺失，誘發(fā)細(xì)胞凋亡。磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K)、胰島素受體β(insulin receptor β，IRβ)、蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)都是胰島素的信號(hào)分子，PI3K/PKB是重要的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑。在胰島β細(xì)胞中，胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factors-1，IGF-1)以PI3K依賴(lài)的方式激活PKB。既往的體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Vit D可以激活PI3K/PKB途徑來(lái)改善胰島素抵抗[13]。NIROOMAND等[14]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗明顯或糖尿病前期患者給予高劑量的Vit D可增加其胰島素敏感性，并能延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。 ALKHALIDI等[15]研究發(fā)現(xiàn)，健康人維持正常血糖和胰島素穩(wěn)態(tài)的血清25(OH)D的最佳水平為25 μg·L-1，糖尿病患者補(bǔ)充Vit D后，糖化血紅蛋白和胰島素抵抗指數(shù)顯著降低，當(dāng)血清25(OH)D水平從10 μg·L-1增加至30 μg·L-1時(shí)，胰島素敏感性可提高60%。

Vit D與VDR結(jié)合還能激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體δ，后者是能促進(jìn)人胰島素基因轉(zhuǎn)錄和介導(dǎo)胰島素對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)的核受體。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)能抑制胰島素活性，調(diào)節(jié)骨骼肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗，Vit D能調(diào)節(jié)胰島素靶向組織(包括骨骼肌和脂肪組織)的Ca2+水平和RAAS作用來(lái)減緩胰島素抵抗[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠敲除VDR后，其RAAS活性增強(qiáng)，葡萄糖水平升高，胰島素代償性分泌增多，甚至導(dǎo)致胰島β細(xì)胞數(shù)量減少[17]。

當(dāng)糖尿病患者出現(xiàn)Vit D水平不足或缺乏時(shí)，其胰島素分泌不足或胰島素信號(hào)通路異常，導(dǎo)致血糖控制不佳。慢性高糖狀態(tài)下醛糖還原酶-多元醇-肌醇途徑被激活，由于醛糖還原酶活性增強(qiáng)，更多的葡萄糖被其還原成山梨醇，后者又被氧化成果糖，導(dǎo)致過(guò)多的山梨醇、果糖在神經(jīng)組織中聚集。由于山梨醇具有親水性且代謝緩慢，會(huì)使得細(xì)胞內(nèi)滲透壓升高，最終發(fā)生細(xì)胞水腫、壞死；果糖也會(huì)加重糖基化終末產(chǎn)物的蓄積。此外，細(xì)胞內(nèi)過(guò)多的山梨醇等親水性物質(zhì)可減少細(xì)胞外親脂性物質(zhì)肌醇進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)能量生成底物不足，Na+-K+-ATP酶活性下調(diào)，細(xì)胞代謝能力下降，神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，最終發(fā)展為DPN。

2 Vit D與脂代謝紊亂

血脂和血糖之間存在相互調(diào)節(jié)作用，長(zhǎng)期的高脂飲食會(huì)對(duì)胰腺產(chǎn)生脂毒性，損害胰島β細(xì)胞，增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。高糖狀態(tài)導(dǎo)致大動(dòng)脈及神經(jīng)細(xì)胞更容易發(fā)生脂肪沉積，從而誘發(fā)氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致DPN。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators activated receptor-α，PPAR-α)是負(fù)責(zé)控制肝臟和骨骼肌脂代謝以及葡萄糖穩(wěn)態(tài)的核受體，影響細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)和碳水化合物代謝，在體質(zhì)量控制中起到積極作用。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠的脂質(zhì)代謝和PPAR信號(hào)通路是被高度抑制的[18]。脂滴過(guò)度膨大會(huì)引起脂代謝紊亂，有學(xué)者以脂滴的平均直徑及脂滴代謝的基因等為觀察指標(biāo)，分別使用1、10、100 nmol·L-1的1，25(OH)2D對(duì)經(jīng)棕櫚酸誘導(dǎo)分化后的小鼠脂肪細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示，與未給予干預(yù)的模型組小鼠對(duì)比，10、100 nmol·L-1的1，25(OH)2D能顯著降低脂滴平均直徑，并上調(diào)脂滴相關(guān)基因PPAR-α的表達(dá)，其中100 nmol·L-1的1，25(OH)2D作用更為顯著[19]，說(shuō)明1，25(OH)2D可能是通過(guò)激活PPAR-α通路來(lái)抑制脂肪細(xì)胞分化的。

甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)與脂代謝存在一定的調(diào)節(jié)關(guān)系，PTH水平升高時(shí)會(huì)增加細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)生成。JANMOHAMMADI等[20]研究發(fā)現(xiàn)，PTH水平與血脂水平呈顯著正相關(guān)。PTH可通過(guò)甲狀旁腺激素/甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(parathyroid hormone/parathyroid hormone related protein，PTH/PTHrP)途徑刺激蛋白激酶A參與白色脂肪組織(white adipose tissue，WAT)褐變，褐變過(guò)程會(huì)上調(diào)萎縮基因的表達(dá)，因此,PTH導(dǎo)致的WAT褐變已經(jīng)成為肌肉萎縮的一種途徑，符合DPN患者晚期出現(xiàn)肢體肌肉萎縮的情況。PTH與Vit D又存在著復(fù)雜的調(diào)節(jié)關(guān)系，通過(guò)Vit D調(diào)節(jié)PTH來(lái)改善脂代謝進(jìn)而延緩DPN或許是一種新的方法。PTH的分泌使腎臟1α-羥化酶活性增加，因此，PTH會(huì)影響Vit D的活性成分1，25(OH)2D的生成；反之，1，25(OH)2D能直接或間接通過(guò)血清Ca2+水平來(lái)抑制PTH的分泌。

脂代謝異常導(dǎo)致脂肪累積也會(huì)抑制PI3K/PKB信號(hào)通路中胰島蛋白的表達(dá)[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，與飲食中添加Vit D的肥胖小鼠相比，飲食中未添加Vit D的肥胖小鼠的PI3K/PKB通路中的胰島蛋白表達(dá)有所改變，即胰島素轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白(forkhead boXO,FOXO1)表達(dá)增加，胰腺十二指腸同源框蛋白(pancreatic and duodenal homeobox,PDX1)表達(dá)減少，這會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗[22]?？赡艿脑?yàn)镻DX1能保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，但FOXO可抑制PDX1的表達(dá)，當(dāng)FOXO1表達(dá)增加時(shí)，PDX1表達(dá)減少，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞早衰，從而發(fā)生胰島素抵抗。與高脂聯(lián)合Vit D飲食的小鼠相比，僅高脂飲食的小鼠血液中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(glucose transporter 2，GLUT2)明顯被下調(diào)，說(shuō)明高脂飲食會(huì)抑制GLUT2的表達(dá)。GLUT2下調(diào)意味著胰島β細(xì)胞功能下降和胰島素分泌的減少，而PDX1能上調(diào)GLUT2的表達(dá)[22]。

3 Vit D與氧化應(yīng)激

人體內(nèi)氧化劑與抗氧化劑之間的平衡對(duì)細(xì)胞正常發(fā)揮功能至關(guān)重要，體內(nèi)活性自由基如活性氧(reactive oxygen species，ROS)、活性氮(reactive nitrogen species,RNS)產(chǎn)生過(guò)多或者機(jī)體清除降解不及時(shí)，會(huì)對(duì)細(xì)胞DNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)等造成損害，導(dǎo)致細(xì)胞損傷及凋亡，即氧化應(yīng)激。

高糖狀態(tài)產(chǎn)生的過(guò)多超氧化物會(huì)激活多元醇-肌醇途徑、糖酵解途徑、己糖胺途徑、AGE途徑等。當(dāng)多元醇-肌醇通路被激活時(shí)，活性增強(qiáng)的醛糖還原酶會(huì)耗盡細(xì)胞內(nèi)的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，其是體內(nèi)抗氧化劑谷胱甘肽生成的必需品，若被耗盡會(huì)導(dǎo)致谷胱甘肽生成減少，導(dǎo)致機(jī)體清除活性自由基能力下降，氧化應(yīng)激反應(yīng)加重[23]。Vit D能減輕氧化應(yīng)激的機(jī)制之一就在于其通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素分泌、改善胰島素抵抗等多方面糾正糖代謝紊亂來(lái)抑制多元醇-肌醇通路。

WENCLEWSKA等[24]研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，2型糖尿病患者每天補(bǔ)充2 000 IU的Vit D能顯著降低其DNA損傷水平，Vit D能夠減輕高血糖導(dǎo)致的氧化應(yīng)激。Vit D保護(hù)DNA穩(wěn)定性的機(jī)制一方面是上調(diào)谷胱甘肽過(guò)氧化酶表達(dá)，后者可以將過(guò)氧化氫轉(zhuǎn)化為水，另一方面是提高谷胱甘肽(glutathione，GSH)水平，GSH能上調(diào)具有抗氧化能力的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平，下調(diào)能產(chǎn)生ROS有效前體的氮氧化物，這些物質(zhì)與Vit D共同作用可減少體內(nèi)ROS的負(fù)擔(dān)[25]。

Vit D能下調(diào)氧化應(yīng)激、細(xì)胞炎癥通路的核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)的表達(dá)[26]，這與Vit D能調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化的功能有關(guān)。此外，WANG等[27]給予Vit D缺乏的糖尿病腎病大鼠1,25(OH)2D3補(bǔ)充劑后發(fā)現(xiàn)，其能夠減少ROS，并通過(guò)聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸1/氮氧化物4信號(hào)系統(tǒng)來(lái)有效抑制氧化應(yīng)激，這可能是治療糖尿病腎病的新靶點(diǎn)。

4 Vit D與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

高血糖狀態(tài)下的代謝紊亂會(huì)產(chǎn)生過(guò)多的ROS、RNS，進(jìn)而損傷神經(jīng)細(xì)胞，減少神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor， NGF)生成。臨床研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的NGF水平普遍低下[28]。NGF屬于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，具有修復(fù)神經(jīng)、促進(jìn)神經(jīng)成熟分化及維持正常神經(jīng)功能的作用。NGF包括IGF-1、IGF-2和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素等。IGF-1可促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取，抑制肝臟對(duì)糖原的分解，從而達(dá)到增加胰島素敏感性的作用，還可通過(guò)影響細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，高表達(dá)抗凋亡蛋白、PI3K來(lái)阻斷氧化應(yīng)激，保護(hù)神經(jīng)。

DERAKHSHANIAN等[29]研究發(fā)現(xiàn)，Vit D可以顯著改善糖尿病大鼠的空腹血糖、胰島素和IGF-1水平，血清Vit D水平與IGF-1呈正相關(guān)。Vit D通過(guò)與外周神經(jīng)上的VDR結(jié)合來(lái)直接調(diào)控NGF合成。Vit D能上調(diào)低親和力的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體p75以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(glialcellline-derived neurotrophic factor，GDNF)的活性[30]。Vit D還可上調(diào)GSH通路中γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT)的表達(dá)，γ-GT能減輕神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的氧化負(fù)擔(dān)[31]。當(dāng)神經(jīng)損傷時(shí),Vit D缺乏會(huì)導(dǎo)致NGF、GDNF、p75等水平降低，受損的神經(jīng)因此不能及時(shí)得到修復(fù)，從而加重DPN。

5 Vit D與炎癥反應(yīng)

DPN可能是一種慢性低度神經(jīng)炎癥性疾病，長(zhǎng)期高糖和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)造成ROS、RNS蓄積，進(jìn)而激活NF-κB等炎癥信號(hào)通路，促使炎癥因子包括白細(xì)胞介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、C-反應(yīng)蛋白(c-reactive protein，CRP)等的分泌。有研究發(fā)現(xiàn)，DPN患者血清中炎癥因子CRP、TNF-α、IL-6水平顯著高于健康人和糖尿病非周?chē)窠?jīng)病變患者[32-33]。

Vit D通過(guò)增加mRNA穩(wěn)定性和上調(diào)NF-κB信號(hào)通路的抑制因子水平來(lái)減輕炎癥反應(yīng)[34-35]。TNF-α是DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，能激活NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)CRP、 IL-1、IL-6等多種炎癥因子的分泌，進(jìn)而造成細(xì)胞凋亡和神經(jīng)損傷。TNF-α還能誘發(fā)神經(jīng)元凋亡、髓鞘變性等[36]。過(guò)高濃度的TNF-α、IL-6還會(huì)影響胰島β細(xì)胞發(fā)揮正常作用，導(dǎo)致胰島素抵抗，因此，TNF-α、IL-6是與胰島素抵抗相關(guān)的炎癥因子。Vit D能直接負(fù)向調(diào)節(jié)TNF-α、IL-6水平，抑制內(nèi)源性免疫反應(yīng)，減輕炎癥反應(yīng)和減輕胰島素抵抗[37]。Vit D缺乏時(shí)，糖尿病患者體內(nèi)炎癥因子分泌增多，胰島素抵抗及炎癥反應(yīng)加重，促使DPN的發(fā)生。

6 Vit D與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙

血管內(nèi)皮細(xì)胞能釋放擴(kuò)張血管物質(zhì)(如一氧化氮)和縮血管因子(如ROS、內(nèi)皮素-1、血管緊張素Ⅱ等)。目前學(xué)者們普遍認(rèn)為,血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的機(jī)制在于體內(nèi)高水平的ROS，ROS是通過(guò)改變特異性細(xì)胞功能來(lái)影響內(nèi)皮細(xì)胞功能的。因此，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與氧化應(yīng)激之間存在著相關(guān)性。廣泛DPN患者存在著血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，主要以一氧化氮釋放減少、內(nèi)皮素-1釋放增加以及血漿非對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)水平升高為特征。

Vit D對(duì)維持血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)及血管通透性至關(guān)重要。Vit D能通過(guò)減輕氧化應(yīng)激和胰島素抵抗來(lái)改善內(nèi)皮細(xì)胞功能。此外，Vit D能與VDR結(jié)合直接上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞氮氧化物合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)，還可以通過(guò)細(xì)胞內(nèi)第二信使途徑如腺苷酸環(huán)化酶/環(huán)腺苷單磷酸、肌醇三磷酸/二酰基甘油途徑以及PI3K/PKB途徑來(lái)增加eNOS活性[38-39]。SAID[40]研究發(fā)現(xiàn)，Vit D能顯著降低糖尿病大鼠的血糖、ADMA水平及ET-1活性，并提高一氧化氮水平。

7 小結(jié)與展望

DPN是糖尿病足潰瘍、畸形的主要危險(xiǎn)因素和非創(chuàng)性截肢的主要原因，嚴(yán)重影響到患者的生活質(zhì)量。DPN的發(fā)生發(fā)展存在“代謝記憶”效應(yīng)，早期呈相對(duì)可逆性，后期發(fā)展為頑固性難治性神經(jīng)損傷，目前治療DPN的有效手段主要是糾正糖脂代謝紊亂、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、止痛等。Vit D可通過(guò)調(diào)節(jié)糖脂代謝、抗炎癥反應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激及保護(hù)微血管病變等多方面的作用來(lái)治療DPN，補(bǔ)充Vit D有望成為防治該病的一個(gè)新途徑，但具體劑量、療程、遠(yuǎn)期預(yù)后及不良反應(yīng)尚需要大量的臨床研究來(lái)證實(shí)。