鄭紅，陳曉霞，韓李周，陳苗，皇甫娟

(焦作市人民醫(yī)院，河南 焦作 454000)

術(shù)后譫妄(POD)是一種急性認(rèn)知功能和注意力、意識障礙，為老年患者術(shù)后常見并發(fā)癥[1]。POD不僅可引起思維紊亂、認(rèn)知障礙、注意力不集中等波動性癥狀，還會降低患者軀體功能，延長康復(fù)時間，甚至導(dǎo)致死亡，嚴(yán)重危害老年人生命安全。研究表明[2]，POD與中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)有關(guān)。基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)為體內(nèi)重要降解酶，參與了腦創(chuàng)傷、腦出血、腦缺血時的血腦屏障(blood brain barrier，BBB)損傷的病理和生理過程[3]。補體1q(C1q)為補體經(jīng)典途徑重要啟動分子，在調(diào)節(jié)各種免疫細(xì)胞反應(yīng)和炎性反應(yīng)及維持自身耐受等方面發(fā)揮重要作用[4]。脂聯(lián)素(ADP)是一種激素蛋白，可通過降血糖、抗氧化和抗炎等生物學(xué)活性保護(hù)細(xì)胞、組織、器官，防止受損[5]。目前鮮有研究報道血漿MMP-9、C1q、ADP水平與POD的關(guān)系，本研究就通過測定老年肺葉切除術(shù)患者術(shù)前血漿MMP-9、C1q、ADP水平，探討其濃度變化與POD的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2019年1月至2020年1月收治的332例行肺葉切除術(shù)患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)POD符合第五版《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》[6]中診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)ASA分級Ⅰ～Ⅲ級；(3)患者及家屬均知情研究；(4)年齡≥60歲；(5)具備手術(shù)指征者；(6)臨床資料完整者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重視力、聽力障礙者；(2)既往精神病史；(3)近期使用鎮(zhèn)靜劑等精神類藥物者；(4)重要器官功能損害者；(5)各種原因無法交流者。

根據(jù)術(shù)后7 d是否譫妄分為兩組，POD組48例，其中男32例，女16例；年齡60～84歲，平均(68.57±4.78)歲；BMI 18～26 kg/m2，平均(23.58±1.36)kg/m2；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級：Ⅰ級4例、Ⅱ級31例、Ⅲ級13例；非POD組284例，其中男176例，女108例；年齡60～86歲，平均(68.71±4.63)歲；BMI 18～26 kg/m2，平均(23.47±1.47)kg/m2；ASA 分級：Ⅰ級26例、Ⅱ級172例、Ⅲ級86例。兩組患者一般資料對比無差異(P>0.05)。本研究通過我院倫理委員會批準(zhǔn)，經(jīng)過患者及家屬同意并簽署同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集

收集兩組患者一般資料，包括性別、年齡、BMI、ASA分級、吸煙、飲酒、病史、睡眠障礙、合并癥指數(shù)(查爾森合并癥指數(shù)評估：0～1分評為無/輕度合并癥；2～3分評為中度合并癥；≥4分評為嚴(yán)重合并癥)、教育程度、營養(yǎng)狀況(微型營養(yǎng)評估評估：<17分評為差；17～24分評為一般；≥24分評為良)、軀體功能(Barthel指數(shù)評價：≤40分評為重度功能障礙；41～60分評為中度功能障礙；61～99分評為輕度功能障礙；100分評為良好)。

1.2.2 血漿MMP-9、C1q、ADP水平測定

術(shù)前24 h抽取兩組患者5 mL清晨空腹靜脈血，加入2 mL抗凝劑混勻，3000 r/min離心10 min，半徑10 cm，取上清液置于-80 ℃環(huán)境中保存，酶聯(lián)吸附法測定MMP-9、C1q、ADP水平，試劑盒均由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供，所有操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.2.3 譫妄嚴(yán)重程度評估

術(shù)后1～7 d采用吳宇潔等[7]編譯的中文版記憶譫妄評定量表(MDAS)評估譫妄嚴(yán)重程度，包括數(shù)字記憶廣度障礙、短時記憶障礙、定向障礙、睡眠-覺醒周期紊亂、精神運動性興奮/抑制、妄想、知覺障礙、思維混亂、注意障礙、意識障礙等14個條目，采用Likert 4級評分法：不存在評為1分；輕度評為2分；中度評為3分；重度評為4分?？偡?4～56分，得分越高癥狀越嚴(yán)重。該量表Cronbach’s α系數(shù)為0.91。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

選用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計數(shù)資料以n(%)表示，χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，t檢驗相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析；多因素Logistic回歸分析ADP影響因素；繪制ROC曲線，判斷血漿MMP-9、C1q、ADP水平預(yù)測肺葉切除術(shù)ADP的價值，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者術(shù)前一般資料和實驗室指標(biāo)及術(shù)后MDAS評分對比

POD組術(shù)前合并癥指數(shù)和血漿MMP-9、C1q及術(shù)后MDAS評分明顯高于非POD組，營養(yǎng)狀況、軀體功能和血漿ADP水平明顯低于非POD組(P<0.05)；兩組患者其余指標(biāo)對比無明顯差異(P>0.05)，見表1。

2.2 POD組術(shù)前血漿MMP-9、C1q、ADP水平與術(shù)后MDAS評分的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析顯示，POD組術(shù)后MDAS評分與術(shù)前血漿MMP-9、C1q水平呈正相關(guān)，與ADP水平呈負(fù)相關(guān)(r=6.389、0.681、-0.583，P均<0.001)，見圖1。

表1 兩組患者術(shù)前一般資料和實驗室指標(biāo)及術(shù)后MDAS評分對比

圖1 POD組術(shù)前血漿MMP-9、C1q、ADP水平與術(shù)后MDAS評分的相關(guān)性圖

2.3 肺葉切除術(shù)POD影響因素的多因素Logistic回歸分析

以睡眠障礙(是=1；否=0)、合并癥指數(shù)(重度合并癥=3；中度合并癥=2；無/輕度合并癥=1)、營養(yǎng)狀況(差=3；一般=2；好=1)、軀體功能(重度功能障礙=4；中度功能障礙=3；輕度功能障礙=2；良好=1)、MMP-9、C1q、ADP為自變量，術(shù)后是否出現(xiàn)譫妄(是=1；否=0)為因變量，多因素Logistic回歸分析顯示，重度合并癥、營養(yǎng)狀況差、重度功能障礙、MMP-9、C1q為肺葉切除術(shù)POD獨立危險因素，ADP為獨立保護(hù)因素(P<0.05)，見表2。

2.4 血漿MMP-9、C1q、ADP水平預(yù)測肺葉切除術(shù)ADP的價值

ROC曲線顯示，血漿MMP-9、C1q、ADP水平預(yù)測肺葉切除術(shù)ADP的敏感度和特異度為82.58%、77.89%、81.25%和76.06%、81.34%、74.51%，見表3、圖2。

表2 肺葉切除術(shù)POD影響因素的多因素Logistic回歸分析

表3 血漿MMP-9、C1q、ADP水平預(yù)測肺葉切除術(shù)ADP的價值

圖2 血漿MMP-9、C1q、ADP水平預(yù)測肺葉切除術(shù)ADP的ROC曲線

3 討 論

隨著外科手術(shù)安全性的提升和全球人口期望壽命的延長，老年患者手術(shù)需求量隨之增加，近年來老年患者POD發(fā)生率逐上升。POD常伴有功能恢復(fù)延遲、醫(yī)療費用增加、住院時間延長、合并癥增多、30 d再入院率增加、死亡率增加等不良臨床結(jié)局，因此及早防治十分重要。中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥為POD病理生理機制之一，BBB為血液與腦組織間的特殊屏障，具有阻擋血液中有害物質(zhì)損害腦組織細(xì)胞作用，但若機體受到外界刺激，則會產(chǎn)生炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞因子透過BBB進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生神經(jīng)炎癥反應(yīng)[2]119-122。

MMPs是一組鋅依賴蛋白水解酶家族，幾乎能降解所有細(xì)胞外基質(zhì)，MMP-9為MMPs家族重要成員，僅在炎癥反應(yīng)中由海馬錐體細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞合成分泌[3]1914-1920。研究發(fā)現(xiàn)[8]，腦缺血后缺血區(qū)域MMP-9水平明顯提升，因此認(rèn)為MMP-9的高表達(dá)與急性期腦組織損傷有關(guān)。腹內(nèi)高壓可通過破壞BBB引起腦損害，陳鵬等[9]研究發(fā)現(xiàn)，腹內(nèi)高壓伴BBB破壞的大鼠腦組織中MMP-9表達(dá)顯著上調(diào)，給予堿性成纖維細(xì)胞生長因子修復(fù)BBB后，腦組織中MMP-9表達(dá)顯著下調(diào)。本研究結(jié)果顯示，POD組術(shù)前血漿MMP-9水平明顯高于非POD組，提示MMP-9可能參與了POD病理生理過程。POD組術(shù)前血漿MMP-9水平與術(shù)后MDAS評分呈正相關(guān)，且為肺葉切除術(shù)POD獨立影響因素，說明血漿MMP-9水平參與了POD發(fā)生，且隨著譫妄病情加重而提升。分析是隨著MMP-9水平的增加，可快速降解細(xì)胞外基質(zhì)，破壞BBB通透性，引起POD。

補體系統(tǒng)是一組存在于細(xì)胞膜表面、體液、血液中具有酶活性的蛋白，生理狀態(tài)下，其調(diào)節(jié)和激活處于平衡狀態(tài)，起到排除異己而保護(hù)機體的作用，但若調(diào)節(jié)和激活失衡，則會引起多種自身免疫性疾病和炎癥反應(yīng)[4]934-942。C1q為經(jīng)典補體級聯(lián)反應(yīng)起始蛋白，能引起補體級聯(lián)反應(yīng)，聚集并激活下游蛋白C3，發(fā)揮清除細(xì)胞碎片和死亡病原體、細(xì)胞等作用[10]。羅浩等[11]研究發(fā)現(xiàn)，正常腦組織不能檢測到C1q，但缺血6 h后缺血側(cè)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元可檢測到C1q表達(dá)，24 h后基底節(jié)區(qū)、皮質(zhì)區(qū)也可檢測到C1q表達(dá)，提示腦缺血可激活C1q，且隨著缺血時間延長而增加，參與了腦損害過程。本研究結(jié)果顯示，POD組術(shù)前血C1q水平明顯高于非POD組，提示C1q可能參與了POD病理生理過程。POD組術(shù)前血漿C1q水平與術(shù)后MDAS評分呈正相關(guān)，且為肺葉切除術(shù)POD獨立影響因素，說明血漿C1q水平參與了POD發(fā)生，且隨著譫妄病情加重而提升。原因是由于血漿C1q水平提高，可過度激活補體級聯(lián)反應(yīng)，紊亂補體系統(tǒng)平衡，促進(jìn)嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)組胺參與血管通透性破壞，破壞BBB，引起POD[12]。

ADP是脂肪細(xì)胞分泌的一種膠原樣細(xì)胞因子，表達(dá)分泌水平受到激素、轉(zhuǎn)錄因子、炎癥因子等的影響。研究發(fā)現(xiàn)，垂體、大腦、基底核、下丘腦中廣泛存在ADP，因此推測ADP可能參與了大腦功能和中樞神經(jīng)信號通路控制[13]。研究顯示，ADP可逆轉(zhuǎn)多種細(xì)胞因子的有害作用，并抑制炎癥信號通路，下調(diào)細(xì)胞粘附因子-1水平，阻止活性氧過度生成，緩解氧化應(yīng)激導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷[14]。本研究結(jié)果顯示，POD組術(shù)前血漿ADP水平明顯低于非POD組，提示ADP可能參與了POD病理生理過程。POD組術(shù)前血漿ADP水平與術(shù)后MDAS評分呈負(fù)相關(guān)，且為肺葉切除術(shù)POD保護(hù)因素，說明血漿ADP水平參與調(diào)控POD，隨著其水平提升，譫妄病情緩解。原因可能與ADP可抑制神經(jīng)組織炎癥反應(yīng)、保護(hù)腦組織免受氧化應(yīng)激、促進(jìn)腦組織細(xì)胞血管修復(fù)等保護(hù)途徑保護(hù)神經(jīng)功能有關(guān)[15]。

結(jié)果還顯示，重度合并癥、營養(yǎng)狀況差、重度功能障礙為肺葉切除術(shù)POD獨立影響因素，原因為老年患者多合并多種慢性疾病，可進(jìn)一步惡化其身體機能，在手術(shù)的應(yīng)激刺激下容易紊亂自身調(diào)解功能，引起POD。重度功能障礙說明患者處于機體退化狀態(tài)，機體代償不足，且衰弱也屬于應(yīng)激功能降低表現(xiàn)，手術(shù)時更容易出現(xiàn)穩(wěn)態(tài)和失代償失衡，引起POD。營養(yǎng)狀況差會降低患者活動能力和機體免疫力，增加術(shù)后感染風(fēng)險，延長傷口愈合，增加POD等術(shù)后不良事件。ROC曲線顯示，血漿MMP-9、C1q、ADP水平預(yù)測肺葉切除術(shù)ADP的敏感度和特異度為82.58%、77.89%、81.25%和76.06%、81.34%、74.51%，說明三個指標(biāo)均能作為早期診斷和防治POD的指標(biāo)。

綜上所述，POD患者術(shù)前血漿MMP-9、C1q水平明顯提升，ADP水平明顯降低，為POD獨立危險因素，可作為早期診斷和防治POD的指標(biāo)。本研究不足在于POD患者樣本較少，同時沒有完全解釋MMP-9、C1q、ADP與POD發(fā)生的機制，后續(xù)還需擴大樣本量，進(jìn)一步研究其病理生理過程，提高結(jié)果真實性。