須 晉， 趙 娜， 馬士程， 孫 峰， 寧昱琛， 朱華棟， 李 毅， 徐 軍， 周文華， 于學(xué)忠

營養(yǎng)治療是危重患者治療的重要部分。根據(jù)喂養(yǎng)途徑，分為腸內(nèi)營養(yǎng)和腸外營養(yǎng)兩大類。重癥患者早期實施腸內(nèi)營養(yǎng)可保護腸黏膜屏障及免疫功能，維護腸道的微生態(tài)，故《中國急診營養(yǎng)治療推薦》指南建議腸內(nèi)營養(yǎng)為有腸道功能的危重癥患者首選的營養(yǎng)支持途徑。然而具體實施方法尚無標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床多采用持續(xù)喂養(yǎng)，但該營養(yǎng)支持方式容易被臨床操作中斷(如外出影像學(xué)檢查等)，而間斷喂養(yǎng)更符合生理過程，故本研究對比了兩種喂養(yǎng)實施方式的完成度、耐受性、營養(yǎng)支持效果以及患者主觀舒適度。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究為前瞻性隨機對照單盲研究，通過北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)同意(ZS-1340)。研究對象為北京協(xié)和醫(yī)院急診科重癥監(jiān)護室(EICU)2018年11月至2019年4月收治的患者，并簽屬知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，無胃腸相關(guān)疾患，保存胃腸道功能，且入院時評估需要經(jīng)鼻胃管進行腸內(nèi)營養(yǎng)支持的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①評估為腸內(nèi)營養(yǎng)禁忌，包括入組后連續(xù)兩次回抽胃殘量超過250 mL；②經(jīng)其他途徑進行腸內(nèi)營養(yǎng)支持(如經(jīng)口或經(jīng)空腸營養(yǎng)管等)；③既往胃切除術(shù)或大面積小腸切除術(shù)；④既往有吸收不良或運動功能障礙等胃腸道疾病史；⑤評估住院時間小于7天；⑥拒絕參加。

1.2研究分組及喂養(yǎng)方案(見圖1)

注：以體質(zhì)量為50 kg的患者為例，計算每日所需熱量為50×30 kcal=1500 kcal，即1500 mL腸內(nèi)營養(yǎng)液，在不同的喂養(yǎng)模式下如何完成營養(yǎng)液輸注和胃殘量計量；a：餐前回抽量大于250 mL者，此頓暫停；b：第一天每餐泵注速度為150 mL/h，第二天及以后每餐泵注速度為250 mL/h

使用隨機數(shù)字表法將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機分為間斷喂養(yǎng)組(試驗組)和持續(xù)喂養(yǎng)組(對照組)，根據(jù)每日所需熱卡總量確定每日所需喂養(yǎng)總量，具體計算方法為：30 kcal/kg×劑量體質(zhì)量[體重指數(shù)(BMI)<29.9 kg/m2時，劑量體質(zhì)量=當(dāng)前體質(zhì)量；BMI>30 kg/m2時，劑量體質(zhì)量=1.1 IBW][1-2]。所用腸內(nèi)營養(yǎng)制劑為瑞素(糖尿病患者為瑞代)(均為華瑞制藥有限公司產(chǎn)品)。研究的治療和觀察期限為7天。

試驗組按照每天4次將當(dāng)日所需腸內(nèi)營養(yǎng)液總量均分，第一天每餐泵注速度為150 mL/h，第二天及以后每餐泵注速度為250 mL/h[3]。每次鼻飼結(jié)束后2 h回抽胃內(nèi)容物，記量后打回，此數(shù)據(jù)記錄為胃殘量。每次鼻飼前(餐前即刻)抽吸胃內(nèi)容物記量并棄去，如餐前回抽量大于250 mL者，此頓暫停；至下一頓餐前回抽，若胃潴留小于250 mL，則開始輸注，并將喂養(yǎng)速度降至150 mL/h(次日再恢復(fù)至250 mL/h的速度)；若胃潴留仍大于250 mL，則剔除出組，根據(jù)患者病情予以營養(yǎng)支持。若上頓與下頓之間間隔不足2 h，按餐前原則處理，即下頓餐前即刻回抽的胃內(nèi)容物記錄為胃殘量后不再打回，直接開始鼻飼或暫停一餐。每天4次鼻飼，按上述鼻飼原則，若有停餐的情況，其當(dāng)餐的營養(yǎng)液份額不再追加進入后續(xù)餐次的鼻飼中，記錄為當(dāng)日未完成腸內(nèi)營養(yǎng)液總量。

對照組每天6∶00起開始持續(xù)泵入營養(yǎng)液，首日起始速度80 mL/h，泵入速度每小時增加20 mL，直至泵入速度達到120 mL/h，持續(xù)輸注到完成當(dāng)日所需總量。每4 h回抽胃內(nèi)容物，計量為胃殘量；當(dāng)回抽量小于250 mL時打回胃潴留物，當(dāng)回抽量大于 250 mL，棄去回抽液，空腹(停止輸注)4 h后再回抽，至胃潴留小于250 mL重新開始輸注，并將喂養(yǎng)速度減至80 mL/h，后再次每小時增加20 mL，直至泵入速度達到120 mL/h，如此反復(fù)至持續(xù)輸注到完成當(dāng)日所需總量，但如若連續(xù)兩個4 h回抽都超過250 mL，則剔除出組，根據(jù)患者病情予以營養(yǎng)支持。次日起始輸注速度以前日結(jié)束輸注速度為準(zhǔn)。若當(dāng)日總量未完成，次日4∶00停止輸注，記錄為當(dāng)日未完成腸內(nèi)營養(yǎng)液總量。

1.3資料收集和定義

數(shù)據(jù)收集包括一般資料、臨床資料、營養(yǎng)療效。一般資料包括患者性別、年齡、體質(zhì)量、身高、BMI等。臨床資料包括主要診斷(是否罹患糖尿病)、是否使用呼吸機輔助通氣及種類(無創(chuàng)/有創(chuàng))、人工氣道的種類(氣管內(nèi)插管/氣切)、是否鎮(zhèn)靜治療(咪達唑侖)、入組時急性生理學(xué)與慢性健康狀況Ⅱ評分(APACHEⅡ評分)及血清前白蛋白。營養(yǎng)療效數(shù)據(jù)包括兩組成功完成營養(yǎng)治療計劃的人次比率，出組時APACHEⅡ評分、血清前白蛋白、腸內(nèi)營養(yǎng)耐受情況等。腸內(nèi)營養(yǎng)耐受情況以胃殘量(胃殘量平均值和胃殘量最大值)、消化道癥狀(嘔吐、腹瀉、腹脹等)及患者主觀感受(饑餓、腹脹)表示。

相關(guān)指標(biāo)計算方法：①順利完成營養(yǎng)治療計劃的人次：每組每例患者順利完成一天的營養(yǎng)治療計劃為1人次。②腹瀉：每天排稀便≥3次。③APACHEⅡ評分變化值：入組時的APACHEⅡ評分減去出組時的APACHEⅡ評分。④血清前白蛋白變化值：入組時的血清前白蛋白數(shù)值減去出組時血清前白蛋白數(shù)值。⑤胃殘量測定方法：試驗組為單次鼻飼結(jié)束后2 h回抽胃內(nèi)容物記量，對照組為每4 h回抽胃內(nèi)容物記量[4]；每天6∶00開始輸注前測定空腹胃殘量，此時間點記錄為觀察時間點T0，開始輸注后測定胃殘量的時間點分別記錄為觀察時間點T1、T2、T3和T4。⑥胃殘量平均值計算方法：每位患者在觀察期間每天的同一個時間點的胃殘量的算術(shù)總和除以總天數(shù)，得出的算術(shù)平均值。⑦胃殘量最大值計算方法：每位患者觀察期間每天同一個時間點上數(shù)值最大的胃殘量取作該患者該觀察時間點的胃殘量最大值。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

樣本量估算：本研究采用兩組順利完成營養(yǎng)治療計劃的人次比率作為計算樣本量的依據(jù)。根據(jù)前期預(yù)試驗，試驗組順利完成營養(yǎng)治療計劃的人次比率為90%，對照組順利完成營養(yǎng)治療計劃的人次比率為70%，雙側(cè)檢驗，α=0.05，檢驗效能為80%，經(jīng)計算每組所需最低樣本量為11例。

2 結(jié)果

2.1一般資料和臨床資料 共納入30例患者，試驗組16例(血栓性血小板減少性紫癜2例、抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎2例、重癥肺炎4例、意識障礙待查2例、腦梗死1例、破傷風(fēng)1例、不明原因發(fā)熱2例、系統(tǒng)性紅斑狼瘡2例)；對照組14例(重癥肺炎5例、多漿膜腔積液1例、腦干出血1例、化膿性腦膜炎2例、破傷風(fēng)1例、系統(tǒng)性紅斑狼瘡2例、慢性阻塞性肺疾病急性加重2例)。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量、身高、BMI、機械通氣情況、鎮(zhèn)靜情況、入組時前白蛋白水平和APACHEⅡ水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 間斷喂養(yǎng)與持續(xù)喂養(yǎng)兩組患者一般資料與臨床資料比較

2.2營養(yǎng)療效

試驗組順利完成當(dāng)日營養(yǎng)計劃的人次比率明顯高于對照組(97.32% vs.67.35%,P=0.00)。具體營養(yǎng)療效指標(biāo)見表2。

表2 間斷喂養(yǎng)與持續(xù)喂養(yǎng)兩組患者營養(yǎng)療效指標(biāo)比較

營養(yǎng)支持治療結(jié)束后，兩組APACHEⅡ評分和前白蛋白水平均有明顯提高，但兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療前后APACHEⅡ評分變化值[1.50(-0.50,8.50)vs.4.00(2.00,12.00),P=0.22]和前白蛋白水平變化值[-65.00(-85.50,-7.50)vs.-63.00(-86.00,-25.00),P=0.98]在兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

兩組在每個觀察時間點上胃殘量均值和最大值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。重復(fù)測量方差分析線上組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，時間與分組的交互效應(yīng)也沒有統(tǒng)計學(xué)意義；只有時間效應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義，說明各組內(nèi)不同時間點的胃殘量是有差異的。見表3。

表3 用重復(fù)測量方差分析進行胃殘量比較

對照組腹瀉(14.3%vs.0%,P=0.2090)、腹脹(14.0%vs.6.3%,P=0.5862)、饑餓感(7.1%vs.0%,P=0.4667)發(fā)生率均高于試驗組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；兩組均無患者發(fā)生反流誤吸。

3 討論

多個指南指出，通過腸內(nèi)營養(yǎng)途徑實施早期積極營養(yǎng)治療可降低疾病嚴重程度、減少并發(fā)癥、縮短ICU住院時間及改善患者預(yù)后[2,5-6]。但采用間斷或持續(xù)腸內(nèi)營養(yǎng)方式仍存在爭議[6]，主要爭議點為間斷腸內(nèi)營養(yǎng)的安全性和耐受性。本研究為前瞻性隨機單盲對照研究，旨在評估與持續(xù)喂養(yǎng)相比間斷喂養(yǎng)方式的可操作性、安全性、耐受性和有效性。

目前腸內(nèi)營養(yǎng)給藥方式包括四種：①全天喂養(yǎng)，即24 h持續(xù)喂養(yǎng)，該方式為ICU最常用的喂養(yǎng)方式，該方法耐受性好，患者誤吸風(fēng)險較低，但有研究發(fā)現(xiàn)約79%患者存在喂養(yǎng)中斷，影響胃腸營養(yǎng)達標(biāo)；②持續(xù)喂養(yǎng)，總時間少于24 h，暫停喂養(yǎng)可刺激患者食欲恢復(fù)，利于患者活動，但這種喂養(yǎng)模式下也常有喂養(yǎng)中斷；③間斷喂養(yǎng)，每間隔4～6 h喂養(yǎng)約240～720 mL營養(yǎng)液，該方法更符合生理，健康人群研究發(fā)現(xiàn)間斷喂養(yǎng)時腸系膜上動脈血流、神經(jīng)肽YY水平變化更明顯[7]；④頓服喂養(yǎng)，通常是在4～10 min喂養(yǎng)約240 mL營養(yǎng)液，每天3～6次，常用于病情穩(wěn)定的患者，該方法最接近正常進食模式。研究[3]指出，與第一種相比，使用第二種喂養(yǎng)方法的患者胃內(nèi)pH更低、呼吸機相關(guān)肺炎發(fā)生率更低、住院時間較短，故本研究對照組采用持續(xù)喂養(yǎng)，而非全天喂養(yǎng)模式。目前尚無研究對比間斷喂養(yǎng)和頓服喂養(yǎng)的優(yōu)劣，通常認為間斷喂養(yǎng)耐受性更好[8]，故本研究使用間斷喂養(yǎng)方案作為試驗組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗組和對照組出組時前白蛋白水平均較入組時顯著升高，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明兩種喂養(yǎng)模式下都能達到有效的營養(yǎng)支持，即間斷喂養(yǎng)效果不劣于持續(xù)喂養(yǎng)。

約80%重癥患者胃腸功能受損，其中約85%患者會出現(xiàn)胃排空延遲，可能導(dǎo)致反流、嘔吐，引起誤吸，導(dǎo)致肺炎[4]。指南推薦使用胃殘量作為上消化道功能評估指標(biāo)之一[4]，雖然該指南中的B類證據(jù)推薦若胃殘量小于500 mL/6 h且無不耐受表現(xiàn)可不調(diào)整腸內(nèi)營養(yǎng)喂養(yǎng)速度，但既往有研究[9]發(fā)現(xiàn)胃殘量大于250 mL時嘔吐發(fā)生率較高，為兼顧安全與腸內(nèi)營養(yǎng)效率，本研究將胃殘量250 mL作為腸內(nèi)營養(yǎng)喂養(yǎng)速度的調(diào)整閾值。而且在試驗組和對照組中，如果患者出現(xiàn)連續(xù)兩次回抽胃液時胃殘量均大于250 mL，說明胃潴留量大于喂養(yǎng)量之50%，則判定為胃排空功能受損并剔除出組，根據(jù)患者具體情況予以其他方式進行營養(yǎng)支持[10]。本研究中，間斷喂養(yǎng)組于空腹及餐后2 h測定胃殘量，持續(xù)喂養(yǎng)組于空腹及每隔4 h測定胃殘量，兩組胃殘量平均值和最大值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。曾有研究[11]發(fā)現(xiàn), 持續(xù)喂養(yǎng)與間斷喂養(yǎng)胃排空曲線顯著不同，間斷喂養(yǎng)組開始喂養(yǎng)后30 min胃內(nèi)容量達峰值，約3 h左右達到空腹?fàn)顟B(tài)，而持續(xù)喂養(yǎng)組胃內(nèi)容量于90 min達峰值，4 h達到空腹?fàn)顟B(tài)。根據(jù)該研究數(shù)據(jù)，本研究兩組胃殘量差異無統(tǒng)計學(xué)意義的原因可能與測量時機的選擇有一定關(guān)系。

本研究中試驗組腹瀉發(fā)生率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，進一步研究發(fā)現(xiàn)2例腹瀉患者為抗生素相關(guān)腹瀉，說明使用間斷喂養(yǎng)并不會增加腹瀉幾率。Zhu等[12]通過隨機對照研究對比間斷喂養(yǎng)和持續(xù)喂養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)間斷喂養(yǎng)組的腹瀉發(fā)生率高于持續(xù)喂養(yǎng)組，進一步分析喂養(yǎng)細節(jié)，該研究的喂養(yǎng)方案為根據(jù)營養(yǎng)液總量在固定時間內(nèi)完成輸注，而本研究為固定速度的喂養(yǎng)方案直到完成每頓計劃，所以本研究間斷喂養(yǎng)組的腸內(nèi)營養(yǎng)速度與該研究不同，而腹瀉發(fā)生率的不同可能與喂養(yǎng)速度相關(guān)。然而，本研究與李陽洋等[13]比較間斷喂養(yǎng)與持續(xù)喂養(yǎng)耐受性研究的Meta分析結(jié)果一致，即間斷喂養(yǎng)并不增加腹瀉發(fā)生率。

持續(xù)喂養(yǎng)模式是目前全球范圍內(nèi)ICU患者最為常用的喂養(yǎng)方式，然而很多研究發(fā)現(xiàn)這些重癥患者能切實達到喂養(yǎng)目標(biāo)的只占大約40%～60%[14-16]。這些研究總結(jié)指出引起營養(yǎng)支持不充分的原因主要是喂養(yǎng)中斷，導(dǎo)致喂養(yǎng)中斷的原因占比最大的是醫(yī)療操作，其次是腸道不耐受[14-17]。為了克服上述問題，可以考慮降低喂養(yǎng)目標(biāo)，針對降低喂養(yǎng)目標(biāo)，有研究者提倡滋養(yǎng)型喂養(yǎng)，并發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)型喂養(yǎng)與足量型喂養(yǎng)在急性肺損傷患者的60天病死率、感染率和呼吸機脫機時間這三個結(jié)局指標(biāo)上并無差別[18]，然而，該研究的兩個亞組隊列經(jīng)過長時間隨訪發(fā)現(xiàn)，足量型喂養(yǎng)患者的體能和認知功能恢復(fù)得更好，返回工作崗位的比率更大，不容易再次進入功能康復(fù)機構(gòu)進行更長時間的康復(fù)治療[19-20]；所以從長遠預(yù)后結(jié)局看，滋養(yǎng)型喂養(yǎng)方式是否值得采納仍需進一步研究。所以為了保證臨床喂養(yǎng)目標(biāo)，一個有效的辦法就是縮短喂養(yǎng)時間，間斷喂養(yǎng)不失為一個既符合生理又切實可行的辦法，一方面容易讓患者達到營養(yǎng)喂養(yǎng)目標(biāo)，一方面使臨床醫(yī)生可有足夠的時間完成其他必須的臨床操作，并且減少護理工作的時間和強度，降低腸道不耐受的發(fā)生率，避免開展其他臨床診療工作的不便。本研究結(jié)果也證實，針對ICU的重癥患者，間斷喂養(yǎng)可以達到更高的喂養(yǎng)目標(biāo)完成率。

本研究由于實施過程較為復(fù)雜，期間剔除了部分患者，導(dǎo)致了樣本量較小，收集指標(biāo)、數(shù)據(jù)有限，后續(xù)應(yīng)擴大樣本量，增加評估維度，并以某一種疾病的患者群體作為研究對象，以更全面了解兩種喂養(yǎng)方式對患者的影響，使重癥患者從中受益。

綜上所述，與持續(xù)喂養(yǎng)相比，間斷喂養(yǎng)安全有效，并未增加胃腸不耐受幾率，且更符合胃腸道生理，在臨床實際操作中也可以明顯減少營養(yǎng)治療的中斷，因此推薦對重癥患者可考慮使用間斷腸內(nèi)營養(yǎng)喂養(yǎng)方式。