黃軍剛 衛(wèi)永鯤

原發(fā)性骨關節(jié)炎是全球范圍內(nèi)造成老年人疼痛 和殘疾的主要原因，其中以膝關節(jié)骨性關節(jié)炎最為常見［1］。全膝關節(jié)置換術（total knee arthroplasty，TKA）作為膝關節(jié)原發(fā)性骨性關節(jié)炎的一種治療方案，可明顯改善病人的生活質(zhì)量［2］。但是TKA 術后也有一些常見的并發(fā)癥困擾著臨床醫(yī)生及病人，如：靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）、感染及疼痛等。VTE 包括下肢深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）和 肺 栓 塞（embolie pulmonaire，PE），是TKA 術后最為致命的并發(fā)癥［3］。盡管TKA 術后常規(guī)采用預防血栓形成的措施，但是VTE的發(fā)生率仍然高達6%～12%［4］。術后疼痛是影響TKA 術后病人滿意度的重要因素，若處理不當可能繼發(fā)為術后慢性疼痛。術后感染會對病人造成嚴重影響，往往需要進一步行假體翻修等手術治療［5］。

關節(jié)周圍注射雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑是臨床上廣泛用于TKA術后的一種鎮(zhèn)痛方法［6］。類固醇激素已廣泛應用于各種外科手術［7］。一些研究報道，在雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑中加入類固醇激素可以抑制炎癥并提供額外的鎮(zhèn)痛作用［8-9］。TKA 術中使用地塞米松可顯著降低病人住院期間的急性期C-反應蛋白（CRP）水平［10］。Hashimoto 等［11］研究發(fā)現(xiàn)在全髖關節(jié)置換術（THA）中使用含激素的雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑局部浸潤注射，不僅有利于術后鎮(zhèn)痛及抗炎，而且可降低術后DVT 發(fā)生的風險。但是目前針對含激素的雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑中局部浸潤注射對TKA術后VTE影響的研究較少。

本研究是一項前瞻性隨機對照研究，通過觀察TKA 術中關節(jié)周圍注射含激素的雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑的病人，以明確雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑中添加激素是否對TKA術后VTE、感染及疼痛等并發(fā)癥具有積極的臨床影響。

資料與方法

一、納入標準及排除標準

納入標準：①50歲≤年齡≤85歲；②18 kg/m2≤身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）≤36 kg/m2；③美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiology，ASA）分級為Ⅰ～Ⅲ級；④病人自愿參與本研究。

排除標準：①因原發(fā)性骨性關節(jié)炎以外的病因行TKA 者，包括類風濕性關節(jié)炎、創(chuàng)傷性關節(jié)炎及化膿性關節(jié)炎等；②對本研究中所使用的藥物過敏者；③同側膝關節(jié)手術史，包括膝關節(jié)鏡手術及其他開放手術；④同側膝關節(jié)感染病史；⑤精神類、神經(jīng)類等其他認知損害病人；⑥既往發(fā)生血栓事件（如DVT、PE、心肌梗塞等）；⑦出血風險高的病人；⑧有皮質(zhì)類固醇激素的用藥史。

二、分組方法

本研究得到了醫(yī)院倫理委員會的審核批準（院倫理審：2018006 號），所有參與本研究的病人均為自愿參加，并簽署知情同意書。研究人員準備兩個相同非透明信封，分別含有寫有“1”和“2”字樣的紙條，于手術當天早上讓入組的病人任選其一，根據(jù)所選信封的內(nèi)容將病人分為激素組（抽到紙條“1”）和對照組（抽到紙條“2”）。研究過程中，由同一位護士根據(jù)信封內(nèi)容配置相應雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑，病人、術者、麻醉醫(yī)生及研究人員均不知道病人所注射雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑的種類。

三、手術方法

麻醉和手術遵循標準化程序。所有手術均由我科同一高年資主任醫(yī)師在腰硬聯(lián)合麻醉下順利完成。所有病人在皮膚切開前靜脈滴注1 g 氨甲環(huán)酸以減少術中出血，靜脈滴注1.5 g頭孢呋辛鈉預防手術部位感染。所有手術均在止血帶下進行，采用標準髕旁內(nèi)側入路。所選用假體由同一廠家提供。髕骨未進行置換，咬除其周圍骨贅、并用電刀環(huán)髕骨周圍行去神經(jīng)化處理。雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑均在假體植入后注射。激素組的雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑由20 mL左布比卡因（5 mg/mL）、1 mL 曲安奈德（40 mg/mL）、20 mL 生理鹽水配置而成，對照組將1 mL 的曲安奈德由1 mL 生理鹽水替換，其余成分及劑量同激素組，由術者將雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑均勻注射于關節(jié)囊、內(nèi)外側韌帶周圍、髕腱周圍及股四頭肌。所有病人均用彈力襪加壓包扎。放置相同傷口引流管，術后夾閉2 h后打開，術后24 h拔除。

四、術后治療與康復

術后抗感染治療：頭孢呋辛鈉1.5 g/次，12 h 一次，共使用4次。術后鎮(zhèn)痛方案：術后48 h內(nèi)使用芬太尼配置的靜脈自控鎮(zhèn)痛泵；而后至術后72 h內(nèi)肌肉注射帕瑞昔布40 mg，12 h 一次；72 h 之后口服塞來昔布，12 h一次，每次0.2 g，直至術后1周。兩組病人術后的抗血栓方案相同，術后12 h首次給予皮下注射5000 AxaIU 低分子肝素鈣，之后每24 h皮下注射5000 AxaIU低分子肝素鈣，直至術后2周病人拆線后出院。出院后繼續(xù)口服利伐沙班2 周，10 mg/d。住院期間病人下地活動及功能鍛煉時均穿彈力襪。術后第一天開始，在疼痛允許的范圍內(nèi)開始下地活動。術后第7～10天接受雙下肢血管超聲檢查。

五、主要觀察指標

數(shù)字等級量表（numeric rating scale，NRS）是目前較為常見的疼痛評分方法，分值越高表示疼痛越劇烈。本研究采用NRS 對病人術前1 天，術后第1、3、7、14天靜態(tài)及動態(tài)疼痛分別進行評估，所有靜態(tài)評估均在早上8：00病人未下地活動時進行，所有動態(tài)評估均在病人膝關節(jié)活動時進行。

記錄術后首次完成直腿抬高動作的時間；術前1天，術后第1、3、7、14天，術后3個月的膝關節(jié)最大屈曲度及術前1天、術后第1、3、7、14天的下地活動量（要求病人每次下地時步行盡可能長的距離，并測量記錄，若每日下地次數(shù)較多，以一日內(nèi)各次步行距離的總和代表當日下地活動量）。

記錄術后惡心、嘔吐、傷口滲出、傷口延遲愈合、傷口感染、VTE、心血管事件及肌腱斷裂并發(fā)癥的發(fā)生情況。

記錄術前及術后第1、3、7、14 天的白細胞計數(shù)（WBC）、CRP及D-二聚體水平。

六、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件（IBM公司，美國）對研究數(shù)據(jù)進行處理，其中計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher檢驗；以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、病例收集及分組

2019年1月1日至2020年12月31日，在我科接受首次單側TKA 的原發(fā)性膝關節(jié)骨性關節(jié)炎且符合本研究納入標準的病人共156 例，其中11例符合排除標準、4 例拒絕參與研究、3 例中途退出，最終138例病人納入研究，激素組70例、對照組68例。

二、基線資料比較

兩組病人年齡、性別、BMI、手術時長、術中出血量、術后失血量、術側、切口長度等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表1）。

表1 兩組病人基線資料比較

三、術后疼痛評估

激素組與對照組術前的NRS 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。術后第1、3、7 天激素組靜態(tài)及動態(tài)NRS評分均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），術后第14 天兩組病人靜態(tài)及動態(tài)NRS 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組病人NRS評分比較（±s，分）

表2 兩組病人NRS評分比較（±s，分）

觀察指標術前NRS評分靜態(tài)NRS評分術后第1天術后第3天術后第7天術后第14天動態(tài)NRS評分術后第1天術后第3天術后第7天術后第14天對照組（68例）5.43±1.01激素組（70例）5.76±0.97 t值-1.960 P值0.529 6.43±0.61 4.54±0.95 3.07±1.20 1.49±1.06 5.86±0.92 3.86±0.84 2.20±0.73 1.64±1.23 4.275 4.498 5.172-0.806 0.004 0.047＜0.001 0.228 7.01±1.616 5.72±1.291 3.43±1.041 2.69±0.966 6.41±1.945 5.56±1.548 3.30±1.376 2.46±1.099 1.970 0.673 0.607 1.327 0.020 0.004 0.015 0.163

四、膝關節(jié)功能評估

術后激素組首次直腿抬高時間明顯早于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；激素組術后第1、3、7 天的膝關節(jié)最大屈曲度顯著大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩組術前和術后2周、3個月的膝關節(jié)最大屈曲度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；激素組術后第1、3、7天的術后下地活動量顯著大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩組間術后2 周的數(shù)據(jù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組病人術后功能恢復情況比較（±s）

表3 兩組病人術后功能恢復情況比較（±s）

觀察指標術后首次抬腿（d）膝關節(jié)最大屈曲度（°）術前術后第1天術后第3天術后第7天術后2周術后3個月術后下地活動量（m）術后第1天術后第3天術后第7天術后2周對照組（68例）2.38±0.99激素組（70例）1.97±0.74 t值2.760 P值0.001 109.10±9.05 35.41±4.91 43.81±4.88 81.34±10.68 100.38±8.19 112.83±4.03 110.46±8.30 50.20±6.15 62.59±7.68 94.89±7.24 101.08±8.65 113.26±3.66-0.916-15.592-17.092-8.747-0.480-0.665 0.365 0.009 0.001 0.006 0.574 0.789 10.96±3.68 29.12±4.83 78.66±7.64 197.76±10.43 15.67±5.09 35.81±6.96 84.16±13.06 198.44±11.20-6.222-6.547-3.005-0.368 0.025 0.005＜0.001 0.697

五、術后并發(fā)癥比較

激素組術后VTE的發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩組間其他并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組病人術后并發(fā)癥比較［例（%）］

六、靜脈血炎性指標及D-二聚體

激素組術后第1、3、7 天的WBC 顯著高于對照組，CRP、D-二聚體水平顯著低于對照組，組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但兩組病人術前及術后2 周時的WBC、CRP、D-二聚體水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組病人靜脈血炎性指標及D-二聚體比較（±s）

表5 兩組病人靜脈血炎性指標及D-二聚體比較（±s）

靜脈血指標WBC（/ul）術前術后第1天術后第3天術后第7天術后2周CRP（mg/L）術前術后第1天術后第3天術后第7天術后2周D-二聚體（ug/L）術前術后第1天術后第3天術后第7天術后2周對照組（68例）激素組（70例）t值P值5 868.75±399.13 12 110.49±799.31 10 715.88±3 580.95 5 867.85±400.45 6 250.31±940.48 6 024.10±504.48 14 348.27±1 328.13 11 759.13±797.28 8 686.41±1 717.96 6 400.44±723.98-2.002-11.949-2.378-13.184-1.048 0.063＜0.001＜0.001＜0.001 0.067 5.09±0.72 51.11±6.87 36.29±6.50 27.00±7.31 11.59±3.51 5.16±0.68 45.69±4.54 30.39±4.63 22.29±6.16 10.33±3.05-0.598 5.451 6.164 4.083 2.252 0.503＜0.001 0.001 0.001 0.102 297.62±45.15 9 409.74±1 328.55 4 035.49±560.73 1 191.28±250.39 506.40±102.88 290.93±50.82 8 132.51±659.70 3 314.44±866.98 904.33±119.63 471.66±97.26 0.817 7.184 5.338 8.629 2.039 0.383＜0.001＜0.001＜0.001 0.627

討 論

一、圍手術期應用糖皮質(zhì)激素的現(xiàn)狀

TKA 術后疼痛、感染及VTE 等并發(fā)癥的出現(xiàn)，不同程度地降低了病人及家屬對手術的滿意度。本研究發(fā)現(xiàn)雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑中添加激素是TKA術后緩解疼痛、控制炎癥及降低VTE發(fā)生風險的有效措施。

目前，髖、膝關節(jié)置換術后多模式鎮(zhèn)痛藥物的局部浸潤技術，即“雞尾酒療法”是關節(jié)領域的熱門研究課題，關節(jié)周圍多藥物注射多模式疼痛管理對于TKA 術后早期疼痛的改善作用已得到肯定。關節(jié)周圍常見注射藥物包括局麻藥、非甾體抗炎藥、腎上腺素和止血藥等。雖然目前大多數(shù)臨床研究證實雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑的療效值得肯定，然而不同學者或臨床醫(yī)生其雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑的配置不盡相同。近年來，關于雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑中添加激素對TKA術后疼痛緩解、炎癥控制及功能康復等方面的研究較少。

二、雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑配伍藥物的選擇

雖然雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑的配伍方案眾多，但大多數(shù)的主要成分均包含局麻藥物。左旋布比卡因作為布比卡因的異構體，是一種新型的長效酰胺類局麻藥。與羅哌卡因相比，左旋布比卡因的作用時間更長，半衰期約為4 h。與布比卡因相比，左旋布比卡因在心血管系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有更大的安全性。故本研究選用左旋布比卡因用于配置雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑。

創(chuàng)傷和手術可引起白介素-6的釋放，造成損傷部位的局部炎癥導致CRP 的產(chǎn)生［12］。糖皮質(zhì)激素具有抗炎作用，通過抑制磷脂酶A2 的合成，從而減少花生四烯酸促炎衍生物的產(chǎn)生，如白介素-1、白介素-2、白介素-6和腫瘤壞死因子等。TKA術中使用糖皮質(zhì)激素后具有顯著的抗炎作用［13］。

曲安奈德是一種中間作用的糖皮質(zhì)激素，半衰期為18～36 h。曲安奈德肌肉注射吸收緩慢，持續(xù)時間更為長久［14］，是近年來激素局部應用較為廣泛的藥物。在Hashimoto等［11］的研究中，術中局部浸潤注射含曲安奈德的雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑組術后1 周CRP 水平較對照組低，故其認為含曲安奈德的雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑其抗炎作用可延長至術后1 周以上。本研究發(fā)現(xiàn)，TKA術后CRP水平較術前顯著升高，隨著術后疼痛和炎癥的控制，CRP 水平逐漸下降，其中術后1 周內(nèi)激素組的CRP 水平顯著低于對照組，與Hashimoto等［11］的研究結果一致。

三、雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑中添加激素的作用

術后疼痛被認為是一種由外科創(chuàng)傷引起的急性疼痛，伴有炎癥反應和傳入神經(jīng)元阻塞。因此，減少術后炎癥對減少術后疼痛非常重要。Coll等［14］研究發(fā)現(xiàn)，含曲安奈德的雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑組術后1周內(nèi)的鎮(zhèn)痛作用是由于激素長時間的抗炎作用所致。在Hashimoto等［11］的研究中，激素組術后1周的疼痛評分顯著低于對照組。本研究結果與上述研究結果一致。

阿片類藥物總消耗量也是評價TKA 術后鎮(zhèn)痛效果的重要指標。有效的TKA 術后非阿片類鎮(zhèn)痛方案對減少阿片類藥物的使用意義重大，本研究采用術中雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑注射聯(lián)合術后非甾體類抗炎藥鎮(zhèn)痛，效果良好，所有病人均未加服用阿片類藥物。

此外，TKA 術后的疼痛管理對術后早期康復很重要。因此，應用含激素的雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑可加速TKA術后早期康復。在岳聚安等［15］的研究中，曲安奈德組術后3個月內(nèi)膝關節(jié)最大屈曲活動度均大于對照組。本研究中激素組術后1周內(nèi)的膝關節(jié)最大屈曲活動度大于對照組。雖然本研究與岳聚安等［15］的研究均發(fā)現(xiàn)雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑中添加激素可促進TKA術后早期康復，但作者注意到本研究中激素組對術后康復有統(tǒng)計學意義的影響時間僅為術后1 周，但岳聚安等［15］的研究中這種影響可持續(xù)到術后3 個月，作者認為這可能與岳聚安等［15］激素組“雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑”配伍不同于本研究有關，其“雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑”給藥方案為：40ml 生理鹽水+150mg羅哌卡因+2g嗎啡+40mg曲安奈德。考慮到外周神經(jīng)不存在阿片受體，阿片類藥物局部浸潤注射的用法及療效值得商榷。

DVT 和PE 是TKA 術后潛在的威脅病人生命安全的并發(fā)癥，其預防備受關注。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白血凝塊的降解產(chǎn)物，急性靜脈血栓栓塞、近期重大手術、出血、外傷、懷孕及癌癥等因素均可導致D-二聚體水平異常升高。D-二聚體檢測是診斷DVT 的一種簡單而有用的方法，雖然其特異性及準確性較下肢血管超聲及血管造影差，但其臨床操作更方便，且在DVT 形成的風險評估中意義重大。TKA術后常見的DVT形成的預防方法包括：抗凝藥物、間歇壓縮裝置、氣動足泵、分級壓縮彈力襪及早期下地活動等。Nakao等［16］研究發(fā)現(xiàn)早期下地活動可有效防止TKA 術后D-二聚體水平升高。含激素的雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑其抗炎和鎮(zhèn)痛作用可加速TKA術后病人早期下床活動，從而降低D-二聚體水平，預防DVT形成。在Hashimoto 等［11］的研究中，含激素雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑組術后1 周內(nèi)D-二聚體水平顯著低于對照組，DVT 形成風險明顯降低。本研究發(fā)現(xiàn)激素組病人術后首次直腿抬高時間早于對照組，術后1周內(nèi)下地活動量大于對照組，D-二聚體水平顯著低于對照組，激素組術后VTE的發(fā)生率顯著低于對照組。

糖皮質(zhì)激素可刺激骨髓產(chǎn)生更多粒細胞，抑制中性粒細胞凋亡，阻礙粒細胞通過血管向炎癥或感染部位遷移，這導致中性粒細胞增加。雖然WBC和CRP都是炎癥標志物，但是大量研究發(fā)現(xiàn)含激素雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑組術后WBC增加，CRP下降［11-12，17］。這可能是由于糖皮質(zhì)激素增加循環(huán)中性粒細胞數(shù)量的作用大于其降低白細胞的抗炎作用。本研究也發(fā)現(xiàn)與對照組相比，術后1 周內(nèi)激素組CRP 水平低，WBC水平高。因此，雖然激素在圍手術期局部或全身應用的效果顯著，仍有不少學者擔心激素會增大病人傷口感染的風險，在Christensen 等［18］與Armstrong 等［19］的研究中，激素局部應用致使感染的發(fā)生率分別為0.2%、0.42%。但是有學者報道［16］，雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑中添加激素局部浸潤注射并未發(fā)生傷口感染的現(xiàn)象。本研究中激素組與對照組均未見傷口感染病例出現(xiàn)。

四、本研究不足

本研究仍存在以下不足之處：①糖皮質(zhì)激素抗炎作用顯著，然而本研究中納入的炎癥指標過少，如紅細胞沉降率（ESR）、降鈣素原（PCT）及白介素-6（IL-6）等炎癥指標均未納入本研究，未來的研究中若將更多的炎癥指標納入研究，可以對激素的抗炎作用研究得更為透徹；②考慮到醫(yī)療費用問題，本研究術后均采用雙下肢血管超聲檢查是否有下肢DVT 形成，但血管造影才是診斷DVT 的“金標準”，在未來的研究中，可能需要通過血管造影檢查術后下肢DVT形成情況，可以更準確地確定含激素雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑對TKA術后DVT形成的影響；③本研究經(jīng)驗性地將40 mg 曲安奈德納入研究，但在今后的研究中，將不同劑量的曲安奈德納入研究，以明確可發(fā)揮最大作用的最佳曲安奈德劑量是有必要的；④作者查閱國內(nèi)外相關文獻發(fā)現(xiàn)，全身應用糖皮質(zhì)激素作用顯著，可設計研究全身及局部聯(lián)合應用激素的效果。

本研究結果評實雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑中添加激素可有效緩解TKA 術后疼痛、減輕術后炎癥反應、降低術后DVT形成風險。作者認為，雖然雞尾酒式混合鎮(zhèn)痛劑中添加激素可加速TKA 術后早期康復訓練，但對于長期的、最終的膝關節(jié)功能恢復情況的影響并不大。