劉仕祺 杜 娟 楊子馨 李 耿 陳 璐 齊宇潔 黑明燕

近年來，隨著新生兒救治水平的提高，極低甚至超低出生體重兒的存活率逐漸升高，這些患兒住院時間長、免疫功能低下，是發(fā)生院內(nèi)感染的高危人群。同時，隨著產(chǎn)前預防性抗菌藥物的應用及NICU患兒廣譜抗菌藥物的應用，抗菌藥物耐藥的問題日益嚴峻[1]。新生兒發(fā)生廣譜耐藥菌感染時，其藥敏結(jié)果提示可選用的抗菌藥物種類非常有限，例如僅對黏菌素、磷霉素等敏感，而其他年齡階段的患兒可選用的抗菌藥物，對于新生兒而言則屬于超說明書用藥[2,3]。由于新生兒具有獨特的生理學特點，成人的藥代動力學研究結(jié)果不能作為新生兒用藥的依據(jù)，超說明書用藥的情況在新生兒科非常普遍。研究顯示，即便會增加新生兒發(fā)生藥物相關(guān)不良反應的風險，新生兒超說明書用藥的比例仍然很高(38.0%～93.4%)[4,5]，更多見于在NICU住院的早產(chǎn)兒?？咕幬锸窃绠a(chǎn)兒最常見的超說明書用藥[6]。

復方新諾明(SMZco)是磺胺甲惡唑(SMZ)與甲氧芐啶(TMP)的復方制劑，其中SMZ的藥理作用是抑制細菌合成葉酸，從而使細菌無法實現(xiàn)自我復制，TMP則可加強SMZ的抗菌作用，因此SMZco抗菌譜較廣。文獻報道，SMZco對治療某些細菌(如嗜麥芽窄食單胞菌、黃桿菌、洋蔥伯克霍爾德氏菌、大腸埃希菌等[7-11])引起的新生兒感染有效。但因該藥可與膽紅素競爭白蛋白結(jié)合位點，說明書明確不建議在2月齡以下的嬰兒中使用，因此新生兒科醫(yī)生幾乎不選擇該藥為新生兒經(jīng)驗性一線抗菌藥物。同時，近十幾年來隨著SMZco耐藥性的增加，其在兒科的應用也極大減少，僅占兒科用藥的0.1%[12,13]。SMZco口服制劑的生物利用度高達90%[14]。

本文總結(jié)聯(lián)合應用口服SMZco治療新生兒耐藥腸桿菌敗血癥的經(jīng)驗和臨床療效。

1 方法

1.1 納入標準 通過醫(yī)院藥物管理系統(tǒng)，檢索并申領(lǐng)同時符合以下條件的SMZco病歷：①2018年1月至2021年6月在首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院(我院)新生兒中心住院、入院時日齡≤28 d或矯正胎齡≤44 周的患兒；②住院期間CRE敗血癥診斷明確(有明確的細菌感染臨床表現(xiàn)+CRE培養(yǎng)陽性)；③口服SMZco聯(lián)合抗感染治療。

1.2 排除標準 符合以下任1項的病例被排除：①醫(yī)療糾紛病例；②預防性口服SMZco(定義：預防機會性致病菌感染，每周口服3 d，暫停4 d)。

1.3 SMZco超說明書用藥流程和方案 ①基于CRE敗血癥診斷明確且面對抗生素選擇受限，②經(jīng)新生兒醫(yī)生、藥師和兒科感染科會診，認為應用SMZco獲益明顯，不良反應可控，向患兒家長建議予口服SMZco聯(lián)合抗感染治療；③患兒家長接受醫(yī)生建議，簽署超說明書用藥知情同意書；④SMZco片劑的規(guī)格為每片0.48 g(含SMZ 0.4 g，TMP 0.08 g); ⑤參考>2月齡兒童SMZco推薦劑量，SMZ 20～30 mg·kg-1、TMP 4～6 mg·kg-1，q 12 h，根據(jù)患兒病情決定療程；⑥觀察用藥期間過敏反應、膽紅素腦病表現(xiàn)，每周監(jiān)測血常規(guī)和肝腎功能。

1.4 倫理 本文總結(jié)的病例報告經(jīng)我院倫理委員會批準(2021-E-191-R)。

1.5 臨床資料采集 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)采集符合本文納入和排除標準的嬰兒的臨床資料：性別，胎齡，出生體重，入院日齡/糾正胎齡、主要診斷，手術(shù)情況、深靜脈置管(PICC，CVC，UVC，PORT，臨時透析導管、隧道式中心靜脈導管)史，有創(chuàng)通氣時間，臨床表現(xiàn)(出現(xiàn)腸桿菌感染時的臨床癥狀)，口服SMZco前抗生素應用時間，是否延長美羅培南輸注時間(超出美羅培南藥代動力學建議用藥時間以外的時間)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)感染[15][①CSF的WBC≥20個/mm3、蛋白>1.7 g·L-1(足月兒)、葡萄糖<2.2 mmol·L-1或低于當時血糖的40%；②CSF培養(yǎng)陽性]，標本類型，培養(yǎng)陽性時間(從入我院至陽性培養(yǎng)結(jié)果出現(xiàn)時間)，菌種，藥敏試驗(哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林、頭孢唑林、厄他培南、頭孢吡肟、氨曲南、阿米卡星、慶大霉素、環(huán)丙沙星、美羅培南、頭孢呋辛、氯霉素、SMZco、四環(huán)素、替加環(huán)素)，耐藥情況(耐藥、敏感、中介)，口服SMZco前后WBC、PLT和CRP，口服SMZco時日齡、矯正胎齡、劑量，口服SMZco起止時間，聯(lián)合用藥的名稱和種類。用藥后出現(xiàn)肝功能損害、腎功能損害、過敏反應、新生兒核黃疸、溶血性貧血、PLT減少等不良反應。根據(jù)患兒出院時轉(zhuǎn)歸情況分為治愈(包括好轉(zhuǎn))及未愈(包括因病情危重放棄治療)。

1.6 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以例數(shù)表示，正態(tài)分布的計量資料以xˉ±s表示，非正態(tài)分布的計量資料以M(Q1，Q3)表示。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 符合本文納入和排除標準的病歷12例，排除3例因存在原發(fā)或繼發(fā)免疫缺陷，出院時醫(yī)囑預防應用SMZco。表1顯示，9例應用SMZco的嬰兒中，男5例，女4例；入我院時8例為早產(chǎn)兒，平均胎齡為(31.0±4.4)周；6例住院期間曾接受手術(shù)治療，其中腹部手術(shù)4例、心臟外科手術(shù)1例、心臟外科手術(shù)聯(lián)合腹部手術(shù)1例；8例有深靜脈置管史；機械通氣時間(793±381)h；3例在美羅培南基礎(chǔ)上應用SMZco，在美羅培南/利奈唑胺和頭孢曲松基礎(chǔ)上應用SMZco各1例，4例單獨應用SMZco；標本類型：單純痰3例，單純血2例，PICC管端、傷口分泌物各1例，血+痰和血+腦脊液各1例。

表1 9例耐藥腸桿菌感染新生兒一般資料及病原學結(jié)果

9例均接受靜脈廣譜抗菌藥物治療17～68 (31.6±16.4)d,5例延長美羅培南輸注時間,感染依然不能有效控制(臨床癥狀不改善，且血炎癥指標不好轉(zhuǎn)或進一步升高); 2例符合CNS感染診斷。

2.2 藥物敏感試驗 表1顯示，9例嬰兒入院第39(23.5,49)d(矯正胎齡33～48+6周)均出現(xiàn)耐藥菌陽性培養(yǎng)結(jié)果，其中6例嬰兒CRE敗血癥均發(fā)生在術(shù)后；8例培養(yǎng)為肺炎克雷伯菌，1例為大腸埃希菌，均能產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)，對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥；對哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦氨芐西林、頭孢唑林、厄他培南、頭孢吡肟、氨曲南、美羅培南和頭孢呋辛耐藥，對阿米卡星耐藥3例、敏感6例，對慶大霉素耐藥5例、敏感4例，對環(huán)丙沙星耐藥6例、敏感3例，對氯霉素中介2例、敏感7例，對四環(huán)素耐藥3例、敏感5例、中介1例，對SMZco和替加環(huán)素均敏感。

2.3 SMZco 應用 表2顯示，SMZco 應用前血CRP明顯升高7例，WBC異常6例、PLT減少5例；口服SMZco日齡為49(38,70.5)d；3例為序貫口服SMZco；6例為聯(lián)合碳青霉烯類或三代頭孢菌素治療，5例合并PLT減少，感染程度重；SMZco的劑量以SMZ含量計，為40～60 mg·kg-1·d-1，給藥途徑為口服。

表2 9例耐藥腸桿菌感染新生兒的藥敏結(jié)果

2.4 SMZco治療療程及疾病轉(zhuǎn)歸 表3顯示，3例自動出院未完成療程；6例應用SMZco(24.3±11.6)d，其中1例病原標本為深部痰者SMZco應用10 d，另5例均>2周；臨床癥狀均改善，用藥后WBC、PLT均恢復正常，7例CRP降至正常，2例自動出院前CRP亦明顯下降。4例血培養(yǎng)陽性的嬰兒中，1例自動出院，3例治療后血培養(yǎng)均為陰性。例7自動出院后電話隨訪，在院外繼續(xù)口服SMZco治療，出院3個月后門診復查血常規(guī)正常，腦脊液細胞數(shù)明顯下降。

表3 9例耐藥腸桿菌感染新生兒應用SMZco治療情況

2.5 SMZco治療不良反應 9例SMZco用藥期間均未發(fā)生過敏反應，無膽紅素腦病表現(xiàn)，未出現(xiàn)溶血性貧血、PLT減少，3例僅ALT有2.2～3.5倍的升高，對癥治療后均降至正常，腎功能均正常。

3 討論

本文總結(jié)了9例診斷明確的CRE敗血癥患兒(明確的細菌感染臨床表現(xiàn)+培養(yǎng)陽性)口服SMZco聯(lián)合抗感染治療的經(jīng)驗，這些患兒均在新生兒期起病、重癥感染入住NICU，均經(jīng)強廣譜抗生素靜脈用藥治療仍不能取得滿意療效，面對抗生素選擇困難，根據(jù)藥敏結(jié)果、經(jīng)團隊討論后選擇口服SMZco治療，7例取得了較為滿意的臨床效果。9例用藥期間均未發(fā)生過敏反應，無膽紅素腦病表現(xiàn)，腎功能均正常，有3例ALT 2.2～3.5倍升高，對癥治療后均降至正常，余未觀察到嚴重的藥物不良反應。2例自動出院后臨床結(jié)局不明。因此，本文9例患兒雖然超SMZco說明書用藥，但取得風險與獲益的平衡。需要說明的是，僅是病例報告，不足以得出SMZco在新生兒或小嬰兒的療效和安全性的結(jié)論，臨床選擇應當慎重。

腸桿菌(如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌)是新生兒，尤其是早產(chǎn)兒院內(nèi)感染的常見病原，對早產(chǎn)兒治療及預后有重要影響[16]。腸桿菌通過基因突變，產(chǎn)生各種β內(nèi)酰胺酶，如NDM-1、NDM-5等，抑制抗菌藥物的活性，從而出現(xiàn)多重耐藥[17]。碳青霉烯類藥物曾被認為是耐藥的革蘭陰性桿菌引起嚴重感染的最后選擇[18]，但隨著其在NICU的廣泛應用，碳青霉烯類耐藥的細菌感染逐漸成為一個棘手的問題。一項國內(nèi)兒童?？漆t(yī)院的結(jié)果顯示，腸桿菌中碳青霉烯耐藥株的檢出率達27.1%[19]。治療CRE感染，成人較多應用黏菌素或替加環(huán)素，但其可能有腎臟毒性，且在新生兒中因無相關(guān)藥代動力學結(jié)果而應用受限[16]。

SMZco通過抑制葉酸代謝達到抑制細菌生長繁殖的作用，體外藥敏試驗提示其對CRE具有較好的抑制作用。本研究中88.9%為早產(chǎn)兒，且以極低/超低出生體重兒為主，住院時間均>4周，為SMZco應用的潛在高危人群。9例患兒中，5例為血流相關(guān)感染，3例為機械通氣下肺部感染，1例為傷口感染，均伴有炎癥指標的異常，病原學檢查提示均為ESBL陽性的CRE感染，藥敏結(jié)果提示SMZco具有一定的抗菌療效。病原學依據(jù)為SMZco應用的必備實驗室依據(jù)。本研究中，患兒足量應用美羅培南治療>2周，臨床癥狀(包括感染癥狀、需呼吸支持程度)及實驗室指標無好轉(zhuǎn)，規(guī)范應用碳青霉烯類抗菌藥物治療效果欠佳，亦是應用SMZco治療的重要依據(jù)。因而，在新生兒，尤其是極低、超低出生體重兒中，住院時間>4周，出現(xiàn)明確CRE感染，尤其是血流相關(guān)或肺部感染，在足量、規(guī)律應用一線經(jīng)驗性抗感染治療后，臨床癥狀、實驗室指標或培養(yǎng)結(jié)果無明顯好轉(zhuǎn)時，與家長進行充分溝通并取得知情同意，由臨床醫(yī)生和藥師共同決定，作為應用SMZco的主要適應證和依據(jù)。

對于>2月齡的兒童，SMZco推薦劑量為每次SMZ 20～30 mg·kg-1、TMP 4～6 mg·kg-1q 12 h。有病理報告顯示，對于耐藥菌感染的早產(chǎn)兒，受組織濃度的影響，建議提高SMZco的用量[20]。本文SMZco口服劑量均依據(jù)2月齡以上兒童的推薦劑量，3例為單獨用藥，其他均聯(lián)合美羅培南或三代頭孢治療，均顯示了較好的療效，未出現(xiàn)因重癥感染死亡的病例。目前，CRE治療時采用單一用藥還是聯(lián)合碳青霉烯類藥物，尚存在爭議[16]，本文單獨應用SMZco的3例患兒，臨床表現(xiàn)相對較輕，且培養(yǎng)陽性的標本為痰液及傷口分泌物，血培養(yǎng)均為陰性。對于臨床癥狀重、明確存在敗血癥或化膿性腦膜炎的患兒，本研究中仍聯(lián)合應用了碳青霉烯類抗菌藥物，并采取調(diào)整劑量及延長輸注時間的方法增加其抗感染效果。目前，尚無SMZco在新生兒中應用的療程推薦，本文除1例痰培養(yǎng)為肺炎克雷伯菌感染的患兒應用10 d，其他患兒療程均>2周，主要取決于臨床癥狀及感染部位。SMZco說明書中的適應證較多應用于呼吸道、泌尿系感染，本文例7為肺炎克雷伯菌感染引起的化膿性腦膜炎患兒，經(jīng)SMZco治療10 d，體溫好轉(zhuǎn)，家長自動出院后繼續(xù)口服SMZco，隨訪發(fā)現(xiàn)炎癥指標及腦脊液均明顯好轉(zhuǎn)。文獻報道1例腦膜炎膿毒性黃桿菌感染引起的早產(chǎn)兒化膿性腦膜炎，經(jīng)SMZco 3周治療后治愈，一定程度上反映了其在CNS感染中的應用價值[7]。

SMZco因其在新生兒中潛在的不良反應，如核黃疸、過敏反應、溶血性貧血、肝腎功能損害等，使其在NICU的應用受限。本文觀察到輕度肝酶升高3例，予對癥治療后很快降至正常。既往認為，磺胺類藥物可以將膽紅素從血漿中的白蛋白結(jié)合位點移除，導致血漿膽紅素升高，從而穿過血腦屏障，到達中樞神經(jīng)元引起核黃疸，是其在2月齡以下新生兒禁用的主要原因。本文9例患兒均未出現(xiàn)膽紅素腦病表現(xiàn)，可能與這些患兒雖為早產(chǎn)兒，但在應用SMZco時日齡均較大、血膽紅素水平普遍較低有關(guān)。1篇納入9項口服SMZco治療新生兒肺炎或敗血癥研究的綜述中，未發(fā)現(xiàn)包括神經(jīng)系統(tǒng)毒性在內(nèi)的明確不良反應[21]。

本研究局限性：①作為療效研究，本文為病例系列報告，且僅為出院時結(jié)局，缺少遠期隨訪結(jié)局；②應用SMZco的日齡均超過了新生兒期，并不能代表在新生兒期使用的經(jīng)驗；③本文未探討不同的SMZco聯(lián)合或序貫轉(zhuǎn)換用藥策略之間的差異，本文結(jié)果僅提示根據(jù)患兒全身癥狀、已接受的抗菌藥物治療效果、其他可選藥物種類、是否存在混合感染等因素進行充分的利弊權(quán)衡，并遵守正規(guī)的超說明書用藥和家長書面知情告知流程。

綜上所述，對于有明確培養(yǎng)和藥敏結(jié)果的新生兒CRE感染，在充分應用強廣譜抗生素治療仍不能取得滿意療效的情況下，可考慮聯(lián)合口服SMZco抗感染治療，但需嚴格遵守超說明書用藥和家長書面知情告知流程，密切監(jiān)測不良反應。

致謝感謝我院藥劑科、病案室的同行在藥物作用機制、電子病歷信息收集等方面對本研究的大力支持。